 |  | Theo Dingermann |
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05.01.2024 10:30 Uhr |
Demgegenüber zeigten zwitterionische, gebundene MCP eine geringere Plasmapräzipitation im Vergleich zu basischen Verbindungen. Auf der Grundlage dieser Beobachtung wurde das zwitterionische Benzoesäurederivat Zosurabalpin (RG6006), das eine starke In-vitro-Aktivität gegen MDR-A. baumannii und eine stark verringerte Plasmapräzipitation (Schwellenkonzentration von 1,76 mg/mL) aufwies, für eine eingehende Profilerstellung ausgewählt und erwies sich bei intravenöser Infusion in Ratten als besser verträglich.
Zosurabalpin zeigte eine robuste In-vivo-Wirksamkeit in Mausmodellen von Infektionen, die durch CRAB-Stämme induziert wurden, einschließlich Sepsis, Oberschenkel- und Lungeninfektion. Mechanistische Studien zeigten, dass Zosurabalpin den LPS-Transport in vitro durch Wildtyp-LptB2FGC zu LptA hemmt, während die strukturell verwandte inaktive Kontrollverbindung RO7055137 bei vergleichbaren Dosen keine LPS-Transporthemmung zeigt.
Zudem zeigt Zosurabalpin keine Off-Target-Aktivitäten in einem 50-Rezeptoren-Panel-Assay. Biotransformationsstudien ergaben keine wesentlichen Wechselwirkungen mit dem Cytochrom-P450-System, weder als Inhibitor noch als Induktor.
Die Autoren schließen, dass Zosurabalpin ein vielversprechendes Behandlungsparadigma für Patienten mit invasiven Infektionen durch CRAB darstellt, für die die aktuellen Behandlungsoptionen unzureichend sind.
