Nasale Corona-Impfstoffkandidaten von Moderna

In der Covid-19-Pandemie wurden zunächst traditionelle intramuskuläre Impfstoffe gegen SARS-CoV-2 entwickelt, aber auch alternative Verabreichungswege, wie eine intranasale Impfung, haben Vorteile. Sie können eine Schleimhautimmunität induzieren und einen lokalen Schutz in den Atemwegen bieten. Die Entwicklung läuft aber schleppend. 

Nun berichten Forschende um Dr. Gabriela Baldeon Vaca vom US-amerikanischen Unternehmen Moderna von einer intranasalen mRNA-LNP-Impfung, deren Wirksamkeit sie bei Hamstern untersuchten. Dabei lag der Schwerpunkt auf den Auswirkungen auf die Immunantwort, die Virusreplikation und den Schweregrad der Erkrankung, insbesondere gegen die Omikron-Variante von SARS-CoV-2. Die Ergebnisse ihrer Arbeit wurden im Journal »Science Advances« publiziert.

Die Forschenden testeten zwei Impfstoffversionen, mRNA-LNP1 und mRNA-LNP2. Beide Impfstoffkandidaten enthalten die N1-Methyl-Pseudouridin-modifizierten mRNA für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-Spike-Protein (S), das mit sechs Prolin-Mutationen stabilisiert wurde.

mRNA-LNP1 ähnelt in seiner Zusammensetzung dem in mRNA-1273 verwendeten Lipid-Nanopartikeln (LNP), mit ähnlichen, aber chemisch unterschiedlichen ionisierbaren Lipiden. Für mRNA-LNP2 wurde eine andere Zusammensetzung der Lipide gewählt, die für eine verbesserte Verabreichung über die Atemwege durch Zugabe eines kationischen Lipids weiterentwickelt wurde.

Zur Abschätzung der Wirksamkeit der Impfstoffe wurden je zehn syrische Goldhamster pro Testgruppe im Abstand von drei Wochen mit zwei Dosen entweder der mRNA-LNP-Impfstoffe in Konzentrationen von 5 oder 25 μg oder für die Scheinimpfung mit einer Pufferlösung an den Tagen 0 und 21 intranasal geimpft.

Als Kontrolle wurden zwei Hamstergruppen intramuskulär mit einer suboptimalen Dosis von 0,4 μg oder einer Schutzdosis von 1 μg der hier eingesetzten mRNA, die jedoch nach dem Rezept des mRNA-1273-Impfstoffs formuliert war, intramuskulär geimpft. Die Immunogenität wurde drei Wochen nach der ersten Dosis (Tag 21) und etwa drei Wochen nach der zweiten Dosis (Tag 41) bewertet.

Die Forschenden konnten zeigen, dass der mRNA-LNP1-Impfstoffkandidat dem mRNA-LNP2-Kanditaten mit der besser angepassten Formulierung in Bezug auf die Immunantwort und den Schutz vor einer SARS-CoV-2-Infektion unterlegen war.

Als wichtigste Ergebnisse zur Wirksamkeit der intranasalen mRNA-LNP-Impfung bei Hamstern konnten die Forschenden zeigen,

• dass bei Hamstern, die mit mRNA-LNP2 geimpft wurden, im Vergleich zu denen, die mit mRNA-LNP1 geimpft wurden, unter anderem größere Mengen an neutralisierenden Antikörpern gegen die SARS-CoV-2-Variante Omikron B.1.1.529 im Serum nachweisbar waren.
• dass die intranasale Impfung mit mRNA-LNP2 systemische IgA-Immunantworten induzierte, die mit denen der intramuskulären Kontrollen vergleichbar waren.
• dass beide intranasalen Impfstoffformulierungen in der 25-μg-Dosis schwere Lungenpathologien verhinderten und die SARS-CoV-2-Infektion in der Lunge abschwächten.

Zudem zeigten die Forschenden, dass der zweimal intranasal applizierte mRNA-LNP2-Impfstoffkandidat die Virusreplikation und den Schweregrad der Erkrankung im Respirationstrakt von Hamstern nach einer Challenge-Infektion mit der Omikron-Variante reduzierte.

Die Impfung mit mRNA-LNP2 resultierte in niedrigeren Virustitern in der Lunge und den Nasenmuscheln nach nach einer Challenge-Infektion im Vergleich zum mRNA-LNP1-Kandidaten in den entsprechenden Dosierungen. Beide intranasalen Impfstoffformulierungen in der 25-μg-Dosis verhinderten schwere Lungenpathologien und reduzierten die SARS-CoV-2-Infektion in der Lunge.

Letztlich deuten diese Ergebnisse der Studie darauf hin, dass es sinnvoll ist, die Lipidformulierung für eine nasale Applikation eines mRNA-Impfstoffs zu optimieren. Denn der mRNA-LNP2-Impfstoffkandidat bietet einen besseren Schutz gegen SARS-CoV-2-Infektionen und induziert im Vergleich zu mRNA-LNP1-Impfstoffkandidaten eine stärkere Immunreaktion bei Hamstern. Gegenüber der intramuskulären Impfung in der schützenden Dosierung zeigten sich in diesem Tiermodell keine deutlichen Vorteile.