 |  | Theo Dingermann |
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02.12.2024 18:00 Uhr |
Sporozoiten des Malaria-Erregers gelangen mit dem Blutstrom in die Leber. / © Getty Images/Science Photo Library
An Malaria erkranken jedes Jahr Millionen Menschen und mehrere Hunderttausend sterben an der Infektion. Laut Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) kam es im Jahr 2022 zu mehr als 600.000 Todesfällen und 250 Millionen Malaria-Erkrankungen – trotz Schutzmaßnahmen wie Vektorkontrolle, Mückennnetzen und Chemoprophylaxe. Ein wirksamer Impfstoff ist notwendig, um die Bekämpfung der Malaria voranzutreiben.
Die Entwicklung effizienter Impfstoffe wird aber erschwert durch den komplizierten Lebenszyklus des Malaria-Erregers, eines einzelligen Parasiten der Gattung Plasmodium, der verschiedene Stadien durchläuft (siehe Kasten) und dabei unterschiedliche Antigene aufweist.
Derzeit stehen mit RTS,S/AS01 (Mosquirix™) und R21 zwei zugelassene Malaria-Impfstoffe zum Schutz vor Plasmodium falciparum, der wichtigsten humanpathogenen Plasmodienart, zur Verfügung. Dabei handelt es sich um Subunit-Impfstoffe, also Totimpfstoffe, die einzelne Antigene des Erregers enthalten. Beide Vakzinen basieren auf dem wichtigsten Sporozoiten-Oberflächenantigen, dem Circumsporozoit-Protein (CSP). Allerdings ist der Schutz vor einer Malaria-Infektion mit 50 bis 80 Prozent über einen Zeitraum von etwa einem Jahr noch relativ unbefriedigend.
Die einzelligen Malaria-Erreger werden von Stechmücken der Gattung Anopheles als sogenannte Sporozoiten auf den Menschen übertragen, wo sie mit dem Blut die Leber erreichen. Dort befallen sie die Leberzellen, wo sie sich zu Schizonten (mehrkernige Zellen) entwickeln, die später zu Tochterzellen (den Merozoiten) zerfallen, wobei sie die Wirtszelle zum Platzen bringen. Die freigesetzten Merozoiten können Erythrozyten befallen, wo sie entweder weitere ungeschlechtliche Vermehrungszyklen (über Blutschizonten) durchlaufen und die Blutzellen ebenfalls zerstören. Oder sie entwickeln sich zur Geschlechtsform, den Gametozyten. Diese gelangen bei einem weiteren Mückenstich wieder in ihren Hauptwirt Mücke, wo sie eine sexuelle Phase durchlaufen, bis sie wieder als Sporozoiten in den Speicheldrüsen der Tiere für eine Neuinfektion des Menschen zur Verfügung stehen.
Alternative Impfstrategien basieren auf intakten Malaria-Parasiten. Dadurch wird das Immunsystem einer deutlich breiteren Palette von Antigenen ausgesetzt und es resultiert eine effiziente humorale, aber auch zelluläre Immunantwort. Drei potenzielle Kandidaten solcher Sporozoiten-Lebendimpfstoffe werden derzeit entwickelt. Sie enthalten als Antigene entweder genetisch abgeschwächte Parasiten (GAP), strahlungsabgeschwächte Sporozoiten (RAS) oder Wildtyp-Sporozoiten, die in Kombination mit einer Chemoprophylaxe verabreicht werden (CPS). Alle sind gegen P. falciparum gerichtet.
GAP-Sporozoiten-Impfstoffe haben gegenüber den durch Bestrahlung abgeschwächten RAS den Vorteil, dass nach der Anzucht der Parasiten kein weiterer technologischer Schritt erforderlich ist. Diese Impfstoffe sind so konzipiert, dass die Plasmodien in der Leberphase des Entwicklungszyklus arretiert sind, sich also keine Schizonten bilden können, die dann Merozoiten freisetzen. Eine weitere Vermehrung des Parasiten im Menschen wird somit unterdrückt.
Bei einem ersten Kandidaten dieses Typs waren die beiden Gene B9 and SLARP deletiert worden (PfΔb9Δslarp). Diese GA1-Variante zeichnete sich durch eine kurze intrahepatische Entwicklung (24 Stunden) aus, ähnlich wie das bei strahlungsabgeschwächten Sporozoiten der Fall ist. Danach stoppt die Entwicklung des Parasiten.
Die GA1-Variante zeigte bei früheren Untersuchungen nur bei 12 Prozent der Geimpften, die noch nicht an Malaria erkrankt waren, eine schützende Wirksamkeit gegen eine kontrollierte Infektion mit P. falciparum. Wahrscheinlich ist die Effizienz dieses Impfstoffs deshalb so schwach, weil die GA1-Mutanten zu schnell absterben, um das Immunsystem ausreichend zu trainieren.
Aus diesem Grund entwickelte ein Team von Forschenden um Dr. Olivia A. C. Lamers von der Universität Leiden in den Niederlanden eine alternative Mutante. Bei dieser GA2-Variante wurde ein anderes Gen, nämlich das mei2-Gen entfernt (PfΔmei2). Durch den Verlust dieses Gens kann die Entwicklung in der Leber ebenfalls nicht vollständig durchlaufen werden, sodass auch diese Parasiten keine infektiösen exoerythrozytären Merozoiten bilden können und ein Übergang zur asexuellen Blutstadiumsinfektion verhindert wird.
Allerdings stellen im Gegensatz zu den GA1-Mutanten die GA2-Varianten ihre Entwicklung in der Leber erst nach sechs Tagen ein, weshalb das Immunsystem über einen längeren Zeitraum trainiert werden kann. Das Team der Universität Leiden testete die GA2-Variante jetzt in einer kleinen Pilotstudie an freiwilligen Probanden. Die Ergebnisse ihrer Arbeit publizierten die Forschenden im »New England Journal of Medicine«.
Die Impfung in dieser Untersuchung war ungewöhnlich: Jeder Proband wurde zu drei Zeitpunkten im Abstand von jeweils 28 Tagen 50-mal von Mücken gestochen. Die Mücken trugen entweder eine der beiden Varianten GA1 beziehungsweise GA2 oder sie enthielten keine Plasmodien (Placebogruppe). Diese Art der Immunisierung imitiert eine natürliche Infektion und ermöglicht so am besten die Beurteilung der initiierten Immunreaktionen. Drei Wochen nach der letzten Immunisierung wurden die Probanden unter kontrollierten Bedingungen durch fünf Stiche von Mücken infiziert, die nicht attenuierte P. falciparum enthielten. Als infiziert galten Probanden, bei denen mehr als 100 Parasiten pro ml Blut nachgewiesen wurden.
50 Mal mussten sich Probanden für eine Immunisierung von infizierten Mücken stechen lassen. / © CDC/James Gathany
Der GA2-Parasit zeigte eine bemerkenswerte Schutzrate gegen eine Malariainfektion bei acht von neun Probanden (89 Prozent). Unter den Probanden, die mit dem GA1-Impfstoff behandelt worden waren, war nur einer von acht geschützt, was die bekannte Wirksamkeit von etwa 13 Prozent bestätigte. Bei den drei Probanden aus der Placebogruppe entwickelte sich keine Schutzwirkung.
Die Immunisierung mit GA2 führte zu robusten Immunreaktionen, die durch erhöhte Antikörperspiegel und spezifische T-Zell-Reaktionen gekennzeichnet waren. Insbesondere kam es zu einem Anstieg der polyfunktionalen CD4+-T-Zellen und bestimmter γδ-T-Zellen, die auf eine verstärkte Malaria-Immunität hinweisen. Zudem beobachteten die Forschenden starke proinflammatorische Reaktionen nach einer GA2-Exposition.
Die Behandlung wurde in allen drei Gruppen ähnlich gut vertragen. Es traten lediglich leichte Reaktionen wie Erytheme und Juckreiz an den Stellen der Mückenstiche auf. Schwere Nebenwirkungen wurden nicht berichtet. Zudem kam es auch zu keiner Durchbruchinfektion nach der Immunisierung.
Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass genetisch attenuierte Sporozoiten wie GA2 aufgrund ihrer hohen Schutzwirkung und ihrer Fähigkeit, starke Immunreaktionen hervorzurufen, eine vielversprechende Malaria-Impfstrategie darstellen. Es sind jedoch weitere Forschungsarbeiten erforderlich, um diese Ergebnisse in größeren Populationen zu bestätigen. Vor allem müssten die Untersuchungen in Endemiegebieten wiederholt werden, um die Schutzdauer und die Wirksamkeit der Impfung gegen verschiedene Erregerstämme zu testen. Frühere Studien hätten gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Parasiten mit Chemoprophylaxe einen Schutz von bis zu 28 Monaten nach der Immunisierung und gegen verschiedene P.-falciparum-Stämme bewirken kann, schreiben die Autoren.
