Aktivierung der Immunabwehr

-

mRNA-Coronaimpfung mit Zusatzeffekt bei Krebs

Im Mittelpunkt einer Studie, die Forschende um Dr. Adam J. Grippin vom University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston durchführten und deren Ergebnisse im Fachblatt »Nature« publiziert wurden, steht eine überraschende Beobachtung: Auf Basis retrospektiver Auswertungen von Patientendaten schöpften die Forschenden den Verdacht, dass mRNA-Impfstoffe gegen Corona zusätzlich zum intendierten Schutz vor schweren Covid-19-Verläufen auch tumorimmunmodulatorische Effekte zu besitzen scheinen. Diese könnten sich positiv im Rahmen einer Tumortherapie auswirken.

Wenn Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) Teil der pharmakologischen Tumortherapie waren, schien eine Impfung mit einem mRNA-Impfstoff gegen Covid-19 das Überleben zu verlängern. Sollte es möglich sein, dass eine mRNA-Impfung gegen SARS-CoV-2 unspezifisch die Tumormikroumgebung so verändert, dass ICI effektiver wirken? Dann könnte man mit der Impfung eine Sensibilisierung der Tumoren gegenüber der Immuntherapie erzielen.

Basis dieser Hypothese war die Analyse von Krankenakten von mehr als 1000 Patienten mit Lungenkrebs oder einem Melanom. Dabei zeigte sich, dass sich bei Menschen mit Lungenkrebs das Überleben im Schnitt von 21 Monaten (ungeimpft) auf 37 Monate (geimpft) verlängerte.

Ähnlich verhielt es sich bei Patienten, die an einem metastasierten Melanom erkrankt waren. Bei diesen Patienten überlebten die nicht Geimpften durchschnittlich 27 Monate, wohingegen die Geimpften zum Zeitpunkt des Abschlusses der Datenerhebung durch die Forschenden so lange überlebt hatten, dass die Berechnung einer durchschnittlichen Überlebenszeit noch nicht möglich war.

Den größten Anstieg der Überlebensrate konnten Patienten mit Tumormerkmalen erwarten, die eigentlich darauf hindeuteten, dass sie wahrscheinlich nicht auf Checkpoint-Inhibitoren ansprechen würden.

Diese Hinweise überprüften die Forschenden in präklinischen Tierexperimenten. Dazu verwendeten sie das B16F0-Melanom Modell der Maus und das Lewis-Lungenkarzinom-Mausmodell. Sie verabreichten diesen Mäusen zwei Dosen BNT162b2-ähnliche SARS-CoV-2-mRNA-Vakzine sowie einen Immuncheckpoint-Inhibitor.

Durch die mRNA-Impfung wurde eine massive Freisetzung von Typ-I-Interferonen (IFN-α/β) in den tumortragenden Mäusen induziert. Diese Signale stammten überwiegend von dendritischen Zellen und Makrophagen, die die synthetische mRNA über die Toll-like Rezeptoren TLR7/8- und über RIG-I-ähnliche Rezeptoren erkannten. RIG-I-ähnliche Rezeptoren spielen bei der Erkennung von RNA-Viren eine zentrale Rolle.

Der Anstieg der Typ-I-Interferone induzierte zudem CD8⁺-T-Zellen, die auf tumorassoziierte Antigene abzielen, obwohl die mRNA selbst natürlich kein Tumorantigen codierte. Diese CD8⁺-T-Zellen zeigten eine verstärkte IFN-γ-Produktion und Zytotoxizität gegenüber Tumorzellen.

Zudem stieg nach der mRNA-Impfung die PD-L1-Expression auf Tumorzellen signifikant an – ein Mechanismus der adaptiven Resistenz. Dadurch wurden die zuvor immunologisch kalten Tumoren für die begleitende ICI-Behandlung optimiert. Somit war entscheidend, dass sowohl das unspezifische Immunsystem durch die Impfung aktiviert wurde, dass aber auch ICI vorhanden waren, die nun die Tumore für den Angriff durch das Immunsystem konditionieren konnten.

RNA-Sequenzierungen von Tumorgeweben Covid-19-geimpfter Krebspatienten belegten ähnliche Signaturen wie in den Mausmodellen. Auch hier kam es zur Hochregulation von IFN-I-Signalgenen, zu einer erhöhten Infiltration zytotoxischer T-Zellen und zu einer damit korrelierenden, erhöhten PD-L1-Expression.

Diese Effekte gleichen einer Sensibilisierung kalter Tumoren durch ein Immunadjuvans und einem Aufbrechen der immunsuppressiven Wirkung der Tumor-Mikroumgebung. Somit zeigt sie Studie, dass nicht tumorspezifische mRNA-Impfstoffe eine unspezifische, aber klinisch relevante Immunaktivierung auslösen können, die Checkpoint-Inhibitoren potenziert.

Diese Erkenntnis ist allerdings nicht ganz neu. Beispielsweise publizierten Forschende vom McKnight Brain Institute und dem Department of Pediatrics der University of Florida in Gainesville, USA, im August dieses Jahres eine Arbeit im Wissenschaftsmagazin »Nature Biomedical Engineering«. Darin zeigten sie, dass unmodifizierte mRNA (uRNA) eine breitere Immunantwort auslöst, die als Booster für Immuntherapien bei Krebs dienen könnte. Auch hier postulieren die Forschenden eine Stimulation von Typ-I-Interferonen, die den Erfolg von ICI verstärken kann.