Molekularer Klebstoff holt die Müllabfuhr

In »Cell Reports« berichtet ein Autorenteam um Dr. Sebastian M. Dieter vom Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen Dresden (NCT/UCC) über den identifizierten Proteinkomplex Cyclin K/CDK12. An ihm lassen sich vor allem Tumorzellen besonders aggressiver Darmkrebsformen sehr gezielt angreifen. Durch das Ausschalten dieses Komplexes ließen sich Krebszellen in Tumormodellen gezielt bekämpfen.

Im Verbund mit Cyclin K reguliert die Cyclin-abhängige Kinase 12 (CDK12) wichtige DNA-Reparaturmechanismen in Krebszellen. Wird der Cyclin K/CDK12-Komplex vermehrt abgebaut, kann dies dazu führen, dass Zellen DNA-Schäden anhäufen und absterben.

Die Forschenden kreierten im Labor aus patienteneigenen Tumorzellen dreidimensionale Modelle, die den Aufbau und das Zusammenspiel unterschiedlicher Zellen in menschlichen Darmtumoren nachstellen sollten. Dabei bildeten 24 unterschiedliche 3D-Zellkulturen verschiedene Unterformen von Darmkrebs ab. An diesen Modellen testete man die Wirksamkeit von 80.000 Substanzen. Eine davon erwies sich als besonders potent, um den Abbau von Cyclin K und CDK12 auszulösen.

Bei einem Teil der Darmkrebs-Zellmodelle war die Inaktivierung von Cyclin K/CDK12 besonders wirksam. Diese wiesen genetische Veränderungen auf, die mit einer besonders schlechten Prognose und hohen Wahrscheinlichkeit für Metastasen verbunden sind. »Die sehr spezifische Möglichkeit der Adressierung ist für uns von hoher Relevanz. Sie erhöht die Chance, dass klinisch anwendbare Substanzen, die den Abbau von Cyclin K und CDK12 auslösen, künftig bei einer klar definierten Gruppe von Patienten mit besonders schlechter Prognose hoch wirksam und gut verträglich sein könnten«, erklärt Seniorautor Professor Dr. Hanno Glimm vom NCT/UCC in einer Pressemitteilung. Weitere Experimente deuteten zudem darauf hin, dass die Hemmung von CDK12 auch in Kombination mit in der Darmkrebstherapie gängigen Chemotherapeutika effektiv gegen das Tumorwachstum wirkt.

Das in den Zellexperimenten erfolgreiche Molekül zur Cyclin K/CDK12-Inaktivierung wird in der Publikation als »molekularer Klebstoff« bezeichnet. Charakteristisch für solche Substanzen ist, dass sie ein krebstreibendes Protein mit einem Bestandteil des zellulären Entsorgungssystems, in diesem Falle vermutlich eine bestimmte Ubiquitin-Protein-Ligase, verknüpfen. So führen sie krebstreibende Strukturen der zelleigenen Eiweißabbaumaschinerie, also quasi der Müllabfuhr zu.

»Wir gehen davon aus, dass sich in Zukunft mit molekularen Klebstoffen Zielstrukturen hemmen lassen, die mit bisherigen Medikamenten nicht angreifbar sind«, sagt Erstautor Dieter. Künftig will man den neu entdeckten molekularen Klebstoff nach Möglichkeit so verändern, dass er als klinisch anwendbarer Wirkstoff genutzt werden kann. Alternativ sollen ähnliche Substanzen mit gleichem Wirkmechanismus erforscht werden.