Mögliche Erklärung für antidepressive Wirkung

Esketamin, das S-Enantiomer des Ketamins, ist als Spravato®-Nasenspray seit vorigem Jahr zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit Major Depression. Das Besondere daran ist nicht nur, dass hier ein Narkose- und Schmerzmittel »zweckentfremdet« wurde (das Racemat Ketamin wird in der Anästhesie unter anderem für Vollnarkosen und zur Schmerzbekämpfung eingesetzt), sondern auch, dass die Substanz als Antidepressivum viel schneller wirkt als die herkömmlichen antidepressiven Wirkstoffe. Der Effekt setzt innerhalb von Stunden nach der Anwendung ein und hält über mehrere Tage an – deutlich über den Zeitpunkt hinaus, zu dem der Wirkstoff bereits abgebaut ist.

Es wird angenommen, dass der wichtigste Mechanismus für die antidepressive Wirkung von (Es-)Ketamin eine Blockade des N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA-)Glutamatrezeptors ist. Wie es dazu kommt, dass der Effekt länger anhält, als der Wirkstoff nachweisbar ist, war aber bisher ungeklärt. Forscher um Dr. Juan Pablo Lopez vom Max-Planck-Institut für Psychiatrie in München veröffentlichten dazu jetzt im Fachjournal »Neuron« eine neue Theorie, die sie auf Tierversuche stützen.

Demnach führt die Gabe von Ketamin dazu, dass in glutamatergen Neuronen des Hippocampus der Kaliumkanal Kcnq2 hochreguliert wird. Dies stabilisiert diese Neuronen, was ihre übermäßige Aktivität abdämpft. Wie aus einer Pressemitteilung des Max-Planck-Instituts hervorgeht, konzentrierten sich die Forscher bei ihren Versuchen auf glutamaterge Nervenzellen und nutzten die moderne Methode der Einzelzell-RNA-Sequenzierung, die es ermöglicht, zelltypspezifische molekulare Veränderungen zu erkennen. »Andere Forschungsgruppen haben zuvor Gewebeproben verwendet, die sich aus verschiedenen Zelltypen zusammensetzen. Als Folge konnten zelltypspezifische Effekte nicht erkannt werden, da sich Behandlungseffekte unterschiedlicher Zelltypen gegenseitig aufhoben«, erklärt Lopez die Vorteile.

Das Antiepileptikum Retigabin (Trobalt®), das in Deutschland vor einigen Jahren auf dem Markt war, dann aber nach einer für Hersteller GSK enttäuschenden Nutzenbewertung zurückgezogen wurde, wirkt als selektiver Aktivator von Kcnq2 (und Kcnq3). Die Forscher testeten diesen Wirkstoff in Kombination mit Ketamin bei Mäusen und stellten fest, dass dies die antidepressive Wirkung sowohl verstärkte als auch verlängerte. Sie sehen darin einen möglichen Ansatz, um in der Behandlung von Patienten mit Depressionen die erforderliche Ketamin-Dosis zu reduzieren und so Nebenwirkungen zu verringern. Erst müsse allerdings in klinischen Studien bestätigt werden, dass das Prinzip auch beim Menschen so funktioniert wie bei der Maus.