Enzymsubstitution

-

Mit mRNA die Erbkrankheit Propionazidämie behandeln

Die Propionazidämie ist eine Erbkrankheit, die durch Mutationen in einem von zwei mitochondrialen Genen für das Enzym Propionyl-CoA-Carboxylase verursacht wird. Die Produkte dieser Gene bilden die beiden Untereinheiten (PCCA und PCCB) eines Enzyms, das für den effizienten Abbau bestimmter Eiweißbestandteile erforderlich ist. Ohne dieses Enzym können die Zellen einige Aminosäuren und Fettsäuren nicht richtig verstoffwechseln.

Als Folge kumulieren toxische Metabolite, darunter 2-Methylcitrat und 3-Hydroxyproprionat, und es kommt bereits bei Neugeborenen zu lebensbedrohlichen Stoffwechselentgleisungen, sogenannten metabolischen Dekompensationsereignissen (MDE). Diese gehen einher mit Erbrechen, Dehydratation, Gewichtsverlust und mit einer akuten Verschlechterung des klinischen Allgemeinzustands. Eine fortschreitende Hirnschädigung (Enzephalopathie), die durch Lethargie, Krampfanfälle, verminderte Erregbarkeit und Koma gekennzeichnet ist, führt bei nicht rechtzeitiger Behandlung zu schweren Behinderungen oder zum Tod. Das Wachstum der betroffenen Kinder ist verzögert und sie können neurologische Manifestationen, Kardiomyopathie, Herzrhythmusstörungen, rezidivierende Pankreatitis, Knochenmarksuppression und eine erhöhte Infektionsanfälligkeit entwickeln.

Pro 100.000 bis 150.000 Geburten ist ein Neugeborenes von dieser seltenen genetischen Erkrankung betroffen. Bisher gibt es keine zugelassenen Medikamente zur Behandlung der Krankheit, sodass die gefährlichen Stoffwechseldekompensationen nur durch eine spezielle proteinarme Diät kontrolliert werden können.

Nun publizieren Forschende um Professor Dr. Dwight Koeberl von der Duke University School of Medicine in Durham in North Carolina im Wissenschaftsjournal »Nature« eine Zwischenauswertung einer klinischen Phase-I/II-Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit des mRNA-Therapeutikums mRNA-3927 des Unternehmens Moderna an 16 betroffenen Patienten im Alter von einem Jahr oder älter getestet wurde.

mRNA-3927 ist ein in spezielle Lipid-Nanopartikel (LNP) eingekapseltes mRNA-Therapeutikum, das zwei mRNA enthält. Eine mRNA kodiert für die humane PCCA- und die andere für die PCCB-Proteinuntereinheit. Die LNP, in denen die mRNA-Moleküle transportiert werden, sind so zusammengesetzt, dass ihre Aufnahme durch phagozytierende Zellen, darunter auch die Kupffer-Zellen in der Leber, minimiert und die Aufnahme in Hepatozyten favorisiert wird.