Fettsäuretransporter reguliert Appetit

Wissenschaftler sind bei der Aufklärung der molekularen Grundlagen der Fettsucht einen bedeutenden Schritt voran gekommen. Offenbar ist ein Transportprotein, das Fettsäuren vom Zytosol in die Mitochondrien überführt, für das Entstehen des Hungergefühls im Gehirn von zentraler Bedeutung.

Hunger entsteht im Kopf. Der Hypothalamus, ein ventraler Bereich des Zwischenhirns, ist Knotenpunkt zahlreicher neuroendokriner Achsen. Für die Aufrechterhaltung der Körperfunktionen von zentraler Bedeutung, führt seine Zerstörung unweigerlich zum Tod. Neben der Regulation von Wärme- und Wasserhaushalt, von Herz- und Atmungsfunktionen, der sexuellen Reifung und des Schlaf-Wach-Rhythmus steuert der Hypothalamus in erster Linie Appetit und Energiestoffwechsel.

Der Hypothalamus enthält mehrere Verdichtungen größerer Neuronen, die so genannten Nuclei. Einer dieser Kerne scheint für die Kontrolle des Körpergewichts von zentraler Bedeutung: der Nucleus arcuatus. Frühere Studien haben gezeigt, dass hier appetitregulierende Hormone wirken. Diese Hormone, darunter Peptide wie Ghrelin und Leptin, signalisieren dem Hypothalamus zum Beispiel die Menge der aufgenommenen Nahrung oder den Zustand der Fettspeicher. Somit wird gewährleistet, dass der Körper sein Gewicht über Jahre erstaunlich konstant hält – trotz Hunger- und Mastperioden.

Enzym gezielt ausgeschaltet

Wie wichtig der Nucleus arcuatus für die Nahrungsaufnahme ist, unterstreichen die Ergebnisse der Arbeitsgruppe um Luciano Rossetti vom Albert Einstein College of Medicine in New York. Die Wissenschaftler haben herausgefunden, dass Ratten deutlich weniger Nahrung aufnahmen, sobald ein einziges Enzym in diesem Hirnareal gehemmt war.

Das Enzym, die so genannte Carnitin-Palmitoyltransferase-1 (CPT1), steuert den Eintritt der langkettigen Fettsäuren in die Mitochondrien. Dort angekommen, unterliegen die Fettsäuren dem oxidativen Abbau. Dies spielt sich zwar in ganz unterschiedlichen Zelltypen ab, aber offensichtlich ist die hypothalamische Variante des Enzyms zugleich für die neuroendokrine Kontrolle von Körpergewicht und Zuckerstoffwechsel von entscheidender Bedeutung. Das berichten die Wissenschaftler nun in einer Vorabveröffentlichung des Fachmagazins Nature Medicine.

Die Mediziner hemmten die CPT-1-Aktivität auf unterschiedliche Weise: Zum einen setzten sie pharmakologische Hemmstoffe ein, die - in die entsprechende Hirnregion von Ratten injiziert - die Enzymaktivität deutlich drosselten. Wie erwartet, stieg die Konzentration von aktivierten Fettsäuren im Nucleus arcuatus an, da der Lipidabbau gebremst wurde.

Bei einem anderen Ansatz nutzten die Forscher Ribozyme. Derartige katalytisch wirksame Ribonukleinsäuren spalten bestimmte Ziel-RNAs und drosseln so deren Umsetzung in Proteine. Die Forscher injizierten den Nagern gegen CPT1 gerichtete Ribozyme und beobachteten, dass die CPT1-Aktivität abnahm und die Konzentration von aktivierten Fettsäuren zunahm. Pharmakologische und genetische Hemmung des Fettsäuretransporters lieferten also übereinstimmende Resultate.

Nahrungsaufnahme gedrosselt

Auf diesen Erkenntnissen aufbauend, untersuchten die Wissenschaftler, ob sich die CPT1-Hemmung auf die Nahrungsaufnahme auswirkt. Hierzu verabreichten sie den Versuchstieren über einen Katheter die Hemmstoffe und registrierten in den darauf folgenden drei Tagen deren Fressverhalten.

Das Resultat beeindruckte die Mediziner: Bereits kurz nach Versuchsbeginn verging den Ratten der Appetit; nach 24 Stunden nahmen die Ratten nur noch halb soviel Nahrung auf wie ihre unbehandelten Kollegen. Auch hierbei lieferten die pharmakologische und genetische Hemmung des Fettsäuretransporters ähnliche Ergebnisse.

Anschließend gingen die Forscher der Frage nach, wie die veränderten hypothalamischen Fettsäurekonzentrationen die Nahrungsaufnahme regulieren. Vieles spricht für einen direkten Einfluss: Senkten die Wissenschaftler die Expression von CPT1 im Nucleus arcuatus, dann nahm auch die Expression von Neuropeptid Y (NPY) ab. NPY ist ein vom Nucleus arcuatus synthetisiertes Peptid, das in bestimmten Hirnarealen als starkes Hungersignal fungiert: Sezernieren die Neuronen weniger NPY, dann sinkt der Appetit.

Zuckerhaushalt beeinflusst

Doch CPT1 scheint nicht nur den Appetit zu steuern, sondern auch massiv in den Zucker- und Lipidhaushalt einzugreifen. Die Wissenschaftler stellten fest, dass bei Hemmung des hypothalamischen Fettsäuretransporters die körpereigene Glucoseproduktion in der Leber sank. Hinzu kommt die Abnahme der exogenen Glucosezufuhr durch mangelnden Appetit.

Rossetti resümiert: „Hohe Konzentrationen aktivierter Fettsäuren in bestimmten Regionen des Hypothalamus signalisieren dem Körper ein Überangebot an Nährstoffen. Das wiederum aktiviert eine Reihe von neuronalen Prozessen, die einerseits zu einem Umschalten von Kohlenhydraten zu Fetten als Energiequelle führen und andererseits den Zustrom weiterer exogener und endogener Nährstoffe in den Kreislauf eindämmen.“

Natürlich fassen die Wissenschaftler nicht zuletzt therapeutische Anwendungen ins Auge: Die gezielte Hemmung der Fettsäureoxidation im Hypothalamus könnte ein innovativer Ansatz bei der Prävention und Behandlung von Adipositas und Diabetes sein, hoffen die Forscher.

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