Schalter für Fettverbrennung entdeckt

von Christian Wetzler, Eschborn

Forscher der Rockefeller Universität, New York, und der Universität von Wisconsin, Madison, haben einen molekularen Mechanismus aufgedeckt, der Fettverbrennung und -speicherung reguliert. Die Ergebnisse könnten einen therapeutischen Ansatz für die Behandlung von Übergewicht liefern.

Bereits seit Jahrzehnten nutzen Forscher den adipösen ob/ob-Mäusestamm als Modell zur Untersuchung der Fettsucht. Im Jahr 1994 sorgte die Meldung, man habe das Gen identifiziert, das für die Fettleibigkeit dieser Mäuse verantwortlich ist, für Aufregung in Forscherkreisen. Die Wissenschaftler tauften das von diesem Gen codierte Protein Leptin (nach gr. „leptos“ = dünn). Auf Grund einer Mutation des Leptin-Gens und eines daraus resultierenden Mangels an Leptin nehmen ob/ob-Mäuse ständig zuviel Nahrung auf und entwickeln in der Folge Übergewicht.

Wie sich herausstellte, handelt es sich bei Leptin um ein Zytokin-ähnliches Hormon, das vornehmlich von Adipozyten synthetisiert wird und als Appetitzügler fungiert. In den Nucleoli des Hypothalamus reguliert es die Synthese verschiedener Neuropeptide, die ihrerseits die Nahrungsaufnahme beeinflussen. Der Leptin-Spiegel im Blutplasma ist stets proportional zu der im Fettgewebe gespeicherten Energiemenge. Unter physiologischen Bedingungen drosselt das von den Fettspeichern abgegebene Leptin die Nahrungsaufnahme und verhindert so die Entwicklung von Übergewicht. Bei den meisten adipösen Menschen ist diese Fettbremse defekt, was vermutlich auf Resistenz der entsprechenden Rezeptoren im Gehirn zurückzuführen ist.

Signal für Fettverbrennung

Das Team um Dr. Jeffrey M. Friedman, Rockefeller University, New York, wies jetzt nach, dass Leptin neben seiner Wirkung auf die Nahrungsaufnahme noch auf andere Art das Körpergewicht zu reduzieren vermag. Die Wissenschaftler injizierten fettsüchtigen Mäuse Leptin und stellten fest, dass die so behandelten Tiere deutlich mehr Gewicht verloren als durch Nahrungsrestriktion. Auf der Suche nach Genen, die einer Kontrolle durch Leptin unterliegen, ist dieselbe Arbeitsgruppe auf ein Gen gestoßen, das den direkten Einfluss von Leptin auf die Fettverbrennung zu vermitteln scheint. Das berichtet das Fachmagazin Science (Band 297, Seite 240).

Wie bereits bekannt, katalysiert das Enzym Stearoyl-CoA-Desaturase (SCD-1) die Biosynthese der einfach ungesättigten Fettsäuren Palmitoleat und Oleat aus gesättigten Fettsäuren und ist somit ein wichtiger Modulator des Lipidstoffwechsels. Nach Ansicht von Friedman ist SCD-1 das gesuchte Bindeglied von Leptin-Metabolismus und Fettverbrennung. Die Forscher identifizierten diesen molekularen Schalter mit Hilfe der DNA-Microarray-Technik, die es erlaubt, die Regulation von mehreren tausend Zielgenen gleichzeitig zu untersuchen. Im Tierversuch zeigte sich, dass die Leptin-Injektion sowohl die Genexpression als auch die Enzymaktivität von SCD-1 erniedrigt.

Als Modell zur Funktionsanalyse diese Enzyms nutzte die Arbeitsgruppe um Friedman den asebia-Mausstamm, dessen SCD-1-Gen so mutiert ist, dass das Enzym seine Funktion verliert. Dieser Mausstamm zeigte tatsächlich einen deutlich geringeren Fettanteil am Gesamtkörpergewicht.

Die Wissenschaftler kreuzten anschließend asebia-Mäuse mit adipösen ob/ob-Mäusen. Wie sich herausstellte, führt das Ausschalten des SCD-1 Gens in fettsüchtigen Mäusen, ähnlich wie die Leptin-Injektion, zu einem deutlichen Gewichtsverlust. Erstaunlicherweise verloren diese Mäuse trotz einer unverändert hohen Nahrungsaufnahme an Körpergewicht. Daher vermuteten die Forscher, dass der Gewichtsverlust durch Verbrennung von Körperfett zustande kommt. Tatsächlich beobachteten sie einen Anstieg des Sauerstoffverbrauchs und erhöhte Spiegel von Ketonkörpern im Blutplasma dieser Mäuse. Beides lässt auf einen erhöhten Fettsäureabbau schließen.

SCD-1 als therapeutisches Target

Da Leptin die Aktivität von SCD-1 unterdrückt, regt es somit offenbar eine Reaktionskette an, die letztlich zur Fettverbrennung führt. Die genauen Mechanismen, die die verstärkte Fettverbrennung auslösen, sind allerdings noch nicht erforscht. Die Wissenschaftler hoffen nun, dass diese Erkenntnisse einen neuen therapeutischen Ansatz für die Steigerung des Energieverbrauchs durch Erhöhung der Fettverbrennung liefern.

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