Mausstamm mit menschenähnlicher Covid-19-Pathologie

Forschende der NYU Grossman School of Medicine in New York beschreiben in einer aktuellen Publikation im Fachjournal »Nature« einen Mausstamm, der genetisch so verändert ist, dass diese Mäues eine menschenähnliche Form von Covid-19 entwickeln. Ein solches Modell gab es bisher nicht.

Hierzu integrierten die Forschenden um Professor Dr. Weimin Zhang vom Institute for Systems Genetics und dem Department of Biochemistry and Molecular Pharmacology am NYU Langone Health in das Genom von Labormäusen einen Genomabschnitt des Menschen, auf dem das ACE2-Gen lokalisiert ist. Bekanntlich verschafft sich das Coronavirus Zugang zu menschlichen Zellen über den ACE2-Rezeptor.

Das klingt zunächst nicht so spektakulär. Denn Mäuse, die einen humanen ACE2-Rezeptor exprimieren, gibt es bereits. Jedoch sterben diese Mäuse, wenn sie mit dem Virus infiziert werden. Im Gegensatz dazu entwickeln die in dieser Studie beschriebenen transgenen Mäuse ähnliche Symptome wie junge, mit Covid-19 infizierte Menschen.

Dies gelang den Forschenden aus der Arbeitsgruppe von Professor Dr. Jef Boeke, dem Seniorautor der Studie, indem sie eine neuartige DNA-Editierungstechnik erstmals bei der Maus einsetzten, die sie in Hefe entwickelt hatten und mit der sie in einem einzigen Schritt DNA-Sequenzen mit einer Länge von bis zu 200.000 Basenpaare zusammensetzen können.

Dies ist mit herkömmlichen Methoden, wie der CRISPR/Cas-Technologie, nur schlecht möglich. Diese Technologie ist vor allem dann effizient, wenn es darum geht, kleine Änderungen in der DNA vorzunehmen. Wenn jedoch große Genombereiche angepasst werden müssen, eignet sie sich nicht.

Die Forschenden entschieden sich, mithilfe der Hefetechnologie die DNA, mit der das Mausgenom modifiziert werden sollte, von Grund auf neu zu konstruieren und bei dieser Gelegenheit auch erforderliche umfangreiche Änderungen an einzelnen Codesegmenten vorzunehmen. Diese DNA-Sequenzen integrierten die Wissenschaftler mittels der »mSwAP-In«-Methode (mammalian switching antibiotic resistance markers progressively for integration) exakt in die genomische DNA von embryonalen Mausstammzellen durch homologe Rekombination. So ersetzten die Forschenden einen 72.000 Basenpaare großen Abschnitt des Mausgenoms, auf dem der Maus-ACE2-Rezeptor kodiert ist, durch einen analogen 180.000 Basenpaare großen Genomabschnitt aus dem menschlichen Genom. 

Der so erzeugte sogenannte »ACE2-GREAT-GEMM«-Genombereich in der transgenen Maus spiegelt die human-spezifischen Transkriptions- und Spleißmuster der Region um den ACE2-Locus genau wider, sodass man erwarten kann, dass diese Mäuse eine dem Menschen ähnlichere ACE-Genaktivität aufweisen.

Die humanisierten ACE2-Mäuse ließen sich durch eine intranasale Inkubation mit SARS-CoV-2 infizieren. Im Gegensatz zur transgenen K18-hACE2-Maus, einem gängigen Covid-19-Mausmodell, starben diese Tiere jedoch nicht nach der Infektion. Dies deutet darauf hin, dass ACE2 GREAT-GEMMs ein besseres Modell für das Studium von Covid-19 sind.

»Da diese Mäuse überleben, stellen sie das erste Tiermodell dar, das die Form von Covid-19 nachahmt, die bei den meisten Menschen auftritt – bis hin zu den aktivierten Zellen des Immunsystems und vergleichbaren Symptomen«, sagt Boeke, von der NYU Langone Health in einer Mitteilung. In der Tat schließt somit diese Arbeit eine relevante Lücke bei den Bemühungen, die Pathologie von Covid-19 noch genauer in einem Tiermodell studieren zu können und neue Interventionsmethoden bei der Behandlung der Krankheit zu entwickeln.