Die »Einmal«-Therapie

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Macht eine Gentherapie den Körper zur GLP-1-Fabrik?

Der Ansatz, den das Unternehmen RenBio verfolgt, setzt auf eine vergleichsweise »low-tech« erscheinende, aber biologisch durchaus elegante Strategie: Er nutzt keine viralen Vektoren, sondern injiziert Plasmid-DNA direkt in Muskelgewebe. Anschließend werden die Zellen mit sehr kurzen elektrischen Pulsen behandelt. Durch diese, als Elektroporation bezeichnete Methode, entstehen vorübergehend Poren in der Zellmembran, durch die die Plasmide in die Zellen gelangen.

Dort verbleibt die Plasmid-DNA extrachromosomal, sie wird also nicht ins Genom integriert. Die Muskelzellen lesen dann die genetische Bauanleitung aus und synthetisieren den codierten GLP-1-Rezeptoragonisten, der anschließend in den Kreislauf abgegeben wird.

Laut einem »CNN«-Report berichtet RenBio, dass in Mausstudien eine Gewichtsreduktion von etwa 15 Prozent gegenüber Placebo beobachtet wurde, die in den erfolgreichsten Experimenten mindestens ein Jahr anhielt. Auffällig ist dabei ein Plateau-Effekt: Die Tiere verlieren nicht unbegrenzt weiter Gewicht, sondern erreichen ein stabiles neues Gleichgewicht.

Zusätzlich verbesserten sich Parameter der Glucoseregulation in Glucosetoleranztests. Offen bleibt, wie lange die Plasmide im Muskel tatsächlich aktiv bleiben. Das Unternehmen skizziert ein mögliches Redosing-Szenario im Abstand von ein bis zwei Jahren.

Das zentrale Potenzial einer GLP‑1‑Gentherapie liegt in einer langanhaltenden Inkretinwirkung ohne regelmäßige Injektionen oder Tabletteneinnahme. Dies könnte prinzipiell Adhärenzprobleme und auch die Kosten der Dauertherapie reduzieren. Zudem begrenzt der Ansatz von Fractyl Health die Expression des GLP-1-Analogons lokal auf Pankreaszellen und verspricht durch die insulinsensitive Promotersteuerung eine teilweise Physiologisierung der GLP‑1‑Signalgebung, die mit Vorteilen für den β‑Zellerhalt, die Glucose- und Gewichtskontrolle verbunden sein könnte.

Dem stehen jedoch klassentypische sowie gentherapiespezifische Risiken gegenüber. So ist eine mögliche Überexpression mit anhaltender Übelkeit oder Unterernährung nicht auszuschließen. Zudem sind immunologische Reaktionen gegen den AAV-Vektor denkbar. Und die derzeitig in der Entwicklung befindlichen Konstrukte tragen auch kein Abschaltprinzip, das beim Auftreten von Problemen aktiviert werden könnte. Unklar ist zudem, wie sich eine lebenslange GLP‑1‑Stimulation auf kardiovaskuläre, gastrointestinale und onkologische Langzeitendpunkte auswirkt, da selbst für konventionelle GLP‑1‑Rezeptoragonisten nach wie vor Langzeitdaten fehlen.

Vor diesem Hintergrund erscheint ein Ansatz mit genetisch programmierter Dauerexposition derzeit bestenfalls als Hochrisiko‑Option für streng selektionierte Kohorten denkbar, nicht jedoch als breit einsetzbare Adipositastherapie, wie dies in der Presse teilweise kommuniziert oder von den Lesern antizipiert wird.

Angeblich sprechen die Unternehmen bereits mit Zulassungsbehörden, um zeitnah eine Genehmigung für erste klinische Studien zu erhalten. Regulatorisch würden solche Therapien in den Bereich der ATMP (Arzneimittel für neuartige Therapien) fallen. Damit verbunden sind strenge Anforderungen an präklinische Toxikologie, Langzeit‑Follow‑up und Pharmakovigilanz.

Es ist absehbar, dass vorläufig weiter die klassischen GLP‑1‑Rezeptoragonisten die klinische Versorgung bestimmen werden. Gentherapie‑Konzepte werden sich zunächst weiter im präklinischen beziehungsweise frühen klinischen Entwicklungsstadium beweisen müssen. Für die Forschung eröffnet die Kombination von Inkretinbiologie und Gentherapie jedoch ein neues Feld, in dem Fragen zu Dosissteuerung, Reversibilität und Patientenselektion zentral sein werden.