Limonade fördert die Metastasierung von Darmkrebs

Zudem zeigten RNA-Sequenzanalysen eine Hochregulation des Mevalonat-, Cholesterin- und Geranyl-Pyrophosphat-Programms in SORD-WT-Zellen gegenüber Knockout-Zellen. Zudem konnten höhere Konzentrationen von Mevalonat-nahen Intermediaten nachgewiesen werden, darunter HMG-CoA, Phosphomevalonat (MVA-5P), Isopentenylpyrophosphat (IPP) und Geranylpyrophosphat (GPP).

Pharmakologisch senkte der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Fluvastatin die migrationsfördernden Effekte in vitro, ohne die Proliferation der Tumorzellen zu beeinträchtigen. Dagegen steigerte Mevalonolacton als zellgängiges Mevalonat die Migration in WT- und Knockout-Zellen.

In vivo reduzierte oral appliziertes Simvastatin die Lebermetastasierung in orthotopen Mausmodellen, bei denen Tumorzellen in den Blinddarm injiziert wurden, wenn die Tiere mit Glu+Fru-Getränken exponiert wurden.

Zusammengefasst beschleunigt die SORD-vermittelte NAD⁺-Regeneration die Glykolyse und die Aktivierung des Mevalonat-Wegs, wodurch Zell-Migration/Metastasierung gesteigert werden.

Die Befunde dieser Arbeit rücken die SORD erstmals als metastasefördernden Knotenpunkt in den Fokus, der durch die gleichzeitige Verfügbarkeit von Glucose und Fructose aktiviert wird. Therapeutisch ergeben sich drei Achsen:

1. die SORD als ein neues Ziel für eine pharmakologische Intervention,
2. den NAD-Metabolismus zur Dämpfung der Redox-getriebenen Motilität,
3. den Mevalonatweg und Statine als Repurposing-Option zur Metastasenhemmung, insbesondere bei Patienten mit hoher SORD-Expression und anhaltend hohem Konsum von gesüßten Limonaden.