Korrektur hämatopoetischer Stammzellen durch mRNA-Transfer

Als Voraussetzung für den therapeutischen Einsatz ihrer ausgeklügelten mRNA-Lipid-Nanopartikel bei hämatopoetischen Stammzellen zeigten die Forschenden zunächst, dass die Partikel effizient in in vitro kultivierte Stammzellen eindringen und dort ein auf der mRNA kodiertes Reportergen exprimieren. Dies entspricht den Erfahrungen, die mit den mRNA-Impfstoffen gemacht wurden, die das S-Protein von SARS-CoV-2 kodieren.

In einem ersten therapeutischen Ansatz konnten die Forschenden dann zeigen, dass ein mRNA-LNP-Therapeutikum, das neben der Cre-Rekombinase das CRISPR/Cas9-Adeninbasen-Editor-Fusionsgen trägt, durch eine Leit-RNA den Adeninbasen-Editor an eine Stelle in einem defekten Hämoglobin-Gen positioniert, sodass hier ein A-Nukleotid durch ein G-Nukleotid ausgetauscht wird.

Von dem Hämoglobin-Gen, das an der besagten Position ein A-Nukleotid trägt, wird ein Hämoglobin kodiert, das eine Sichelzellanämie verursacht. Durch den gezielten Basenaustausch wird das Gen repariert, und es wird voll funktionsfähiges Hämoglobin gebildet. Diese Korrektur war in der Maus nach einer einmaligen Infusion des mRNA-LNP-Therapeutikums erfolgreich.

Schließlich zeigen die Forschenden einen interessanten Ansatz auf, hämatopoetische Stammzellen durch nicht genotoxische Konditionierung zu deletieren. Dazu inserierten sie über das RNA-LNP-Therapeutikum ein proapoptotisches Protein, das in den Zellen, in denen es exprimiert wird, eine Kaskade anstößt, die letztlich im Tod der Zellen mündet. Dieser Ansatz ist bemerkenswert, könnte er doch einen Weg weisen, wie man auf die den Patienten die sehr belastende chemotherapeutische Behandlung zur Depletion von hämatopoetischen Stammzellen zur Vorbereitung auf eine Stammzelltransplantation ersparen könnte.

Die Proof-of-Principle-Daten der Forschenden zeigen einen innovativen und flexiblen Ansatz zur gezielten Behandlung hämatopoetischer Stammzellen in vivo auf. Dass diese hier beschriebenen neuen Therapieprinzipen prinzipiell auch beim Menschen funktionieren, haben die Forschenden bereits an  menschlichen Zellen gezeigt, die von Personen mit Sichelzellkrankheit stammten.

Allerdings bleiben wichtige Frage beispielsweise hinsichtlich möglicher Off-Target-Effekte zu klären, bevor tatsächlich an einen Einsatz des eleganten Verfahrens beim Menschen gedacht werden kann. Unter anderem muss der LNP-Tropismus verbessert werden, und es müssen Lösungen gefunden werden, um die Genexpression der Fremdinformation auf die Zellen zu beschränken, die Ziel der Intervention sind.