Kernpunkte der neuen Leitlinie

Im Februar 2023 erschien die S2e-Leitlinie zu »Diagnostik und Therapie des Benignen Prostatasyndroms (BPS)« der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU). Diese enthält Empfehlungen, die auf einer systematischen Recherche, Auswahl und Bewertung wissenschaftlicher Belege basieren. Die im Folgenden genannten Hinweise und Empfehlungen sind der Leitlinie entnommen.

Der Begriff BPS bezeichnet Miktionsbeschwerden des unteren Harntrakts, die durch einen erhöhten Auslasswiderstand der Blase aufgrund einer gutartigen Vergrößerung der Vorsteherdrüse (benigne Prostatahyperplasie, BPH) verursacht werden. Die Erkrankung verläuft progredient und betrifft häufig Männer über 40Jahre (1).

Die genaue Ursache der BPH ist noch nicht ganz geklärt, allerdings existieren verschiedene Hypothesen. Diskutiert werden neben dem Androgenstoffwechsel auch die beim Mann in der zweiten Lebenshälfte stattfindende Verschiebung des Testosteron-Estrogen-Verhältnisses zugunsten von Estrogen sowie eine vermehrte Expression von Wachstumsfaktoren.

Diese physiologischen Veränderungen bewirken, dass sich in einem speziellen Bereich der Prostata (Transitional- oder periurethrale Zone, Grafik) ab einem Alter von etwa 40 Jahren die Bindegewebs-, Epithel- sowie glatten Muskelzellen vermehren. Dieser Abschnitt ist eine von vier Zonen (anteriore, zentrale, periphere Zone), in die sich die walnussförmige Vorsteherdrüse untergliedern lässt. Er liegt unter dem Epithel der ableitenden Harnwege (Urothel) nahe der prostatischen Harnröhre und entspricht etwa 5 Prozent der Organmasse.

Infolge der Zellproliferation nimmt das Volumen der Transitionalzone und in der Konsequenz der gesamten Prostata zu. Diese Vergrößerung ist bei der digital-rektalen Untersuchung tastbar: Sie fühlt sich glatt, weich und prall-elastisch an, lässt sich gut gegen die Rektumschleimhaut verschieben und auf allen Seiten abgrenzen. Die Zellzunahme an sich verursacht keine Beschwerden. Symptome treten nur auf, wenn die Hyperplasie die Harnröhre (Urethra) einengt und die Entleerung der Blase einschränkt. Die direkten oder indirekten Folgen der Obstruktion werden in Blasenspeicher- und Blasenentleerungssymptome sowie Symptome nach der Miktion (Entleerung der Harnblase) unterteilt (2).

• Typische Beschwerden der Speicherphase sind vermehrter nächtlicher Harndrang (Nykturie), häufige Miktionen mit kleinen Harnmengen, unwillkürlicher Harndrang sowie eine schmerzhafte und unangenehme Blasenentleerung (Dysurie).
• Zu den Entleerungssymptomen zählen die Abschwächung des Harnstrahls, eine gefühlte unvollständige Blasenentleerung, verzögerter Miktionsbeginn sowie verlängerte Miktionszeit.
• Zu den postmiktionellen Beschwerden gehören das Restharngefühl und Nachträufeln nach der Blasenentleerung.

Auch wenn das BPS meist chronisch progredient verläuft, lässt sich die Krankheitsentwicklung im Einzelfall nur schwer vorhersagen. Zunehmende Beschwerden sowie eine gleichzeitig abnehmende Harnflussrate deuten auf eine Progression hin und erhöhen sowohl den verbleibenden Restharn als auch das Risiko für Komplikationen, zum Beispiel rezidivierende Harnwegsinfekte und Blasensteine, Harnverhalt, Mikro- und Makrohämaturie, Überlaufinkontinenz, erektile Dysfunktion oder das postrenale Nierenversagen.

Neben dem Lebensalter zählen auch die Intensität der Beschwerden, das Prostatavolumen beziehungsweise das Prostata-spezifische Antigen (PSA) im Serum, die Restharnmenge und die Harnflussrate zu den Risikofaktoren für eine Progression. Ebenso spielen modifizierbare Faktoren wie Lebensstil und Body-Mass-Index des Mannes sowie das metabolische Syndrom eine Rolle. Demzufolge können Gewichtsreduktion, Diät, Sport sowie – bei häufigem Wasserlassen und Harndrangsymptomatik – die Reduktion von Kaffee oder Tee sinnvoll sein.

Die Basisdiagnostik bei Verdacht auf ein BPS besteht aus acht Einzelmaßnahmen, mit deren Hilfe sich das BPS mit den Aspekten BPE, BOO und LUTS (Kasten) feststellen lässt. Grundlage bildet die Anamnese, in deren Rahmen neben Fragen zu vorhandenen Beschwerden inklusive Vorerkrankungen und Voroperationen auch die eingenommenen Medikamente sowie wichtige Aspekte des Lebensstils wie das Trinkverhalten zur Sprache kommen sollten.

Ebenfalls ein wichtiges Tool ist der Internationale Prostata-Symptomen-Score (IPSS), mit dessen Hilfe sich die Symptomschwere sowie deren Einfluss auf die Lebensqualität einschätzen lassen. Der Test enthält acht Fragen und teilt die Symptomatik in mild (1 bis 7 Punkte), moderat (8 bis 19 Punkte) und schwer (20 bis 35 Punkte) ein. Eine Therapie ist angezeigt, wenn der Score über 7 Punkte liegt und zusätzlich ein Leidensdruck besteht. Zu beachten ist, dass der IPSS nicht krankheitsspezifisch ist; daher ist es nicht möglich, mit diesem Fragebogen eine Diagnose zu stellen.

Zudem sollen eine körperliche Untersuchung einschließlich der äußeren Genitalien (digital-rektale Untersuchung), eine Urinanalyse mittels Teststreifen zur Abgrenzung von anderen Erkrankungen, zum Beispiel Harnwegsinfektionen, die sonografische Bestimmung des Restharnvolumens zur Vorhersage der Progredienz sowie eine Sonografie des unteren und des oberen Harntrakts erfolgen.

Zur Einschätzung des Progressionsrisikos empfiehlt die DGU, bei der Basisdiagnostik auch den PSA-Wert im Serum zu bestimmen. Allerdings ist das Protein, das in den Zellen der Prostata gebildet ist, nicht krankheitsspezifisch. Zwar kann eine stark erhöhte Konzentration des Gewebemarkers auf ein Prostatakarzinom und erhöhte Werte auf Erkrankungen der Prostata oder Harnwege hindeuten, allerdings können mechanische Beanspruchung (digital-rektale Untersuchung, Fahrradfahren oder Reiten erhöhen PSA-Wert) sowie bestimmte Medikamente (Finasterid senkt PSA-Wert) die Proteinkonzentration beeinflussen. Nach Ausschluss eines Prostatakarzinoms und bei Vorliegen eines BPS stellt der PSA-Wert einen Surrogatparameter für das Prostatavolumen dar und hilft bei der Abschätzung des Progressionsrisikos.

Wegen der Gefahr von Überdiagnosen und unnötigen Therapien erstatten die Krankenkassen die Kosten eines PSA-Tests in einer Vorsorgeuntersuchung nicht. Jedoch übernehmen einige Kassen diese Leistung, beispielsweise bei Verdacht auf ein Prostatakarzinom oder zur Verlaufskontrolle, als Satzungsleistung.

▶ Im Vergleich zur vorherigen Diagnostikleitlinie hat sich an den einzelnen Untersuchungen wenig geändert. Nur die Uroflowmetrie (Beurteilung der Blasenentleerung) wird in der neuen Fassung nicht mehr der Basis-, sondern der weiterführenden Diagnostik zugeordnet. An ihre Stelle tritt die Bestimmung des Restharns (Einschätzung der Progredienz) (1, 5).

Bleiben nach der Basisdiagnostik Fragen unbeantwortet oder konnte der Arzt Differenzialdiagnosen nicht sicher ausschließen, sind weitere Maßnahmen möglich. Soll beispielsweise der Therapieerfolg überwacht oder die Beschwerden bei Nykturie und/oder überwiegenden Blasenspeichersymptomen überprüft werden, können Blasentagebücher, die über mindestens drei Tage geführt werden, hilfreich sein. In diesem dokumentiert der Patient unter anderem für jede Tagesstunde die Trink- und Urinmenge.

Bei speziellen Fragestellungen ist laut Leitlinie eine Reihe weiterer nicht-invasiver sowie bildgebender Verfahren angezeigt.

In dieser Zeit sollten die Symptomatik kontinuierlich überwacht und die übrigen Medikamente wie Diuretika angepasst werden. Zudem kann das Apothekenteam dem Patienten verschiedene Verhaltensweisen empfehlen, mit denen sich die Beschwerden lindern lassen:

• ausreichende, gleichmäßig über den Tag verteilte Flüssigkeitszufuhr, in der Regel 1,5 Liter in 24 Stunden, denn bei einer stark eingeschränkten Trinkmenge können Speichersymptome zunehmen. Vor bestimmten Aktivitäten, zum Beispiel langen Autofahrten, oder am Abend weniger trinken, um nächtliche Toilettengänge zu reduzieren;
• Meiden von Kälte, da Wärme das Wasserlassen erleichtert;
• Verzicht auf Kaffee, Alkohol sowie scharfe Gewürze wegen der diuretischen oder irritativen Wirkung;
• keine Einnahme diuretisch wirksamer Medikamente am Abend (eventuell Medikamentenumstellung in Absprache mit Patient und Arzt);
• Ausstreichen der Harnröhre nach Miktion, um ein Nachträufeln zu verhindern;
• Blasentraining bei leichtem bis mäßigem Harndrang.

Ungeeignet ist diese Strategie bei Vorliegen von mehreren oder stark erhöhten Progressionsrisiken, bei Komplikationen oder einer klinisch relevanten Obstruktion.

Bei leichten Prostatabeschwerden werden in der Selbstmedikation vor allem Phytosterol-haltige Phytotherapeutika eingesetzt. Versucht werden können beispielsweise Kürbissamen (Cucurbita pepo), die die Blasenmuskulatur stärken und die Beschwerden lindern sollen. Die enthaltenen Delta-7-Sterole inhibieren in der Prostata die Dihydrotestosteronn-(DHT-)Bindung an androgene Rezeptoren sowie die 5α-Reduktase oder die Aromatase – beides Enzyme, die für die Umwandlung von Testosteron in das biologisch weitaus wirksamere DHT wichtig sind. Die Wirkung der gut verträglichen Kürbissamen ist jedoch – wenn überhaupt – nur schwach. Zu beachten ist, dass unter Einnahme von Kürbiskernen der PSA-Wert abnimmt, sodass möglicherweise ein Prostatakarzinom nicht rechtzeitig erkannt werden kann (7).

Die Früchte der Sägezahnpalme (Sabal serrulata, Serenoa repens) sowie Zubereitungen aus Brennnesselwurzeln (Urtica dioica) werden zur Linderung von Miktionsstörungen bei BPH eingesetzt. Sie wirken ebenfalls über eine Hemmung der 5α-Reduktase, der Aromatase sowie der DHT-Bindung an androgene Rezeptoren. Nebenwirkungen sind Magen-Darm-Beschwerden, Blutdruckerhöhung und– in Einzelfällen– allergische Reaktionen sowie ein intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom. Brennnesselwurzeln sind dagegen gut verträglich (8).

Pollenextrakte (Secale cereale) und die Rinde des afrikanischen Pflaumenbaums (Pygeum africanum) weisen zusätzlich zu den Phytosterolen weitere Inhaltsstoffe mit Wirkung auf die Prostata auf. Die hydrophilen Stoffe der Roggenpollen haben eine antiphlogistische Wirkung, durch die das periurethrale Gewebe abschwillt. Bei einer Allergie sind sie allerdings ungeeignet. Der Pflaumenbaum enthält antiinflammatorisch wirkende Triterpene und Fettsäure-Derivate, die das Prostatawachstum verhindern sollen (9).

Die DGU kommt aufgrund der widersprüchlichen Ergebnisse und der fraglichen Überlegenheit gegenüber Placebo und chemischen Substanzen zu dem Schluss, dass die Therapie mit Phytotherapeutika nicht allgemein zu empfehlen ist, auch wenn darunter weniger Nebenwirkungen auftreten als unter synthetischen Wirkstoffen. Für Patienten mit leichten bis mittelschweren Beschwerden, die synthetische Medikamente ablehnen, können sie allerdings eine Option sein. Ungeeignet sind Phytopharmaka bei obstruktiven Beschwerden, da sie das Prostatavolumen sowie die Blasenauslassobstruktion nicht beeinflussen.

Laut DGU hemmen α1-Adrenorezeptor-Antagonisten (α-Blocker) vermutlich α1-Adrenorezeptoren in der Prostata, wodurch sich der glatte Muskel entspannt und der Blasenauslasswiderstand abnimmt. Da Druck-Fluss-Messungen keinen konsistenten Rückgang des Widerstands zeigen konnten, ist diese Annahme jedoch strittig.

Zugelassen sind die Wirkstoffe Alfuzosin, Doxazosin, Silodosin, Tamsulosin und Terazosin. In der Monotherapie lindern sie die Beschwerden und schwächen laut DGU die Progression des BPS ab, die teilweise über die Verschlechterung der Symptome definiert ist. Das Operationsrisiko sowie die Wahrscheinlichkeit von Harnverhalten können sie jedoch nicht verringern, dasie die Hyperplasie nicht beeinflussen. Typische Nebenwirkungen sind Schwindel, Kopfschmerzen, rhinitisartige Symptome und Schwäche (Asthenie). Blutdrucksenkungen können bei allen Wirkstoffen auftreten, sind aber unter Doxazosin und Terazosin ausgeprägter.

Bei Männern mit vergrößerter Prostata werden bevorzugt 5α-Reduktasehemmer (5-ARI) wie Dutasterid und Finasterid eingesetzt. Bei erhöhter Enzymaktivität kommt es insbesondere in der periurethralen Übergangszone zu einer Proliferation des Prostatagewebes, die durch den Enzymblocker gebremst werden soll. 5-ARI können das Risiko eines akuten Harnverhalts sowie einer Operation reduzieren und sind für die Langzeitbehandlung geeignet.

Typische Nebenwirkungen der 5-ARI sind erektile Dysfunktion, gestörte Ejakulation, verminderte Libido sowie das »Post-Finasterid-Syndrom«. Korrekterweise sollte es »Post-5α-Reduktasehemmer-Syndrom« heißen, da es unter Dutasterid ähnlich häufig wie unter Finasterid auftritt. Das Syndrom umfasst langfristige Störungen der Sexualfunktion (wie Orgasmusschwierigkeiten), Psyche (wie Depression, Angst) und Kognition (wie Gedächtniseinschränkungen), die nach Absetzen der Wirkstoffe häufig, aber nicht immer verschwinden.

Die Muskarinrezeptor-Antagonisten, auch als m-Cholinorezeptor-Antagonisten oder Antimuskarinika bezeichnet, wirken parasympatholytisch und sind bei Männern mit mittelschweren bis schweren Symptomen der unteren Harnwege mit Speicherbeschwerden sinnvoll. Nicht eingesetzt werden sollten die Wirkstoffe bei Prostataobstruktion sowie bei erhöhtem Augeninnendruck aufgrund der Gefahr eines Glaukoms. Zur Verfügung stehen in Deutschland Darifenacin, Fesoterodin, Oxybutynin, Propiverin, Solifenacin, Tolterodin und Trospiumchlorid. Als Nebenwirkungen können Mundtrockenheit, Verstopfung, Miktionsschwierigkeiten, Entzündung der Nase und des Rachens (Nasopharyngitis) und Schwindel auftreten. Zudem konnten klinische Studien nachweisen, dass die Einnahme anticholinerger Arzneimittel mit kognitiven Störungen sowie Hirnatrophie einhergeht.

Phosphodiesterase-Inhibitoren (PDE-5-Hemmer) wirken vasodilatatorisch, indem sie in den glatten Muskelzellen der Gefäße das Enzym Phosphodiesterase-5 (PDE-5) hemmen, das zyklisches GMP abbaut. Der verringerte Tonus der glatten Muskulatur, die bessere Durchblutung und Sauerstoffversorgung sowie die proliferationshemmende und antiinflammatorische Wirkung beeinflussen die Symptomatik positiv. Erhältlich sind in Europa aktuell Avanafil, Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil, doch nur Letzteres ist zur Therapie des BPS zugelassen.

Als Monotherapie reduzieren PDE-5-Hemmer die Beschwerden ähnlich gut wie α-Blocker; in der Behandlung von BPS mit erektiler Dysfunktion sind sie den α-Blockern überlegen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Kopf- und Rückenschmerzen, Schwindel und gastrointestinale Störungen (13).

Mirabegron ist der bisher einzige in Deutschland erhältliche Wirkstoff der Beta-3-Adrenorezeptor-Agonisten. Allerdings ist er zugelassen für Patienten mit überaktiver Blase (OAB: overactive bladder), die an imperativem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Dranginkontinenz leiden. Eine Therapieempfehlung sprechen die Experten der Leitlinie nicht aus, da keine Wirksamkeitsstudien zum BPS vorliegen.

▶ Der Abschnitt »medikamentöse Therapie« der Prostatasyndrom-Leitlinie enthält weniger Empfehlungen als die veraltete Leitlinie, da diese entfernt oder mit anderen Aussagen zusammengefasst wurden. Die Stärke der Empfehlungen wurde mangels Daten reduziert. Neu hinzugekommen ist die Klasse der Beta-3-Agonisten (1, 6).

Manchmal verordnen Ärzte auch die Kombination zweier Wirkstoffklassen. Beispielsweise können α-Blocker und 5-ARI bei hohem Progressionsrisiko und einem Prostatavolumen über 40 cm³ das Fortschreiten der Erkrankung abschwächen, wenn sie mindestens zwei Jahre eingenommen werden. Die Nebenwirkungen – außer Ejakulationsstörungen, die häufiger auftreten – entsprechen in etwa der Summe der unter den Monotherapien vorkommenden unerwünschten Wirkungen.

Zudem gibt es die Möglichkeit, bei Versagen oder unzureichender Wirkung einer α-Blocker-Monotherapie diesen mit einem Muskarinrezeptor-Antagonisten zu kombinieren, sofern Speichersymptome wie häufiges oder nächtliches Harnlassen im Vordergrund stehen. Die Kombination mit einem PDE-5-Inhibitor kann Beschwerden moderat reduzieren, ist der Monotherapie klinisch jedoch nicht relevant überlegen.

Die gleichzeitige Einnahme von α-Blockern und Mirabegron verbessert Blasenspeichersymptome (wie Anzahl der Miktionen, Miktionsvolumen und Drangepisoden) und kann daher bei persistierenden Blasenspeichersymptomen eine Option sein. Der IPSS verbessert sich allerdings nicht klinisch signifikant. Nicht empfehlenswert ist dagegen aufgrund der Datenlage und der fehlenden Evidenz eine Kombination von Antimuskarinika und Mirabegron.

Eine lange bestehende, nicht oder nur unzureichend behandelte Blasenauslassobstruktion (BPO) kann verschiedene Komplikationen auslösen, zum Beispiel

• rezidivierenden Harnverhalt,
• rezidivierende Harnwegsinfektionen mit/ohne Prostata- oder Nebenhodeninfektionen,
• rezidivierende Makrohämaturie (aus Prostatagefäßen),
• Blasensteine,
• Blasenpseudodivertikel (Ausstülpungen der Mukosa),
• Dilatation des oberen Harntrakts mit/ohne Einschränkung der Nierenfunktion.

Treten diese auf, muss operiert werden. Kontrolliertes Zuwarten oder eine medikamentöse Behandlung sind kontraindiziert. Eingesetzt werden transurethrale (durch die Harnröhre) sowie suprapubische (oberhalb des Schambeins) Verfahren und die Embolisation (Verschluss von Blutgefäßen).

Als Referenzverfahren mit nachgewiesener Langzeiteffektivität gilt laut Leitlinie die sogenannte monopolare transurethrale Resektion der Prostata (mTURP). Sie wird bei Männern, deren Prostata ein Volumen bis 80 cm³ hat, uneingeschränkt empfohlen. Der Eingriff reduziert sowohl die Symptome des unteren Harntrakts als auch die Blasenauslassobstruktion nachhaltig und verbessert die Lebensqualität der Patienten.

Nur für die operativen Verfahren bestehen medizinisch gut definierte Indikationen. Nicht festgelegt ist dagegen, nach welchen Kriterien und in welcher Reihenfolge die verschiedenen Monotherapien eingesetzt werden sollten. Dadurch ergibt sich die Möglichkeit zur Therapiekaskade: Bei Vorliegen eines BPS wird eine Monotherapie ausgewählt. Bei Therapieversagen oder intolerablen Nebenwirkungen wird zum nächsten Arzneimittel gewechselt. Sinnvoll ist dieses Vorgehen jedoch nicht. Besser wäre es laut DGU, wenn die Wirkstoffe entsprechend ihrer Wirkung auf die Blasenauslassobstruktion und das Progressionsrisiko eingesetzt würden.