Kann ein Wirkstoff-Duo das Altern stoppen?

Für Trametinib, das in der Humanmedizin zur Therapie eines nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms mit einer BRAF-V600-Mutation zugelassen ist, musste zunächst eine effektive, nicht toxische Dosis für C3B6F1-Mäuse (das gewählte Tiermodell) ermittelt werden. Dazu erhielten die Tiere vier Wochen lang Diäten, die verschiedene Konzentrationen von Trametinib enthielten.

Es zeigte sich, dass bereits 1,44 mg pro kg Körpergewicht bei den Mäusen zu einer signifikanten Hemmung des Ras-Raf-MEK-ERK-Signalwegs führten, ohne nennenswerte Nebenwirkungen wie Gewichtsverlust oder Leberdysfunktion. Die Dosis wurde dann für alle weiteren Experimente verwendet.

Die Behandlung mit Trametinib verlängerte bei beiden Geschlechtern die mediane Lebensdauer signifikant. Bei weiblichen Mäusen verlängerte sie sich um 7,2 Prozent, ohne jedoch signifikant die maximale Lebensdauer zu beeinflussen. Bei männlichen Mäusen stieg die mediane Lebensdauer um 10,2 Prozent und die maximale Lebensdauer um 15,8 Prozent an.

Aus Studien mit der Fruchtfliege Drosophila melanogaster ist bekannt, dass Trametinib zusammen mit Rapamycin additiv die Lebensdauer beeinflusst. Inwieweit dies auch für das in dieser Studie verwendete Mausmodell gilt, untersuchten die Forschenden, indem sie den Tieren auch den mTOR-Inhibitor Rapamycin verabreichten. Es zeigte sich, dass sich die mediane und maximale Lebensspanne bei einer intermittierenden Gabe von 42 mg/kg im Wochenwechsel um circa 17 Prozent bei beiden Geschlechtern erhöhte.

Die Kombination beider Substanzen zeigte einen klar additiven Effekt. Bei weiblichen Mäusen stieg die mediane Lebensdauer um 34,9 Prozent und bei männlichen Tieren um 27,4 Prozent. Auch die maximale Lebensdauer stieg jeweils in ähnlichem Maße an.

Die Kombination der Wirkstoffe beeinflusste das Körpergewicht und den Fett-/Mageranteil je nach Geschlecht unterschiedlich, ohne die Wasser- oder Nahrungsaufnahme zu verändern. Im Gegensatz zu Rapamycin verursachte Trametinib keine Hyperglykämie. Herzhypertrophie, QT-Intervalle und Herzfrequenz wurden bei alternden Mäusen durch beide Substanzen günstig beeinflusst, wobei die Kombination die altersbedingten Veränderungen am stärksten abmilderte.

Da sowohl Trametinib als auch Rapamycin bei Tumorerkrankungen eingesetzt werden, initiierten die Forschenden auch histopathologische Querschnittsanalysen an 24 Monate alten Tieren. Diese zeigten, dass nur die Kombinationstherapie signifikant die Inzidenz von Lebertumoren in beiden Geschlechtern sowie von Milztumoren bei männlichen Mäusen reduzierte. PET/CT-Aufnahmen mit Fluor-Desoxyglukose als Tracer bestätigten eine verzögerte Tumorprogression in der Milz unter der Kombinationsbehandlung, was auf eine präventive Wirkung dieser Therapie hindeutet.