Kann ein Wirkstoff-Duo das Altern stoppen?

Die altersassoziierte Zunahme der Glucoseaufnahme im Gehirn von Mäusen wurde durch Trametinib teilweise und durch die Kombinationstherapie vollständig unterdrückt. Entzündungsmarker wie aktivierte Mikroglia und Astrozyten waren in Gehirnregionen älterer Mäuse erhöht, jedoch unter der Kombinationsbehandlung signifikant reduziert. Interessanterweise war Trametinib kaum ZNS-gängig, was auf indirekte, möglicherweise periphere entzündungshemmende Effekte hinweist.

Im Nierengewebe reduzierte nur die Kombinationstherapie signifikant die Entzündung, wohingegen im weißen Fettgewebe keine signifikante Verbesserung beobachtet wurde. Proteom-Analysen im Plasma zeigten, dass mehrere proinflammatorische Zytokine – darunter der Tumornekrosefaktor (TNF), Interleukin 17a (IL-17a) und der Interleukin 23-Rezeptor (IL-23R) – bei weiblichen Mäusen durch die Kombinationstherapie signifikant gesenkt wurden. Dieser Effekt blieb bei männlichen Tieren weitgehend aus. Auch IL-10, ein antiinflammatorischer Marker, war vermindert nachweisbar – vermutlich, so die Autoren, als Folge des insgesamt niedrigeren Inflammationsniveaus.

RNA-Sequenzierungsdaten aus Milz, Niere und Muskel belegten eine ausgeprägte, gewebespezifische Reprogrammierung inflammatorischer Gene durch die Kombinationstherapie. Dabei zeigten sich starke Effekte, besonders in der männlichen Milz, mit tausenden differenziell exprimierten Genen. Gene, die mit Entzündung und Tumorprogression assoziiert sind, waren vielfach in ihrer Aktivität herunterreguliert. Die Effekte waren oft geschlechtsspezifisch, was sowohl auf Unterschiede in Pharmakokinetik als auch in Immunantworten hindeutet.

Trametinib ist ein wirksames Geroprotektivum bei Mäusen und zeigt in Kombination mit Rapamycin eine überlegene Wirksamkeit hinsichtlich Lebenszeitverlängerung, Tumorprävention und Entzündungshemmung. Die Additivität der Effekte spricht gegen pharmakologische Antagonismen, was diese Kombination zu einem vielversprechenden Kandidaten für die translationale Altersmedizin macht, wenn es gelingt, die unerwünschten Arzneimittelwirkungen dieser hochwirksamen Wirkstoffe zu kontrollieren. Daher sollten sich künftige Studien auf optimierte Dosierungen konzentrieren.