Isotonisierung von Augentropfen leicht(er) gemacht

Damit wässrige Augentropfen oder Augenbäder reiz- und schmerzfrei angewendet werden können, müssen der pH-Wert (Euhydrie) sowie der osmotische Druck (annähernde Isotonie) an das physiologische Milieu der Tränenflüssigkeit angepasst werden. Dabei wird hinsichtlich der Tonizität eine Osmolalität von etwa 250 bis 300 mosmol/kg empfohlen.

Als Isotonisierungsmittel wird in der Regel Natriumchlorid eingesetzt, wobei die benötigte Menge auf Basis der Gefrierpunktserniedrigung der Einzelbestandteile mit der DAC-Anlage B errechnet werden kann. Manuell erweist sich das vor allem in komplexen Zubereitungen als sehr umständlich und unkomfortabel. Eine Arbeitserleichterung ist die neue Excel-Rechenhilfe »Osmolalität und Isotonisierung«, die bei den DAC/NRF-Tools online zur Verfügung steht. Die Gefrierpunktserniedrigung der wässrigen Lösung und der Isotonisierungsmittelgehalt [%] werden berechnet nach DAC-Anlage B: Angaben zur Isotonisierung (Stand: 2019/1).

• Gefrierpunktserniedrigung der Lösung: Für jede Substanz (ohne Isotonisierungsmittel) werden Gehalt und spezifische Gefrierpunktserniedrigung multipliziert. Bei mehreren Inhaltsstoffen (n) wird die Summe der Produkte gebildet (Abbildung 1, Formel 1).
• Isotonisierungsmittel: Der Prozentgehalt des Isotonisierungsmittels errechnet sich nach DAC-Anlage B (Abbildung 1, Formel 2). Durch Angabe der Ansatzmenge [g] wird die Soll-Einwaage des Isotonisierungsmittels nach Formel 3 ermittelt.
• Osmolalität: In der Literatur finden sich unterschiedliche Angaben zur Gefrierpunktserniedrigung isotonischer Natriumchlorid-Lösung und der physiologischen Osmolalität. Laut DAC-Anlage B hat eine isotonische Lösung die Gefrierpunktserniedrigung ΔT = 0,52 K. Daraus und aus der kryoskopischen Konstante für Wasser von 1,86 K ∙ kg/osmol (Ph. Eur. 11.3/2.2.35) resultiert die Osmolalität ξ ≈ 280 mosmol/kg. Für die Berechnung der Osmolalität wird der Beitrag aller 1 bis n Bestandteile zur Gefrierpunktserniedrigung ins Verhältnis gesetzt zu 0,52 K und mit 280 mosmol/kg multipliziert (Abbildung 1, Formel 3).

Die Rechenhilfe enthält spezifische Gefrierpunktserniedrigungen 1-prozentiger wässriger Substanzlösungen aus der DAC-Anlage B. Obsolete Substanzen wurden entfernt. Hinzugefügt wurden auf zwei Nachkommastellen gerundete Angaben für 14 relevante Substanzen. Hierzu wurden Literaturdaten abgeglichen, die Werte laboranalytisch bestimmt, berechnet oder die Methoden kombiniert.

Die Substanzbezeichnungen wurden gemäß den Monographien (DAC, Ph. Eur., USP) aktualisiert. Entsprechend der aktuellen Ph. Eur. wurde beispielsweise »Lidocainhydrochlorid Ph. Eur.« um das enthaltene Kristallwasser (Hydrat) zu »Lidocainhydrochlorid-Monohydrat Ph. Eur.« ergänzt. Enthält die Monographiebezeichnung der Ph. Eur. noch nicht das nach Summenformel enthaltene Kristallwasser, wird dieses in Klammern angegeben, beispielsweise »Atropinsulfat (Monohydrat) Ph. Eur.«.

Die missverständliche Einheit der spezifischen Gefrierpunktserniedrigung ΔT wurde von Kelvin (K) auf K/% präzisiert, um die mathematisch korrekte Umrechnung sicherzustellen.

Neu ist die Nennung von fünf Stammzubereitungen, wie Edetathaltige Benzalkoniumchlorid-Stammlösung 0,1 % (NRF S.18.). Technisch wurden diese Substanzen nicht direkt in 1-prozentiger Verdünnung vermessen. Unter Verwendung der Rechenhilfe wurden zunächst die Gefrierpunktserniedrigungen unverdünnt bestimmt. So wird am Beispiel der Edetathaltigen Benzalkoniumchlorid-Stammlösung 0,1 % pH 5,5 (NRF S.18.) mit Natriumedetat-Dihydrat in 1-prozentiger und Natriumhydroxid (mono-monovalente Elektrolyte, Mr = 40) in 0,016-prozentiger Konzentration als weitere Bestandteile die Gefrierpunktserniedrigung zu 0,17 K ermittelt. Die Angaben der spezifischen Gefrierpunktserniedrigung beziehen sich grundsätzlich auf 1-prozentige Lösungen der Substanzen, sodass der Wert durch 100 % auf 0,0017 K/% geteilt und auf vier statt zwei Nachkommastellen gerundet angegeben wird. Dadurch wird der relative Rundungsfehler gering gehalten und der niedrige Wert ist zu erkennen.

Ein Ausschnitt des Eingabefelds der Rechenhilfe ist in Abbildung 2 dargestellt. Gelbe Zellen erfordern eine Eingabe, blaue Zellen präsentieren Berechnungen und grau schraffierte Zellen sind zumindest vorläufig nicht relevant. Abhängig von den Eingaben werden die entsprechenden Zellen durch »Bedingte Formatierung« in Excel farblich formatiert und entsprechend visuell hervorgehoben.

Im Abschnitt »Eingabe« wird die qualitative und quantitative Zusammensetzung der Zubereitung eingepflegt. Jede Substanz wird über ein Dropdown-Menü ausgewählt. Der Bezug zur spezifischen Gefrierpunktserniedrigung wird automatisch aus den Angaben der erweiterten DAC-Anlage B ausgeführt. Die Formulierung kann maximal sechs Substanzen enthalten.

Die Auswahl eines Isotonisierungsmittels kann ebenfalls über ein Dropdown-Menü erfolgen, die Ansatzmenge der Zubereitung ist manuell in der Einheit Gramm einzugeben. Gefrierpunktserniedrigung und Osmolalität der Lösung sowie gegebenenfalls Prozentgehalt und Soll-Einwaage des Isotonisierungsmittels werden berechnet und formelbezogen bewertet.

Ausgehend von der Osmolalität 280 mosmol/kg ist als »annähernd isotonisch« ein anzustrebender symmetrischer Toleranzbereich von 280 ± 20 mosmol/kg festgelegt. Die Lösung wird automatisch als hypotonisch, annähernd isotonisch oder hypertonisch eingestuft. Im Vergleich zu dem Zielwert 280 mosmol/kg beurteilt die Rechenhilfe die Notwendigkeit der Zugabe eines Isotonisierungsmittels im Sinne einer Handlungsempfehlung.

Unter 260 mosmol/kg ist die Zugabe plausibel, über 280 mosmol/kg nicht. Zwischen 260 und 280 mosmol/kg wird die Zugabe eines Isotonisierungsmittels als nicht zwingend notwendig eingestuft. Wird eine hypotonische Tonizität berechnet, wird bei fehlender Angabe eines Isotonisierungsmittels die Zugabe empfohlen. Außerhalb des Zielbereiches von 260 bis 300 mosmol/kg wird auf die reizarmen Toleranzwerte von annähernd 220 bis 435 mosmol/kg, entsprechend etwa 0,41 bis 0,81 K, hingewiesen.

Zur vereinfachten Berechnung von Isotonie und Osmolalität nach DAC-Anlage B wurde eine Excel-Rechenhilfe mit intuitiver Bedienung entwickelt. Die implementierte Bewertung von Osmolalität und Isotonisierung beschränkt sich auf wässrige Lösungen zur Anwendung am Auge. Der angestrebte, annähernd isotonische Bereich von 260 bis 300 mosmol/kg kann aber auf wässrige Lösungen zur intravenösen Injektion übertragen werden.

Die Rechenhilfe steht bei den DAC/NRF-Tools online zur Verfügung. Die Harmonisierung der Allgemeinen Hinweise »I.8. Zubereitungen zur Anwendung am Auge« und der DAC-Anlage B des DAC/NRF-Werks mit der Rechenhilfe werden in der Ergänzungslieferung 2025/2 umgesetzt.