Iptacopan zur oralen Monotherapie

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene, genetisch bedingte und potenziell lebensbedrohliche Erkrankung. Infolge eines Gendefekts werden die Erythrozyten vom Komplementsystem angegriffen und zerstört. Charakteristisch sind eine intra- und extravasale Hämolyse, eine Thrombophilie mit der Neigung zu Thrombosen sowie eine Zytopenie in unterschiedlicher Ausprägung. Die Patienten leiden unter anderem an Fatigue, Schmerzen und Atemnot. Die PNH verschlechtert sich meist im Laufe der Zeit und die Patienten brauchen Bluttransfusionen.

Die einzige potenziell kurative Therapie ist die allogene Stammzelltransplantation. Ansonsten werden Inhibitoren des Komplementsystems eingesetzt, das Teil des unspezifischen Immunsystems ist und ähnlich wie die Blutgerinnung kaskadenartig aktiviert wird. Die Antikörper Eculizumab und Ravulizumab richten sich gegen den Komplementfaktor C5, Pegcetacoplan gegen Faktor C3. Erst im Februar hatte sich der Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA für die Zulassung des Faktor-D-Inhibitors Danicopan (Voydeya®, Alexion Europe) ausgesprochen. Wie dieses ist auch Iptacopan (Fabhalta®, Novartis Europharm) ein Orphan-Drug.

Iptacopan ist der erste orale Komplement-Inhibitor, der auf den Faktor B in einem alternativen Signalweg abzielt. Damit soll er die Zerstörung von roten Blutkörperchen in den Blutgefäßen sowie in Leber und Milz aufhalten.

Die Entscheidung der EMA beruht auf den Ergebnissen von zwei Phase-III-Studien.

Die APPLY-PNH-Studie (NCT04558918) schloss 97 PNH-Patienten ein, die trotz einer mindestens sechsmonatigen Behandlung mit C5-Inhibitoren an Anämie (Hämoglobin, Hb < 10 g/dL) litten. Sie erhielten über 24 Wochen entweder eine orale Monotherapie mit Iptacopan (zweimal 200 mg/Tag; n = 62) oder bekamen weiterhin die Anti-C5-Behandlung (n = 35). Die orale Therapie war deutlich überlegen. Bei 51 von 60 (auswertbaren) Patienten verbesserte sich der Hb-Wert (≥ 2 g/dl) und 42 erreichten Hämoglobin-Spiegel ≥ 12 g/dl (ohne Bluttransfusion); dies war bei keinem Patienten im Anti-C5-Regime der Fall. Zudem brauchten 59 von 62 Patienten im Iptacopan-Studienarm keine Bluttransfusion (versus 14 in der Anti-C5-Gruppe).

Die positiven Effekte hätten in der Verlängerungsstudie über 48 Wochen angehalten, berichtet Hersteller Novartis. So seien die Hb-Spiegel nahezu normal (12 g/dL oder höher) geblieben, Bluttransfusionen seien nicht erfolgt und die meisten Patienten hätten weniger unter Fatigue gelitten. Vergleichbare Effekte hätten auch die Patienten erzielt, die in der Verlängerungsphase von der Anti-C5-Therapie zu Fabhalta gewechselt haben.

Die andere Studie war eine einarmige Studie mit 40 PNH-Patienten, die noch keine Vortherapie mit Komplement-Inhibitoren bekommen hatten (APPOINT-PNH; NCT04820530). In Woche 24 war der Hb-Wert bei 31 von 33 Patienten angestiegen (≥ 2 g/dl) und 19 erreichten Hb-Spiegel von ≥ 12 g/dl. Niemand benötigte eine Bluttransfusion.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Atemwegsinfekte, Kopfschmerzen und Diarrhö.