Interaktion oder resistente Hypertonie?

Eine 70-jährige Patientin, die im Rahmen der Arzneimittelinitiative Sachsen-Thüringen (ARMIN) betreut wird, hat trotz Einnahme der Antihypertensiva Ramipril (10 mg, 1-0-0), Hydrochlorothiazid (25 mg, 1-0-0) und Amlodipin (10 mg, 1-0-0) regelmäßig einen Blutdruck von mehr als 150/95 mmHg. Sie nimmt aufgrund von Osteoporose zusätzlich täglich eine Kautablette mit 1000 mg Calcium und 800 Internationalen Einheiten (I.E.) Colecalciferol ein. Kann die Einnahme des Calciumsupplements womöglich die Wirksamkeit des Calciumkanalblockers vermindern? Ob tatsächlich ein kausaler Zusammenhang besteht, lässt sich mithilfe folgender Fragestellungen eruieren:

1. Gibt es einen zeitlichen Zusammenhang zwischen der Einnahme des Calciumsupplements und dem Auftreten der erhöhten Blutdruckwerte?
2. Erscheint der Verdachtsfall pharmakologisch plausibel?
3. Kommen andere Gründe als Auslöser für die unzureichende Blutdrucksenkung in Betracht?

Zu (1): Im konkreten Fall gibt die Patientin an, das Calciumsupplement bereits seit mehreren Jahren regelmäßig einzunehmen. Die Blutdruckwerte seien in den vergangenen Jahren kontinuierlich angestiegen. Es könnte ärztlich geprüft werden, ob ein vorübergehendes Absetzen des Calciumsupplements möglich ist und ob sich daraufhin die Blutdruckwerte verändern. Bleiben sie trotz des Absetzens weiterhin unverändert, wäre dies ein Beleg dafür, dass die Einnahme des Calciumsupplements keinen Einfluss auf den Blutdruck der Patientin hat. Ist das Absetzen des Präparats nicht vertretbar, ist auf Grundlage der verfügbaren Informationen im konkreten Fall ein zeitlicher Zusammenhang zwischen der Einnahme des Calciumsupplements und dem erhöhten Blutdruckwert möglich.

Zu (2): In der Fachinformation des Amlodipin-Präparats und des Calcium-Präparats gibt es keine Hinweise auf eine gegenseitige Wirksamkeitsbeeinflussung. Das Cave-Modul der ABDA-Datenbank zeigt ebenfalls keine Interaktionsmeldung an. Internationale Interaktionsdatenbanken führen hingegen Warnmeldungen auf.

So weist Lexicomp® Drug Interactions darauf hin, dass Calciumsalze den therapeutischen Effekt von Calciumkanalblockern verringern können. Stockley‘s Interactions Checker, der die Daten der britischen Interaktionsdatenbank Stockley‘s Drug Interactions nutzt, bewertet die Interaktion zwischen Amlodipin und Calcium als theoretisch möglich. Als Datengrundlage sind allerdings bei beiden Datenbanken nur Fallberichte von verminderter antihypertensiver und antiarrhythmischer Wirkung bei gemeinsamer Verabreichung von Verapamil beziehungsweise Nifedipin mit Calciumsupplementen aufgeführt. Konkrete Daten zu klinisch relevanten Interaktionen zwischen Amlodipin und Calciumsupplementen gibt es nicht.

Zu (3): Ursächlich für die unzureichende Blutdrucksenkung könnte auch eine Non-Adhärenz der Patientin sein. Es sollte daher im persönlichen Gespräch hinterfragt werden, ob es Schwierigkeiten gibt (zum Beispiel Anwendungsprobleme, Vergesslichkeit, fehlende Motivation), die eine unregelmäßige Einnahme der Arzneimittel bedingen. Scheint die Patientin das Arzneimittel hingegen empfehlungsgetreu einzunehmen, könnte eine resistente Hypertonie vorliegen.

Laut Leitlinie der europäischen Fachgesellschaften ist eine resistente Hypertonie definiert als Blutdruck von systolisch mindestens 140 mmHg und / oder diastolisch mindestens 90mmHg trotz optimaler oder bestverträglicher Dosierung von drei oder mehr Antihypertensiva, darunter ein Diuretikum und üblicherweise ein ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonist sowie ein Calciumkanalblocker.

Die meisten Patienten erzielen durch die Einnahme der Dreifachkombination den angestrebten Zielwert. Die Häufigkeit für das Auftreten einer resistenten Hypertonie ist kleiner als 10 Prozent. Andere mögliche Ursachen für eine sekundäre (zum Beispiel primärer Hyperaldosteronismus) oder pseudoresistente Hypertonie müssen vor Diagnosestellung ärztlich untersucht und ausgeschlossen werden. Dazu zählen neben der Non-Adhärenz der Weißkitteleffekt, eine schlechte Messtechnik des Blutdrucks oder eine verkalkte Oberarmarterie. Mitunter ist auch die Pharmakotherapie durch inadäquate Dosierung oder irrationale Auswahl der blutrucksenkenden Arzneimittel nicht optimal für den Patienten ausgewählt (klinische Trägheit). Im konkreten Fall entspricht die Auswahl der Antihypertensiva den Empfehlungen der europäischen Richtlinie, sodass bei der Patientin tatsächlich eine resistente Hypertonie vorliegen könnte.

Insgesamt erscheint es aufgrund der fehlenden Evidenz für eine Interaktion und des Umstands, dass eine resistente Hypertonie vorliegen könnte, unwahrscheinlich, dass die Einnahme des Calciumpräparats eine klinisch relevante Wirkungsminderung des Calciumkanalblockers Amlodipin bedingt.

Bei gesicherter resistenter Hypertonie wird aktuell die zusätzliche Off-Label-Gabe von Spironolacton (25 bis 50 mg pro Tag) empfohlen. Die PATHWAY-2-Studie hat gezeigt, dass die zusätzliche Gabe von Spironolacton bei Patienten mit resistenter Hypertonie den systolischen Blutdruck effektiver senkt als die Hinzunahme des Betablockers Bisoprolol oder des Alphablockers Doxazosin (»The Lancet« 2015, DOI: 10.1016/S0140-6736(15)00257-3).

Eine therapiebegleitende regelmäßige Kontrolle der Kaliumwerte ist sinnvoll, da Spironolacton insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR kleiner als 45 mL/min/1,72 m²) oder Kaliumwerten vor Behandlungsbeginn ≥ 4,5 mmol/L eine Hyperkaliämie auslösen kann. Bei Unverträglichkeit ist die zusätzliche Verordnung eines anderen Diuretikums, eines Alphablockers oder eines Betablockers möglich.

Im Rahmen des Medikationsmanagements kann der Apotheker prüfen, ob arzneimittelbezogene Probleme wie mangelnde Therapietreue, Anwendungsprobleme oder Interaktionen vorliegen, die eine verminderte blutdrucksenkende Wirkung verursachen können. Bei der Patientin ließen sich keine konkreten Gründe ermitteln, sodass der behandelnde Arzt über die unzureichende Blutdruckeinstellung informiert und durch ihn eine weitergehende diagnostische Abklärung beziehungsweise nachfolgende Therapieanpassung eingeleitet wurde.