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Lebenslange Attacke tötet Zellen

28.10.2002
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Alterungstheorien

Lebenslange Attacke tötet Zellen

von Katrin Merker, Berlin, Werner Siems, Bad Harzburg, und Tilman Grune, Berlin

Sauerstoff ist eine der Grundvoraussetzungen für die Existenz des Menschen, doch reaktive Sauerstoffspezies schädigen auch Zellen. Permanenter oxidativer Stress könnte den Alterungsprozess vorantreiben. Wie ändert sich im Alter der Radikalstoffwechsel? Kann man durch Beeinflussung des zellulären Stoffwechsels das Altern aufhalten?

Um sich gegen den Aggressor Sauerstoff zu schützen, haben multizelluläre Individuen Schutzsysteme entwickelt. Diese lassen sich in antioxidative und reparative Systeme unterteilen, die jedoch - trotz langer Evolution - keinen hundertprozentigen Schutz bieten. Deshalb bewirkt die permanente Anwesenheit von oxidativem Stress Zellschäden, die unter extremen Bedingungen zum Absterben der Zelle führen können. Dies gab Wissenschaftlern so verschiedener Fachgebiete wie der Physiologie und der Biochemie Grund zu der Annahme, dass der Alterungsprozess unter anderem durch oxidativen Stress bestimmt wird. Ausformuliert hat diese Idee erstmals Denham Harman 1956 in seiner "Free Radical Theorie of Aging“ (39).

Diese Theorie wurde in den letzten Jahrzehnten durch neue Forschungsergebnisse über antioxidative Abwehrsysteme, Schadensreparatur und Reparatursysteme sowie insgesamt durch das tiefere Verständnis von Entstehung und Reaktion freier Radikale verbessert und ergänzt.

Vielfältige Alterstheorien

Da der Alterungsprozess von Naturwissenschaftlern, Ärzten und Geisteswissenschaftlern sehr unterschiedlich definiert wird, existiert eine große Vielfalt verschiedener Theorien über seine Ursachen und Konsequenzen. Medvedev zählte mehr als 300 Alterstheorien (60). Diese lassen sich prinzipiell in der Frage nach dem Warum und dem Wie unterscheiden. Viele Theorien wurden nur leicht abgewandelt, so dass man die Konzepte, die sich mit dem Altern beschäftigen, in zwei weitere Hauptkategorien einteilen kann (Tabelle 1).

 

Tabelle 1: Die gängigen Alterungstheorien gehen von unterschiedlichen Ursachen aus

TheorieAutor, Entstehungsjahr Auslöser: intrinsische Faktoren
Longevity Determant Gene Theory
Membrane Theory
Somatic Mutation Theory
Immunological Theory
Cancer Theory
Sex Theory
Telomere Theory  
Cutler 1975
Zs-Nagy 1979
Sorsa 1979
Busch 1984
Fisch 1990
Rose 1991
Wright 1995 Auslöser: extrinsische Faktoren
Metabolic Residue Theory
Rate of Living Theory
Mitochondrial Theory
Oxidative Stress Theory
Methyl Theory
Repair Theory
Free Radical Theory  
Hannover 1842
Pearl 1928
Harman 1972
Sohal 1980
Anteguerra 1989
Barnett 1995
Harman 1956

 

Während die erste Gruppe die intrinsischen Faktoren, also das Genom und die genetischen Komponenten, für den Alterungsprozess verantwortlich macht, führt die zweite Gruppe die Ursachen auf extrinsische Faktoren zurück. Dies können sowohl die Umgebung als auch Umwelteinflüsse auf den Organismus sein.

Die „Longevity Determinant Gene Hypothesis“ (23, 24) sieht das Altern als eine Folge von normalen biologischen Prozessen an, die zwar Voraussetzung für das Leben sind, aber auch Langzeitschäden hervorrufen und die maximale Lebensspanne des Organismus einschränken. Diese Theorie unterscheidet den entwicklungsbedingten und den ständig voranschreitenden Alterungsprozess. Kernaussage ist, dass alle Spezies den gleichen allgemeinen Alterungsgründen und Mechanismen der Altersregulation unterliegen. Dennoch existieren einige Schlüsselprozesse, die sowohl die Alternsrate als auch die Lebensspanne regulieren. Die Gene, die dafür verantwortlich sind, werden als "longevity determinate genes“ bezeichnet und gaben der Hypothese ihren Namen.

Im Gegensatz dazu betrachtet die „Somatic Mutation Theory“ die intrinsischen Faktoren, also die somatischen Mutationen in der DNA, als Schlüsselmechanismen der individuellen Alterung (30). Auf Grund dieser Mutationen können Proteine und Enzyme entstehen, die die für die Zelle essentiellen Funktionen nicht mehr ausführen können. Die Akkumulation von Mutationen führt zu strukturellen Einschränkungen und letztlich zum Tod der Zelle und des Organismus.

Telomere als biologische Uhr

Eine weitere wichtige Theorie ist die „Telomere-Hypothesis of Aging“. Danach hängt die Lebensspanne eines Individuums von der Zahl der Zellteilungen ab. Telomere stellen die Endstücke der chromosomalen DNA dar und bestehen aus einer großen Anzahl von Wiederholungen Guanin-reicher Oligonukleotidsequenzen. Bei jeder Zellteilung verliert die Zelle einen Teil der Telomere, da für die Endstücke dieser DNA-Abschnitte kein Replikationsmechanismus existiert. Somit stellt die Zahl der Zellteilungen eine Art biologische Uhr dar, die die abgelaufenen Zellteilungen und damit die Lebensspanne misst (38, 68). Für verschiedene Zellen existiert ein so genanntes Hayflick-Limit, das angibt, wie viele Teilungen für diese Zelle biologisch möglich sind (42).

Im Modell des telomerbedingten Alterns ist der limitierende Faktor die Telomerenlänge. Das bedeutet, dass Zellen, die sich nicht teilen, nicht weiter altern dürften. Wir wissen heute, dass gerade postmitotische Zellen (also Zellen, die sich nicht mehr teilen) wie Neuronen und Muskelzellen ebenfalls Alterungsprozessen unterliegen.

Vergleicht man die Telomerenlängen von jungen und alten Fibroblasten, wird deutlich, dass die alten Zellen ein Längendefizit von 5 bis 15 kb (kb: kilobasen, tausend Basen) aufweisen (43). Diese Beobachtung war der Ausgangpunkt für die Vermutung, dass die Telomerenlänge einiger Körperzellen individuell mit dem Alter verkürzt wird. Allerdings können sich selbst Hautfibroblasten sehr alter Personen noch teilen; diese Zellen haben ihr Hayflick-Limit noch nicht erreicht, obwohl der Alterungsprozess des gesamten Organismus nahezu abgeschlossen ist. Eine wesentliche Rolle scheint die Telomerenverkürzung bei der Alterung des Immunsystems zu spielen.

Oxidative Schäden

Die „Free Radical Theory of Aging“ sieht in der Entstehung von freien Radikalen die Ursache für alle Alterungsprozesse (39), die von Umweltfaktoren und vom Genom modifiziert werden können. Danach ist die Ansammlung der Schäden, die durch reaktive Oxidantien verursacht wurden, ausschlaggebend und limitierend für die verbleibende Lebensspanne.

Durch die hohe Reaktivität der Zwischenprodukte kommt jeder Bestandteil der Zelle als Angriffsziel für weitere Reaktionen in Frage. Gerade bei langlebigen Zellbestandteilen wie Kollagen, Elastin und genetischem Material (72) kommt es zu ständig fortschreitenden Veränderungen. Die Oxidationsprodukte von Proteinen sowie metabolisch unverdauliches Material, zum Beispiel die durch oxidative Polymerisierung von Lipiden und Proteinen entstandenen Alterspigmente, kumulieren in der Zelle. Auch Zellorganellen bleiben nicht verschont. Dies macht sich besonders bei Mitochondrien bemerkbar, da diese selbst Quellen für freie Radikale darstellen.

Die Forschungsergebnisse der letzten Jahre erforderten es, diese Theorie etwas zu modifizieren und zu erweitern. Da nicht nur freie Radikale zu zellulären Schäden führen, sondern auch andere reaktive Bestandteile aus dem normalen zellulären Metabolismus, wurde die ursprüngliche Free Radical Theory of Aging zur "Oxidative Damage Theory“ erweitert. Diese ist in ihren Grundsätzen sehr ähnlich, postuliert aber, dass alle reaktiven oxidativen Spezies und Zwischenprodukte für die Akkumulation von altersbezogenen zellulären Schäden verantwortlich sind.

Möglicherweise nähern sich die Theorie der Telomerverkürzung und diejenige der oxidativen Schädigung an. Es konnte gezeigt werden, dass oxidativer Stress die Telomerverkürzungsrate wesentlich beeinflusst (88). Somit nähern sich Theorien an, die extrinsische und intrinsische Auslöser postulieren. Diese würde eine generelle Speziesabhängigkeit des Alterns, aber auch große individuelle Unterschiede innerhalb einer Art erklären.

Fluoreszierende Alterspigmente

Mit der Theorie der freien Radikale hängen die „Lipofuscin Theory“ und die „Metabolic Residues Theory Of Aging“ eng zusammen. Beide gehen davon aus, dass während der Alterung verschiedene Abfallprodukte des Stoffwechsels kumulieren (36). Diese wurden nach früheren Untersuchungen (37, 49) als Lipofuszin (fluoreszierende Alterspigmente) bezeichnet. Dieses besteht hauptsächlich aus drei Grundbestandteilen: Lipiden (20 bis 50 Prozent), Proteinen (30 bis 50 Prozent) und hydrolyseresistenten Resten (10 bis 30 Prozent) (36, 101). Durch chemische Reaktionen kommt es zur Bildung eines unlöslichen, hochmolekularen und fluoreszierenden Komplexes, der in die Zellen eingelagert wird (36).

Eine weitere Alterstheorie ist die „Mitochondrial Damage Hypothesis“. Das Hauptproblem für Zellen, die sich nicht in der Teilungsphase befinden, ist danach die Empfindlichkeit von mitochondrialer DNA gegenüber reaktiven oxidativen Spezies. Mitochondrien besitzen ihre eigene genetische Information, die Bestandteile der Atmungskette und der Energiegewinnung mitcodieren. Wenn das Genom eines Mitochondriums mutiert oder inaktiviert ist, verliert es seine Fähigkeit, sich zu replizieren; es produziert verstärkt freie Radikale, peroxidative Schäden kumulieren und dies beschleunigt den Alterungsprozess (39).

Trotz der vielfältigen Erklärungsansätze kann der komplexe Prozess des biologischen Alterns bislang nicht hinreichend erklärt oder vorhergesagt werden. Somit werden in den folgenden Abschnitten Ergebnisse dargestellt, ohne auf ihre Bedeutung für die einzelnen Theorien einzugehen.

Oxidativer Stress nimmt zu

Freie Radikale und andere Oxidantien entstehen auf unterschiedlichen Wegen in der Zelle. Die Hauptquellen für Sauerstoffradikale sind die mitochondriale Atmungskette, der Katecholamin-Stoffwechsel, die Entgiftung von Xenobiotika - hauptsächlich durch das Cytochrom P450-System -, verschiedene Stoffwechselwege der Arachidonsäure, freie Metallionen, zahlreiche Enzyme und autoxidative Prozesse. Zusätzlich sind exogene Einflüsse wie radioaktive und UV-Strahlung oder Temperatur in der Lage, reaktive oxidative Spezies zu generieren.

Die Bildung von Oxidantien steht in der Zelle in einer Balance mit antioxidativen Schutzsystemen. Bei einem Ungleichgewicht entsteht oxidativer Stress (87). Dieser ist somit das Resultat einer verstärkten Bildung oxidativer Agenzien, einer Schwächung der antioxidativen Abwehr oder einer Kombination von beidem.

Man kann bei alten Zellen von einer erhöhten Fehlerrate enzymatischer Reaktionen und damit einer verstärkten Produktion von Oxidantien ausgehen, während fallende Fluxraten in verschiedenen Stoffwechselwegen diesen Veränderungen entgegenwirken.

Auf der anderen Seite verändern sich die antioxidativen Systeme mit dem Alter dramatisch. Viele Untersuchungen zeigten keine gleichlaufenden Veränderungen enzymatischer Schutzsysteme (Superoxiddismutasen, Katalase, Glutathionsystem) in allen Organen (22, 91). Andererseits belegten zahlreiche Untersuchungen altersabhängige Veränderungen in der Konzentration niedrigmolekularer Antioxidantien. Eine maximale Konzentration scheint man in der mittleren Lebensspanne zu erreichen. Dies trifft vor allem für die Vitamine E und C zu. Hohe Konzentrationen von Vitamin C bei Personen über 65 Jahren verbesserten eindeutig die Gedächtnisleistung (73).

Somit sind Spekulationen über die potenzielle pharmakologische Anwendung von Vitaminen zur Verlangsamung von Alterungsprozessen möglich. Neben Vitamin C und E zeigten andere Antioxidantien ähnliche Effekte.

Oxidierte Proteine bilden Müll

Der Gehalt an oxidierten Proteinen nimmt mit steigendem Zellalter in Hirngewebe von Wüstenrennmäusen, Ratten, Mäusen sowie Menschen zu (15, 16, 21, 26, 86, 90). Andere Autoren konnten eine Zunahme oxidierter Proteine in Lebergewebe, Lymphozyten, Herz- und Hautzellen sowie Zellen der Skelettmuskulatur in vielen Spezies nachweisen (5, 19, 52, 93, 97, 98). Viele Studien ergaben einen direkten Zusammenhang zwischen Lebensspanne und Gehalt an oxidierten intrazellulären Proteinen bei Hamstern und Fliegen (3 - 5, 92).

Seit der Erkenntnis, dass Mitochondrien einen großen Teil zur intrazellulären Radikalbildung beitragen, hat man sich speziell mit den intramitochondrialen Veränderungen des Proteinstoffwechsels beschäftigt. In Mitochondrien aus Fliegenmuskelzellen und Maussynapsen steigt die Konzentration oxidierter Proteine stetig mit dem Proliferationsalter an (56, 57, 89). Dabei waren nicht alle Proteine gleich stark betroffen. Eine Akkumulation konnte für die mitochondriale Aconitase und den Adeninnukleotid-Translokator nachgewiesen werden (99, 100).

Zudem sinkt die katalytische Aktivität verschiedener Enzyme. Dazu zählen die Glutaminsynthetase, Glucose-6-Phosphatdehydrogenase, Tyrosinhydroxylase und zahlreiche antioxidativ wirksame Enzyme (6, 10, 15, 86, 93). Im Gegensatz dazu kann man den altersabhängigen Konzentrationsanstieg von Ferritin als Zeichen der Ablagerung von freiem Eisen bewerten (80).

Kurz gesagt: Die Studien gehen davon aus, dass oxidierte Proteine mit zunehmendem Alter in den meisten Geweben und Organen ansteigen. Unklar ist noch, wodurch dies verursacht wird: ob durch ansteigende Proteinoxidation, abnehmende Reparaturmechanismen, mangelnde Entsorgungssysteme oder einer Kombination mehrerer Faktoren.

Produkte der Lipidperoxidation

Obwohl Prozesse der Lipidperoxidation seit vierzig Jahren untersucht werden, existiert keine einfache standardisierte Methode zur Messung von oxidationsbedingten Veränderungen der zellulären Lipide. Dies erklärt die großen Unterschiede in den Messergebnissen verschiedener Arbeitsgruppen.

Im Hirn und in der Leber alter Ratten wurde eine verstärkte Lipidperoxidation gefunden (83). Da das Gehirn ein komplexes Organ mit verschiedenen metabolischen Veränderungen in verschiedenen Regionen ist, untersuchten Zhang (103) und später Krisofikova (51) die Lipidperoxidation in verschiedenen Hirnabschnitten. Beide Arbeitsgruppen zeigten, dass sich unterschiedliche Hirnabschnitte während des Alterns veränderten, während Lipidperoxidationsprodukte in anderen Gebieten nicht kumulierten. Auch in menschlichem Plasma konnte eine Akkumulation dieser Produkte nachgewiesen werden (81).

Eine weitaus größere Übereinstimmung zeigen Untersuchungen, in denen Gewebe einem definierten oxidativen Stress ausgesetzt wird. In Geweben alter Individuen wird fast immer eine verstärkte Bildung von Lipidperoxidationsprodukten nachgewiesen.

Vielfältige DNA-Schäden

DNA-Schäden können entweder durch die direkte Analyse der DNA-Moleküle oder durch die Konzentration oxidierter Basen in Plasma oder Harn bestimmt werden. Beide Methoden reflektieren Aspekte von DNA-Schädigung und Reparaturmechanismen.

So wurde eine Korrelation zwischen der metabolischen Rate, das heißt dem Sauerstoffverbrauch, und der Exkretion von oxidierten Thymidinbasen gemessen (2). Daraus ergibt sich eine inverse Korrelation zur maximalen Lebenserwartung.

Laut Ames (7) gibt es mindestens 20 verschiedene oxidative Reaktionsprodukte von DNA-Basen, von denen 8-Hydroxy-desoxy-Guanosin (8-OHdG) eines der bedeutendsten ist. Interessanterweise enthält mitochondriale DNA eine vielfach höhere Konzentration an 8-OHdG als die DNA des Zellkerns. Eine besonders hohe Konzentration wurde in Mitochondrien alter Zellen gefunden (7, 41). Die altersabhängige Akkumulation ist gewebespezifisch.

Neben oxidativen Veränderungen von DNA-Basen nimmt mit höherem Alter die Zahl von DNA-Deletionen in den Mitochondrien zu; dies sind Verluste ganzer DNA-Stücke. Auch die nukleäre DNA verändert sich, und die DNA-Reparatur lässt altersbedingt nach.

Offensichtlich können solche Mutationen, DNA-Deletionen und die sich anschließenden DNA-Umstrukturierungen, eine breite Palette metabolischer Veränderungen erzeugen. Diese verstärken die oft altersbedingte Auslenkungen des Stoffwechsels weiter und beschleunigen die Progression des Alterungsprozesses.

Das Altern verlangsamen

Ausgehend von der Theorie, dass oxidative Faktoren wesentlich zum Alterungsprozess beitragen, hat man versucht, das Altern durch gezielte Beeinflussung der Radikalbildung und Stärkung antioxidativer Schutzsysteme zu verlangsamen.

Eine der drastischsten Möglichkeiten, die Radikalbildung zu reduzieren, ist die Verringerung der metabolischen Rate von Organismen. Diese wird insbesondere durch die Kalorien- und Proteinzufuhr bestimmt. Die Reduktion der Kalorienzufuhr ist bis heute die einzige speziesübergreifende Methode, um die Lebenserwartung eines Organismus zu verlängern.

Eine Kalorienreduktion auf 60 bis 75 Prozent des Normalen - bei gleich bleibender Versorgung mit Vitaminen, Mineralstoffen und Flüssigkeit - verlängert die Lebenserwartung bei Versuchstieren um 30 bis 50 Prozent. Diese Maßnahme führt zu einer verringerten Kumulation von Lipidperoxidationsprodukten, Lipofuszin und Proteinoxidationsprodukten (6, 20, 52, 78, 90, 102) sowie einer geringeren Oxidationsrate extrazellulärer Matrix (17). Eine Ursache könnte neben der geringeren Radikalbildungsrate auch eine Stabilisierung der proteolytischen Reparatursysteme sein (8, 64). Zudem werden antioxidative Schutzsysteme stabilisiert (29).

Ebenfalls um die antioxidativen Schutzsysteme zu stärken, versuchte die Arbeitsgruppe von Sohal (69 - 71), das Leben von Fruchtfliegen durch genetisch manipulierte Überexpression von Katalase und Superoxiddismutase zu verlängern. Während die Überexpression eines Enzyms keinen Effekt hatte, stieg die Lebenserwartung bei gleichzeitiger Erhöhung beider Proteine um 30 Prozent (69). Unseres Wissens nach gibt es bis heute keine Untersuchungen an Säugern, die eine Veränderung der Lebenserwartung bei genetischer Manipulation antioxidativer Schutzenzyme beschreiben.

Andererseits beschäftigen sich zahlreiche Untersuchungen mit dem Effekt einer Antioxidantien-Supplementation auf die Lebenserwartung. Geprüft wurden die Vitamine C und E, Liponsäure und Coenzym Q sowie die nicht-nativen Antioxidantien PBN (α-Phenyl-N-tertiär-butyl-Nitron), Tempol (4-Hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-N-oxyl) und BHT (2,6-Di-tertiär-butyl-4-methyl-phenol).

PBN, Tempol und BHT entgiften Radikale durch die Bildung stabiler Produkte und können bei Nagern einige Parameter des Alterungsprozesses positiv beeinflussen. Vitamin E kann in Nagern die Kumulation von oxidierten Bestandteilen im Gehirn herabsetzen (45, 79), hohe Dosen stabilisieren das Immunsystem in Mäusen (12). Ähnliche Effekte wurden für Vitamin C und Liponsäure beschrieben (35, 85). Coenzym Q scheint keinen Einfluss auf die Lebenserwartung in Ratten zu haben (54).

Vermutlich kann eine Stabilisierung des oxidativen Status durch eine Antioxidantien-Supplementation grundsätzlich einen positiven Effekt auf Lebenserwartung und Lebensqualität im Alter haben. Durch welches Antioxidans in welcher Dosierung dies über einen langen Zeitraum erreicht werden kann, ist nicht bekannt.

Da Antioxidantien in enger Wechselwirkung untereinander und mit zellulären Strukturen stehen, ist es nicht wünschenswert oder möglicherweise nutzlos, einzelne Komponenten des Systems selektiv zu erhöhen. Eine ausgewogene Versorgung mit allen in der Nahrung vorkommenden Antioxidantien und Mineralstoffen scheint weiterhin eine der besten Voraussetzungen für ein langes Leben zu sein.

Steigende Lebenserwartung

Für im Jahr 2000 Geborene beträgt die mittlere Lebenserwartung in den westlichen Industrienationen 77 bis 83 Jahre für Frauen und 72 bis 77 Jahre für Männer (Tabelle 2; 50). Die Lebenserwartung wird weiter steigen und damit auch bestimmte Erkrankungen, die „Age-related Diseases“ genannt werden (96). Dazu gehören Myokardinfarkt, Schlaganfall, Diabetes mellitus mit seinen Spätkomplikationen und Tumorerkrankungen.

 

Tabelle 2: Altersstruktur in Deutschland, Fakten und Prognose; nach (50)

Alter

Anteil in den Jahren 1987/88

Anteil im Jahr 2030 bis 20 22,2 % 17,1 % 20 bis 59 57,6 % 48,3 % 60 bis 79 20,2 % 34,7 % 80 und älter 3,6 % 5,8 %

 

Wohl gibt es eine Reihe von altersabhängigen metabolischen, endokrinologischen, angiologischen oder immunologischen Umstellungen (40 75, 94), die nicht oder nicht dominant mit der vermehrten Bildung und Wirkung von Oxidantien verbunden sind. Die meisten Erkrankungen sind jedoch pathogenetisch mit oxidativem Stress verbunden.

Steigende Krankheitszahl

Bei der Entstehung zahlreicher Erkrankungen sind reaktive Sauerstoffspezies und ihre Folgeprodukte eine wichtige kausale Komponente: neurodegenerative Erkrankungen, altersabhängige Makuladegeneration (AMD; 27, 66), Katarakt (grauer Star) und Karzinome. Initiation der Tumorentstehung, Tumorwachstum und auch Metastasierung hängen eng mit vermehrter Lipidperoxidation, Protein- und Nukleinsäureoxidation zusammen (63, 84). Bei den neurodegenerativen Erkrankungen sollen Morbus Alzheimer, amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und Morbus Parkinson genannt werden. Die kausale Beteiligung eines oxidativen Stresses ist belegt und wurde auch als Ausgangspunkt für pharmakologische therapeutische Strategien gewählt (11, 13, 14, 28, 32, 46, 59, 65, 67, 74).

Fast alle altersabhängig gehäuften Erkrankungen führen zu einer verstärkten oxidativen Belastung des Organs und des Gesamtorganismus. Dies gilt besonders für Erkrankungen, bei denen zeitweilig oder dauernd, regional oder generalisiert die Durchblutung vermindert ist: Arteriosklerose, koronare Herzkrankheit, Links- oder Rechtsherzinsuffizienz, Myokardinfarkt, apoplektischer Insult, Arthrosen großer Gelenke, chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (COPD) und Asthma bronchiale.

Bei Erkrankungen, die mit Ischämie und Reperfusion verbunden sind, besteht eine wichtige therapeutische Strategie in der Zufuhr von Antioxidantien (77) sowie weiterführend in der Leukozytenfiltration (58). Personen, die regelmäßig Antioxidantien zu sich nehmen, haben - im Vergleich zu Personen ohne Supplementation - bei Infarkten verkleinerte nekrotische Bereiche. Die erhöhte Konzentration von Oxidationsprodukten im Blutplasma wurde bei Infarkten des Herzens, Gehirns und anderer Organe vielfach gemessen (18, 31, 48, 53, 62).

Im akuten Schub einer rheumatoiden Arthritis, bei dem meist mehrere große Gelenke befallen werden, wird der gesamte Organismus mit Produkten radikalischer Reaktionen belastet (9, 76). Allerdings dominiert eine andere Radikalquelle als der Purin-Endabbau, nämlich die NADPH-Oxidase- und die Myeloperoxidase-Reaktion der polymorphkernigen Leukozyten.

Auch für die radikalische Belastung des Organismus des Diabetikers gibt es zahlreiche Befunde (1, 61, 95).

Stress durch Xenobiotika-Abbau

Ältere Menschen bekommen und nehmen - oft unkritisch - eine Vielzahl von Medikamenten: Herzglykoside, Koronarpharmaka, Antiarrhythmika, Diuretika, Antihypertonika, Antikoagulantien, Expektorantien und Broncholytika, Analgetika, Hypnotika, Psychopharmaka, Antidiabetika, Glucocorticoide, Schilddrüsenhormone, Estrogene, Laxantien und Antibiotika.

Beim Metabolismus eines großen Teils der Xenobiotika werden vermehrt Sauerstoffradikale gebildet (Reaktionen des Cytochrom P450-Systems) (34, 82). Die Belastung des Gesamtorganismus durch primäre und sekundäre oxidative Produkte des Xenobiotika-Abbaus ist nicht unerheblich.

Seit langem wird nach Substanzen gesucht, die den Alterungsprozess regional oder generell aufhalten oder zumindest verlangsamen sollen. Organbezogen können deutliche Effekte erzielt werden (Beispiel: Ginkgo biloba-Präparate und Hirndurchblutung), allerdings erhöhen sie nicht die Lebenserwartung. So ist die Beeinflussung von komplexen Alternsvorgängen beim Menschen durch Hormone wie GH (growth hormone), DHEA (Dehydroepiandrosteron) und Melatonin klinisch nicht belegt (44).

Antioxidantienzufuhr günstig

Positiver dürfte sich die regelmäßige ausreichende Zufuhr und eventuell Supplementation von Antioxidantien wie Vitamin C und vor allem von Kombinationspräparaten auswirken. In einer großen prospektiven Studie (47) reduzierte die Steigerung des Plasma-Ascorbinsäurespiegels um 20 mmol/l das Mortalitätsrisiko um 20 Prozent. Eine Portion Obst oder Gemüse mehr am Tag sollte genügen, um diesen protektiven Effekt zu erzielen, berichten die Autoren Khaw und Mitarbeiter (47) nach Auswertung der prospektiven Studie mit insgesamt 19496 Männern und Frauen im Alter zwischen 45 und 79 Jahren.

Die Wissenschaftler untersuchten die Gesamtmortalität, die Mortalität für die altersabhängigen kardiovaskulären und kardioischämischen Erkrankungen und für Tumorerkrankungen in Abhängigkeit von der Plasma-Ascorbinsäurekonzentration. Die geschlechtsspezifische Zuordnung der Ascorbinsäurespiegel in fünf Konzentrationsgruppen (Quintilen) zeigte, dass sich der Plasmaspiegel umgekehrt proportional zu den Mortalitätsraten für alle Todesfälle und für kardiovaskuläre und kardioischämische Erkrankungen verhielt.

So war das Mortalitätsrisiko in der obersten Quintile (entsprechend einer Plasma-Ascorbinsäurekonzentration von 72,6 mmol/l bei Männern und 85,1 mmol/l bei Frauen) etwa halb so groß wie das in der niedrigsten Quintile (20,8 mmol/l und 30,3 mmol/l) (p < 0,0001). Eine Steigerung des Ascorbinsäurespiegels um 20 mmol/l senkte die Gesamtmortalität um jeweils 20 Prozent (p < 0,0001), unabhängig von Alter, systolischem Blutdruck, Cholesterinspiegel, Rauchen, Diabetes mellitus oder der zusätzlichen Einnahme von Vitaminpräparaten.

Kurz gesagt: In dieser Studie konnten hohe Ascorbinsäurespiegel die Lebenserwartung auf Grund der Senkung des Mortalitätsrisikos an wichtigen altersabhängigen Erkrankungen erhöhen.

Ob Vitamin C und andere Antioxidantien somit bessere "Geriatrika“ sind, muss intensiv untersucht werden. Eine Antioxidantien-Therapie bei inflammatorischen Prozessen und beim Reperfusionssyndrom ist allgemein akzeptiert (25). Antioxidative medikamentöse Strategien bei altersabhängigen Krankheiten sollten individuelle genetische Unterschiede wie Genmutationen und Polymorphismen beachten (33, 55).

 

Literatur beim Verfasser

 

Die Autoren

Tilman Grune war nach dem Medizinstudium in Moskau mehrere Jahre am Institut für Biochemie der medizinischen Fakultät der Humboldt-Universität Berlin tätig. 1992 wurde er promoviert und ging anschließend als Post-doc nach New York. Seit 1994 leitet er die Forschungsabteilung der Klinik für Physikalische Medizin und Rehabilitation der Charité, die seit zwei Jahren dem Neurowissenschaftlichen Forschungszentrum zugeordnet ist. 1998 habilitierte sich Dr. Grune. Seine Forschungsschwerpunkte sind radikalisch initiierte Gewebeschäden sowie der Metabolismus von aldehydischen Lipidperoxidationsprodukten und oxidierten Proteinen.

Katrin Merker beendete 2002 das Medizinstudium an der Medizinischen Fakultät (Charité) der Humboldt-Universität zu Berlin. Sie ist zur Zeit Ärztin im Praktikum an der Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und klinische Endokrinologie der Charité. Während ihres Studiums beschäftigte sie sich theoretisch und experimentell mit der biologischen Alterung von Zellen, insbesondere von menschlichen Fibroblasten, im Labor von Dr. Grune. Zurzeit stellt sie ihre Promotionsarbeit fertig. Für ihre herausragenden wissenschaftlichen Leistungen wurde Frau Merker mit einem Forschungs-AiP gefördert.

Werner Siems habilitierte sich nach dem Studium der Medizin und der Promotion an der Humboldt-Universität zu Berlin 1987 für das Fachgebiet Biochemie. Seit 1992 arbeitet er an der Herzog-Julius-Klinik für Orthopädie und Rheumatologie in Bad Harzburg. Seine Forschungsgebiete umfassen die Bildung und Wirkung freier Radikale, insbesondere bei Reoxygenierung und Reperfusion, den Metabolismus aldehydischer Lipidperoxidationsprodukte sowie dem Stoffwechsel von Antioxidantien. Er war Visiting-Professor an der Montana State University, der Texas University und der Universität Rom.

 

Für die Verfasser:
Privatdozent Dr. Tilman Grune
Neurowissenschaftliches Forschungszentrum
Medizinische Fakultät (Charité)
Humboldt-Universität
Schumannstraße 20/21
10098 Berlin
tilman.grune@charite.de
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