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Stabile Physiologische Mischmizellen, eine zukunftsträchtige Arzneiform

30.10.2000
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ANALYTIK

Stabile Physiologische Mischmizellen, eine zukunftsträchtige Arzneiform

von Reinhard H. H. Neubert, Annegret Hildebrand, Martin Janich, Yahya Mrestani, Manuela Plätzer, Halle

Zu den modernen Arzneiformen gehören die kolloidalen Arzneiformen wie Liposomen, Mikroemulsionen, Nanoparts, Nanokapseln und Mizellen. Liposomen, Mikroemulsionen und Mizellen sind bereits in der Therapie und Kosmetik als Vehikelsysteme im Einsatz. Während Nanoparts und Nanokapseln in den letzten Jahren stark bearbeitet wurden, sind Mizellen, insbesondere Mischmizellen, zu Unrecht eher Stiefkinder der Forschung. Dabei sind Mizellen und Mischmizellen, zumal wenn sie aus physiologischen Substanzen (Hilfsstoffen) bestehen, für die Solubilisierung lipophiler Problemarzneistoffe bestens geeignet. Untersuchungen zur Solubilisierung stellen bisher das Hauptbetätigungsfeld der Pharmazeuten dar.

Der Beitrag stellt Methoden vor, mit deren Hilfe Mischmizellen zu einer leistungsfähigen Arzneiform entwickelt werden sollen. Das Methodenspektrum beinhaltet Verfahren zur Optimierung der Beladung der Mizellen mit Arzneistoffen, zur Messung der Größe und Form der Mizellen, zur thermodynamischen Charakterisierung und zur Untersuchung von Wechselwirkungen mit biologischen Target-Strukturen.

Als Arzneimittel gibt es lediglich Valiumâ MM, eine Arzneiform, die für die intravenöse Anwendung zugelassen ist, und Konakionâ MM, das für die intravenöse und orale Anwendung zugelassen ist (Tabelle 1).

Tabelle 1: Kolloidale Arzneiformen

ArzneiformDurchmesser der dispersen Phase (nm)Inkorporierter Arzneistoff Liposomen
- multilamellare*
- kleine unilamellare
- große unilamellare
500 bis 3000
<100
>100 Heparin
Amphotericin B Nanoparts
Nanokapseln 100 bis 500 Retinol Mikroemulsionen 20 bis 500 Cyclosporin A Mizellen siehe Tabelle 2 Diazepam
Phytomenadion (Vitamin K1) * zählen in der Regel zu den grobdispersen Systemen

Beide mischmizellaren Präparate enthalten Soja-Lecithin und Glycocholsäure. Obwohl die Mischmizellen auch für die dermale oder transdermale Applikation große Vorteile aufweisen, sind sie für diese Anwendungen noch nicht zugelassen.

Physiologische Mischmizellen bei der Fettverdauung

Physiologische Mischmizellen (PMM) sind Systeme, die bei der Fettverdauung im Gastrointestinaltrakt eine große Rolle spielen und aus einem Gallensalz, einem Phospholipid und/oder einer Fettsäure bestehen.

Die wichtigste Aufgabe des Gastrointestinaltraktes besteht in der Umwandlung der Nahrungsbestandteile in resorbierbare Substanzen, wobei unter Resorption der Transport von Substraten aus dem Darmlumen in das Blut oder die Lymphe verstanden wird. Die Verdauung der Nahrungsfette erfolgt in mehreren, sehr komplexen Schritten. Die mechanische Dispersion der Lipide in Emulsionströpfchen, die Lipolyse, und die Umwandlung der wasserunlöslichen Aggregate in lösliche, resorbierbare Mischmizellen werden auch als luminale Phase bezeichnet. Die anschließende mucosale Phase umfasst die Passage der zwei Resorptionsbarrieren, der "unbewegten Wasserschicht" und der Mucosazellen.

Die Nahrungsfette gelangen nach der mechanischen Dispersion durch die bei der Muskelkontraktion wirkenden Scherkräfte im Magen als Fetttröpfchen von 0,5 µm Durchmesser in das Duodenum. Dort vermischt sich der Chymus mit Flüssigkeiten des Pankreas, der Gallenblase und des Dünndarms. Durch die im Chymus enthaltene Magensäure wird die Freisetzung von Sekretin stimuliert, das die Wasser- und Bicarbonat-Sekretion des Pankreas induziert. Durch den Anstieg des pH-Wertes diffundieren die bereits im Magen durch Lipolyse freigesetzten Fettsäuren an die Oberfläche der Fetttropfen und ermöglichen zusammen mit weiteren Emulgatoren aus Pankreas und Galle deren Emulgierung. Der höhere pH-Wert ist auch für die Enzymaktivität der Lipasen, insbesondere der Pankreaslipase, der Phospholipasen und Esterasen erforderlich, die die Lipide im Folgenden hydrolytisch spalten.

Durch Fettsäuren, Aminosäuren und Magensäure wird die Freisetzung des Hormons Cholecystokinin-Pankreozymin aus den Epithelzellen des Duodenum stimuliert. Dieses Hormon induziert die Sekretion von Gallenflüssigkeit, die Gallensäuren, Phospholipide, Cholesterol und andere Substanzen enthält. Für die Bildung der physiologischen Mischmizellen sind die Gallensäuren erforderlich. In den Hepatozyten werden die beiden primären Gallensäuren Cholsäure und Chenodesoxycholsäure aus Cholesterol synthetisiert. Die vorliegenden Coenzym A-Thioester werden durch eine mikrosomale Cholyl-CoenzymA-Glycin-Taurin-Aminotransferase zu Taurin- oder Glycin-Konjugaten verknüpft, die etwa 70 bis 80 Prozent aller Gallensäuren ausmachen. Im Dünndarm werden unter Mitwirkung der Darmflora die sekundären Gallensäuren Desoxycholsäure und Lithocholsäure durch eine bakterielle 7a -Dehydroxylase gebildet.

Gallensäuren liegen im Duodenum in einer Konzentration von 10 bis 20 mM als Natrium-Salze vor. Die amphiphilen Gallensalzmoleküle bestehen nicht wie die klassischen Detergenzien aus einer hydrophilen, polaren Kopfgruppe und einem hydrophoben, unpolaren Alkylrest, sondern aus einer konvexen hydrophoben Oberseite, einer konkaven hydrophilen Unterseite und der polaren Seitenkette. Sie sind durch relativ kleine Aggregationszahlen und hohe kritische Mizellbildungskonzentrationen gekennzeichnet.

Die Lipide in den Emulsionströpfchen sind sehr schlecht wasserlöslich und können so nicht resorbiert werden. Deshalb ist die Umwandlung in wasserlösliche, resorbierbare Aggregate erforderlich. Dies geschieht mit Hilfe der Gallensalze. Die Detergensmoleküle bilden mit den Lipiden so genannte Mischmizellen, die einen Durchmesser von circa 600 Å aufweisen. Dieser Prozess wird als Solubilisierung bezeichnet und im Folgenden noch detailliert beschrieben.

Die Bildung von Mischmizellen ermöglicht einen besseren Transport durch das wässrige Darmlumen und gewährleistet die Diffusion durch die erste Resorptionsbarriere, die "unbewegte Wasserschicht" vor den Mucosazellen. Durch den abnehmenden pH-Wert (pH 5 bis 6) innerhalb dieser Schicht dissoziieren die Mischmizellen vor der Mucosa. Die Lipidmoleküle werden nun in die Mucosazellen aufgenommen. Die Lipidresorption ist im mittleren Jejunum abgeschlossen, währen die Gallensalze zum Teil im Jejunum, meist aber im Ileum oder im Kolon rückresorbiert werden. Die Mischmizellen können mit Arzneistoffen im Gastrointestinaltrakt interagieren und die Resorption und somit die Pharmakokinetik bestimmter Arzneistoffe in erheblichem Maße beeinflussen.

Die PMM können unter galenischen Aspekten in binäre und ternäre Systeme eingeteilt werden. Die im Handel befindlichen Arzneiformen Valiumâ MM und Konakionâ MM sind binäre Systeme, die aus einem Gallensalz und Lecithin bestehen (Tabelle 2). Mizellen, die nur aus einem Gallensalz aufgebaut sind, besitzen eine hohe CMC (kritische Mizellbildungskonzentration) und sind daher gegenüber biologischen Strukturen aggressiv. Sie bewirken deshalb bei intravenöser Anwendung eine Hämolyse. Den Gallensalzmolekülen wird durch die beschriebene Solubilisation die Aggressivität genommen, sie können intravenös verabreicht werden, ohne Hämolyse zu verursachen.

Einteilung der physiologischen Mizellen und Mischmizellen; Durchmesser der Mizellen

SystemBestandteileMizelldurchmesser (nm)Präparate (Beispiele) Einfach Gallensalz Etwa 2 Amphotericin B
(Trockensubstanz) Binär Gallensalz plus Phospholipid oder Fettsäure 30 bis 200 Valium® MM
Konakion® MM
Cernevit® Ternär Gallensalz plus Phospholipid plus Fettsäure in Arbeit in Arbeit

Die Aufgabe der pharmazeutischen Technologie und Biopharmazie ist es, die PMM hinsichtlich ihrer Affinität zu Arzneistoffen (Beladungskapazität) und der Wechselwirkungen mit biologischen Strukturen (Drug Targeting) zu optimieren. Gelingt dies, stehen moderne, effektive und physiologisch verträgliche Vehikelsysteme für eine optimale Therapie zur Verfügung.

Affinität von Arzneistoffen zu den PMM

Die Bestimmung von Bindungsaffinität und Aufnahmefähigkeit der Mizellen ist gerade im Hinblick auf die galenische Optimierung neuer Arzneiformen bedeutsam. Die nicht-kovalenten Wechselwirkungen zwischen Mizellen und Arzneistoffen können mit klassischen Methoden nur unzureichend beschrieben werden.

Mizellare Systeme werden in der Kapillarelektrophorese schon lange zur Trennung von Analyten eingesetzt. Mit der Mizellaren Elektrokinetischen Chromatographie (MEKC) können aber auch Wechselwirkungen von Arzneistoffen mit Mizellen beschrieben werden. Man spricht dann von Affinitätskapillarelektrophorese (ACE). Die ACE detektiert Änderungen des Laufverhaltens der Arzneistoffe in Abhängigkeit von der Mizellkonzentration im Puffer. Durch den Zusatz oberflächenaktiver Substanzen zum Laufpuffer werden oberhalb der CMC Mizellen gebildet. Diese sind häufig negativ geladen und stellen eine so genannte pseudostationäre Phase dar. Die Wanderung im elektrischen Feld erfolgt im Allgemeinen zur Anode. Durch den elektroosmotischen Fluss (EOF) können sie jedoch an der Kathode detektiert werden. Kommt es nun zur Wechselwirkung zwischen Mizelle und Arzneistoff, ändert sich dessen Wanderungsgeschwindigkeit, da er sich zeitweise in den Mizellen aufhält.

Arzneistoffe verteilen sich je nach ihrer Lipophilie innerhalb und außerhalb der Mizellen. Die Trennung erfolgt also auf Grund der unterschiedlichen Affinität der Analyten zu den Mizellen. Hält sich der Arzneistoff vollständig in der Mizelle auf, wandert er annähernd mit der Geschwindigkeit der Mizelle, die aus Vorversuchen zugänglich ist, langsam auf die Kathode zu. Eine starke Verschiebung der Wanderungsgeschwindigkeit µ eines Arzneistoffes deutet also auf eine hohe Affinität zur Mizelle hin. Die Migrationsgeschwindigkeit eines Analyten ist direkt proportional zur Ladung und indirekt proportional zu seiner Masse.

Es konnte festgestellt werden, dass sich vor allem Arzneistoffe, die sowohl kationisch als auch lipophil sind, in den anionischen Mizellen anreichern. Weiterhin haben Mizellen, die aus Dihydroxygallensalzen bestehen, eine höhere Aufnahmekapazität als solche aus Trihydroxygallensalzen. Der Zusatz von Fettsäuren und Lecithin führt zu einer weiteren Stabilisierung der Mizellen. Diese können dann auch anionische und hydrophilere Moleküle aufnehmen und transportieren.

Charakterisierung der PMM-Struktur mit Licht- und Neutronenstreuung

Streumethoden werden seit circa 50 Jahren zur Charakterisierung von gelösten Teilchen wie synthetischen und biologischen Makromolekülen und kolloidalen Flüssigkeiten wie Mizellen, Vesikeln und Mikroemulsionen benutzt. Man unterscheidet zwischen Streuexperimenten, bei denen elektromagnetische Strahlung (Licht- und Röntgenstreuung) zum Einsatz kommt, von denen mit korpuskularer Strahlung (Neutronen- oder Positronenstreuung). Sie unterscheiden sich in der Art der Wechselwirkung mit Materie sowie den zugänglichen Wellenlängenbereichen und dem daraus resultierenden Auflösungsvermögen von Strukturen verschiedener Zusammensetzung und Größe. Für Teilchen, die hauptsächlich aus Kohlenwasserstoffen bestehen und sich in wässriger Lösung befinden, bieten sich wegen der guten Kontrastverhältnisse die Licht- und die Neutronenstreuung zur Charakterisierung an.

Bei der Lichtstreuung wird als Primärquelle monochromatische, elektromagnetische Strahlung aus dem sichtbaren Frequenzbereich (480 bis 700 nm Wellenlänge) verwendet. Die Quelle der Primärstrahlung für die Neutronenstreuung liefert ein Kernreaktor. Er erzeugt einen gleichmäßigen Strom schneller Neutronen, die mittels spezieller Moderatoren auf solche Energien abgebremst werden (kalte Neutronen), die nach dem Welle-Teilchen-Dualismus Wellenlängen von einigen Angström entsprechen.

In Tabelle 2 sind die Mizelldurchmesser von einfachen Gallensalzmizellen und binären mischmizellaren Systemen angegeben.

Thermodynamische Charakterisierung

Die wasserunlöslichen Phospholipide bilden in wässrigen Medien Aggregate (Liposomen). Die Umwandlung dieser Liposomen in wasserlösliche Mischmizellen unter dem Einfluss von Detergenzien wie Gallensalzen wird als Solubilisierung bezeichnet.

Die Solubilisierung wird von Lichtenberg  in einem Drei-Stufen-Modell beschrieben. Wird zu einer wässrigen Phospholipid-Dispersion ein Detergens, zum Beispiel ein Gallensalz, hinzugegeben, verteilen sich die Detergensmoleküle zwischen der wässrigen und der Lipidphase. Ihre Aufnahme in die Lipiddoppelschichten der Liposomen vergrößert diese, es werden gemischte Liposomen gebildet. Bei einem kritischen Konzentrationsverhältnis von Detergens zu Lipid (Resat) sind die Lipiddoppelschichten vollständig mit Detergensmolekülen gesättigt. Wird nun die Detergenskonzentration weiter erhöht, beginnen die gemischten Liposomen in Mischmizellen zu zerfallen. Die Lipiddoppelschichten werden solubilisiert. Gemischte Liposomen und Mischmizellen liegen im Koexistenzbereich nebeneinander vor.

Die weitere Erhöhung der Detergenskonzentration führt zu einer vollständigen Solubilisierung der Phospholipid-Aggregate. Nach dem Überschreiten des zweiten kritischen Konzentrationsverhältnis von Detergens (Gallensalz) zu Lipid (Resol) liegen nur noch Mischmizellen vor. Die lamellaren Strukturen der Liposomen werden mittels Detergens in mizellare Aggregate umgewandelt. Die gebildeten Mischmizellen besitzen allerdings nicht die typische sphärische Mizellform, die bei reinen Detergenzien auftritt, sondern eine flexible, stäbchenförmige Anordnung. Der Solubilisierungsprozess wird nicht nur von den Eigenschaften der Lipide und Detergenzien sowie deren Konzentrationen beeinflusst; eine entscheidende Rolle spielen auch Temperatur, pH-Wert und Ionenstärke der Lösungen.

Eine geeignete Methode für die Untersuchung von Liposom-Mizell-Phasenumwandlungen ist die Isotherme Titrationskalorimetrie (ITC). Diese Messmethode erfasst die bei physikalisch-chemischen Reaktionen freigesetzte oder absorbierte Wärme. Bei diesem Verfahren befindet sich die Probe, die einen Reaktionspartner (zum Beispiel das Phospholipid) enthält, in einer Messzelle, der Puffer in der Referenzzelle. In die Messzelle taucht eine Spritze ein, die mit etwa 400 U× min-1 rotiert und die den zweiten Reaktionspartner (zum Beispiel das Gallensalz) enthält. In festgelegten Zeitabständen werden kleine Mengen in die Messzelle injiziert. Die bei der Reaktion freigesetzte oder absorbierte Wärme würde zu einer Temperaturänderung des Systems führen. Die ITC ist allerdings ein isothermes Verfahren. Eine Abweichung zwischen Mess- und Referenzzelle bedingt ein elektrisches Signal. Durch einen Rückkopplungsmechanismus wird mit Hilfe einer Zusatzheizung die Temperaturdifferenz auf 0 zurückgeregelt. Mit Hilfe der ITC ist es möglich, die Phasengrenzen für die Solubilisierung zu ermitteln und Detergens-Lipid-Gemische thermodynamisch zu charakterisieren.

Bioadhäsionsmodelle imitieren biologische Systeme

Für die Entwicklung neuer bioadhäsiver Arzneistoffträgersysteme ist die Untersuchung von Wechselwirkungen zwischen funktionellen, supramolekularen Aggregaten und biologischen Strukturen besonders interessant. Bioadhäsionsmodelle können diese komplexen biologischen Systeme simulieren. Für die Untersuchung der Adhäsion von Liposomen und Mizellen an Modellmembranen wurde in unseren Studien die Quarzmikrobalance (QMB) eingesetzt. In den letzten Jahren erlangte diese biosensorische Methode zunehmend Bedeutung für die Detektion biochemischer Substanzen und supramolekularer Wechselwirkungen.

Die QMB ist eine massensensitive Messmethode, die auf dem reziproken piezoelektrischen Effekt basiert (). Das Anlegen eines elektrischen Feldes an einen beidseitig mit Goldelektroden versehenen Schwingquarz bewirkt eine elastische Deformation der Quarzplatte. Es kommt zur Ausbildung mechanischer Schwingungen, dadurch schwingt der Quarz mit seiner charakteristischen Resonanzfrequenz. Die Belastung des Quarzes mit einem gasförmigen oder flüssigen Analyten führt durch Physi- oder Chemiesorption zu einer Masseänderung sowie einer Änderung der viskoelastischen Eigenschaften auf der Quarzoberfläche. Daraus resultiert eine messbare Verschiebung der Resonanzfrequenz, die nach Sauerbrey linear von der Masseänderung auf der Quarzoberfläche abhängt. Für Experimente in flüssigen Medien müssen die Eigenschaften der Flüssigkeiten wie Dichte und Viskosität berücksichtigt werden.

Für den Einsatz von Schwingquarzen als Biosensoren ist die Modifizierung der Quarzoberfläche erforderlich. Durch die Beschichtung der Quarzplatten mit hochgeordneten Lipidfilmen können Biomembranen simuliert werden. Den Hauptbestandteil natürlicher Membranen stellen Lipide, vor allem Phospholipide, dar, in denen Proteine und Glykolipide verankert sind. Das Aufbringen der Modellmembranen auf die Quarzplatten erfolgt durch Kombination zweier Beschichtungsverfahren - Selbstordnende Schichten und die Langmuir-Blodgett-Technik. In die Langmuir-Blodgett-Filme können spezifische Erkennungsstrukturen eingebaut werden.

Beim Prozess selbstordnender Schichten werden Alkanthiole auf Grund starker Gold-Schwefel-Wechselwirkungen an Gold-Oberflächen besonders gut absorbiert. Durch spontane Aggregation aus Lösungen bilden sich geordnete, dicht gepackte Monoschichten. Die zweite Schicht besteht aus einer Phospholipid-Matrix, die durch die Langmuir-Blodgett-Technik erzeugt wird. Ausgenutzt wird dabei die spontane Orientierung amphiphiler Moleküle an Grenzflächen, in diesem Fall an der Wasser-Luft-Grenzfläche. Nach der Spreitung der Moleküle auf der Wasseroberfläche entstehen monomolekulare Schichten, wodurch die Oberflächenspannung herabgesetzt wird. Diese Langmuir-Monoschichten können auf feste Substrate, zum Beispiel Schwingquarze, übertragen werden. Ein besonderer Vorteil dieser Technik besteht in der Möglichkeit, biospezifische Erkennungsstrukturen in die Lipidschicht einzubauen.

Die Untersuchung von Interaktionen zwischen den Mischmizellen und trägerfixierten Lipidschichten ermöglicht Aussagen über die Adsorptionstendenz an biologischen Membranen.

Einfluss der Mizellen auf die Pharmakokinetik

Der Einfluss von einfachen Mizellen, zum Beispiel Gallensalzmizellen, und PMM auf die enterale Resorbierbarkeit von hydrophilen Arzneistoffen wurde am Beispiel des Cefpiroms am Kaninchenmodell untersucht. Die intraduodenale Verabreichung von Cefpirom erfolgte allein oder in mizellarer Form. Die Dosierungen betrugen 100 mg/kg Körpergewicht.

Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Cefpirom lagen die Plasmakonzentrationen und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) bei den mizellaren Cefpirom-Systemen signifikant höher. Cmax wurde im Mittel zwischen 90 und 150 min nach der Applikation erreicht. Ebenso stieg die Fläche unter der Kurve (AUC0-6h, area under the curve) deutlich an. Der AUC0-6h-Wert nach gleichzeitiger Anwendung von Cefpirom mit einfachen Mizellen (17430 µg× min× ml-1) war etwa 33-mal höher als der AUC0-6h-Wert nach der Applikation des Arzneistoffs allein (523 µg× min× ml-1). Weiterhin nahm die enterale Resorption von Cefpirom deutlich zu, wenn es gleichzeitig mit PMM verabreicht wurde. Der mittlere AUC0-6h-Wert lag mit 25110 µg× min× ml-1 sogar 48-mal höher als nach der alleinigen Anwendung von Cefpirom. Für den Wirkstoff ohne den Zusatz von Mizellen wurde eine mittlere absolute Bioverfügbarkeit von drei Prozent ermittelt. Für die Kombination mit einfachen Mizellen lag die mittlere absolute Bioverfügbarkeit bei 48 Prozent, mit PMM sogar bei 67 Prozent.

Die perorale Anwendung eines Antibiotikums erlangt klinische Relevanz, wenn die absolute Bioverfügbarkeit einen Wert zwischen 60 und 80 Prozent erreicht. Am Kaninchenmodell blieb die Kombination von Cefpirom und einfachen mizellaren Systemen nur knapp darunter, die Kombination von Cefpirom und PMM erreichte diesen Bereich.

Das Potenzial der PMM ist noch nicht ausgeschöpft

Neben Liposomen, Mikroemulsionen, Nanopartikeln und Nanokapseln bieten Mischmizellen, bestehend aus Gallensalzen, Phospholipiden und/oder Fettsäuren eine Reihe von Vorteilen als pharmazeutische Vehikelsysteme. Sie beeinflussen die Resorption von Problemarzneistoffen aus dem Gastrointestinaltrakt. Die PMM bestehen aus physiologischen Substanzen, sind thermodynamisch stabil und für die Solubilisierung lipophiler Arzneistoffe bestens geeignet. Auch die Resorption hydrophiler Problemarzneistoffe kann durch die PMM beeinflusst werden, wie die laufenden Arbeiten zeigen. Zurzeit ist noch nicht vollständig geklärt, in welcher Weise die PMM aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert werden.

Die PMM sind bisher nur für die perorale und intravenöse Anwendung vorgesehen. Aus pharmazeutischer Sicht fehlt eine aussagekräftige Korrelation zwischen der Lipophilie oder Hydrophilie der Arzneistoffe und der Beeinflussung der Resorption durch die PMM. Außerdem muss noch die Wasserlöslichkeit ermittelt werden, bei der deren Einsatz sinnvoll ist. Neuere Studien haben gezeigt, dass die Bioverfügbarkeit bei gut resorbierbaren Arzneistoffen mit ausgewogener Lipophilie/Hydrophilie durch den Einschluss in die PMM signifikant sinkt.

Das im Artikel gezeigte methodische Spektrum bietet ein effektives Handwerkszeug für das Design "maßgeschneiderter" Vehikelsysteme, insbesondere für extrem lipophile, aber auch hydrophile Wirkstoffe. Die vorgestellten Vehikelsysteme bieten beste Voraussetzungen für das intestinale Drug Targeting, wenn es gelingt, spezifische Wechselwirkungen zwischen Vehikel und Darmschleimhaut auszunutzen. Das Bioadhäsionsmodell auf der Basis der Quarzmikrobalance kann zur Optimierung dieser Interaktionen genutzt werden. Das Potenzial dieser Mischmizellen als pharmazeutische Vehikelsysteme ist sicher noch lange nicht ausgeschöpft.

Die Literaturliste entnehmen Sie bitte der Druckausgabe

Für die Verfasser:
Professor Dr. Reinhard H. H. Neubert,
Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie,
Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg,
Wolfgang-Langenbeck-Str. 4,
06120 Halle/Saale,
E-Mail: neubert@pharmazie.uni-halle.de
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