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Aprepitant bekämpft Übelkeit nach Zytostatikagabe

13.10.2003
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Neurokinin-Rezeptorantagonist

Aprepitant bekämpft Übelkeit nach Zytostatikagabe

von Karin Nemec, Wien, und Manfred Schubert-Zsilavecz, Frankfurt am Main

Obwohl potente Wirkstoffe zur Prävention und Therapie der Emesis zur Verfügung stehen, stellen Übelkeit und Erbrechen nach wie vor ein Problem nach Narkosen oder bei der Therapie mit stark emetogenen Zytostatika wie Cisplatin dar. Ebenso schwer beeinflussbar ist das antizipatorische Erbrechen im Rahmen einer Chemotherapie.

Übelkeit und Erbrechen gehören zu den belastendsten und am meisten gefürchteten Nebenwirkungen einer Tumortherapie mit Zytostatika. Sie beeinträchtigen die Lebensqualität des Patienten massiv. Dank neuer Arzneistoffe haben sich Prävention und Therapie in den letzten Jahren deutlich verbessert. Dazu trugen Dopamin-Rezeptorantagonisten und vor allem 5-HT3-Rezeptorantagonisten sowie Glucocorticoide und Benzodiazepine als antiemetische Begleittherapie bei. Dennoch ist es nicht immer möglich, Übelkeit und Erbrechen gänzlich zu verhindern oder zu beherrschen. Die Folgen sind eine enorme psychische Belastung, die Entwicklung eines nahezu nicht behandelbaren, antizipatorischen Erbrechens sowie in Einzelfällen die Verweigerung einer weiteren Therapie. Daher besteht großer Bedarf an Arzneistoffen mit neuen Wirkprinzipien für die antiemetische Kombinationstherapie.

Die meisten Patienten leiden

Nicht alle Patienten, die eine Chemo- und/oder Strahlentherapie erhalten, leiden an Übelkeit und Erbrechen. Dennoch schätzt man – unabhängig von der emetogenen Potenz der Zytostatika -, dass ohne antiemetische Vorbehandlung bis zu 70 Prozent der Patienten betroffen sind. Neben der immensen psychischen und physischen Belastung können auch medizinische Komplikationen wie Dehydratation, schwere Elektrolytstörungen, Gewichtsabnahme sowie eine Aspirationspneumonie auftreten.

Man unterscheidet drei Arten der Chemotherapie-induzierten Nausea und Emesis (CINV; „V“ für Vomiting) mit unterschiedlicher Ätiologie: die akute, die verzögerte und die antizipatorische Form (Tabelle 1).

 

Tabelle 1: Klassifizierung der Chemotherapie-induzierten Übelkeit und des Erbrechens

Typen von Nausea und EmesisZeitpunkt des Auftretens akut innerhalb von 24 Stunden nach der Chemotherapie verzögert mehr als 24 Stunden nach der Chemotherapie antizipatorisch Tage bis Stunden vor der Chemotherapie

 

Eine große Zahl an prädiktiven Parametern beeinflusst maßgeblich, ob und in welchem Ausmaß mit CINV zu rechnen ist. Man kennt patienten-, arzneimittel- und verfahrensbedingte Risikofaktoren. Zu den patientenbedingten gehören das Alter (je jünger, desto wahrscheinlicher), das Geschlecht (Frauen sind häufiger betroffen), der Umfang des Alkoholkonsums (je mehr Alkohol konsumiert wird, desto seltener) sowie das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen in der Patientenanamnese. Patienten, die unter Reisekrankheit leiden, haben eine niedrigere Schwelle für CINV und – bedingt durch die negativen Erfahrungen – mehr Angst vor dem Erbrechen.

Das arzneimittelbedingte Risiko beruht auf der unterschiedlichen emetogenen Potenz der Zytostatika (Tabelle 2). Darüber hinaus müssen Dosierung, Infusionsdauer sowie Anzahl der Chemotherapiezyklen berücksichtigt werden. Kürzere Zyklen und die Kombination mehrerer Zytostatika erhöhen die Inzidenz für CINV.

 

Tabelle 2: Emetogenes Potenzial ausgewählter Zytostatika; nach ASCO (1)

Emetogenes PotenzialArzneistoff hoch Cisplatin, Carboplatin
Carmustin
Cyclophosphamid
Dacarbazin
Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin
Cytarabin
Ifosfamid moderat Irinotecan, Topotecan
Mitoxantron
Paclitaxel, Docetaxel
Mitomycin
Gemcitabin
Etoposid gering Vinorelbin
Fluoruracil
Methotrexat
Mercaptopurin
Bleomycin
Vinblastin, Vincristin
Chlorambucil
Melphalan
Fludarabin

 

Die verfahrensbedingten Risikofaktoren spielen vor allem bei der Radiotherapie eine Rolle. Hier kommt es besonders auf die Lage des bestrahlten Gebiets an. Wird im Bereich Gehirn, Schädel, Wirbelsäule, oberer Gastrointestinaltrakt, Darm oder Leber bestrahlt, kommt es wesentlich wahrscheinlicher zu Übelkeit und Erbrechen als bei Bestrahlung anderer Körperregionen. Ebenso vergrößern hohe Strahlendosen, lange Bestrahlungsdauer und großes Bestrahlungsfeld das Risiko.

Neben der Zytostatika- und Strahlentherapie können auch Metastasen (in Gehirn, Leber oder Knochen), Paraneoplasien, Kachexie, Elektrolytstörungen, Infektionen, gastrointestinale Obstruktionen sowie andere emetogene Arzneimittel (Opioide, Antibiotika, Antimykotika) Übelkeit und Erbrechen auslösen.

Zentral gesteuert

Am Aufbau und Ablauf des Brechreflexes sind zahlreiche Komponenten beteiligt. Ein erstes Kontrollelement wird durch die Sinnesorgane (Auge, Nase) gebildet; die zweite Kontrollzone stellen die Mechano- und vorwiegend serotonergen Chemorezeptoren des Gastrointestinaltrakts dar. Vagale Afferenzen aus dem Verdauungstrakt und dem Kopf sowie vestibuläre Reize führen zu einem zentralen Erkennungssystem mit Anschluss an Blut- und Liquorkreislauf. Diese Chemorezeptorentriggerzone (CTZ) ist mit dem zentralen Verarbeitungszentrum (Brechzentrum) gekoppelt. Von dort ausgehend führen Efferenzen zu den peripheren Organen.

Die CTZ nimmt chemo- und neurogene Brechreize auf und kann durch viele endogene Transmitter und exogene Substanzen stimuliert werden. Dazu gehören Serotonin (über den 5-HT3-Rezeptor), Dopamin (über D1- und D2-Rezeptoren), Adrenalin und Noradrenalin (über a1- und a2-Rezeptoren), Histamin (über H1- und H2-Rezeptoren), Acetylcholin (über muskarinerge und nikotinerge Rezeptoren), Enkephalin und b-Endorphine (über m-Opioid-Rezeptoren).

Bei entsprechender Stimulation erregt die CTZ das Brechzentrum. Dieses ist kein anatomisch definierter Bezirk, sondern eine funktionale Gruppe von verschiedenen Kernarealen. Eine besondere Rolle spielt der Nucleus tractus solitarii mit den ZNS-Transmittern Serotonin, Substanz P (Neurokinin 1), Acetylcholin, Dopamin, Histamin, Adrenalin und Noradrenalin. Das Brechzentrum reagiert nicht auf chemogene, sondern neurogene Reize, indem es Afferenzen empfängt und koordiniert. Es kann ähnlich der CTZ auch durch direkte Reize Nausea und Emesis auslösen (2).

Mit Medikamenten früh eingreifen

Das Grundproblem der antiemetischen Therapie liegt in der Komplexizität der zentralen Steuerung von Nausea und Erbrechen. Die Funktionen und Bedeutung der beteiligten Neurotransmitter sind noch nicht restlos geklärt. Ja nach auslösendem Stimulus werden unterschiedliche Botenstoffe freigesetzt, so dass rezeptorspezifische Arzneimittel meist nur gegen eine Art des Erbrechens wirksam sind. Eine umfassende antiemetische Therapie scheint nicht möglich zu sein. Die medikamentöse Prävention und Therapie des CINV zielen daher darauf ab, durch Kombination von Arzneistoffen mit unterschiedlichen Angriffspunkten mehr als einen beteiligten Neurotransmitter zu antagonisieren.

Die Wahl der geeigneten Antiemetika sowie der Zeitpunkt ihres Einsatzes richten sich nach der emetogenen Potenz der eingesetzten Zytostatika (Tabelle 2). Je wahrscheinlicher es ist, dass dem Patienten schlecht wird, umso früher muss interveniert werden. Grundsätzlich sollen Antiemetika prophylaktisch 30 bis 60 Minuten vor Beginn der Chemotherapie verabreicht werden, bei bestehender Übelkeit am besten intravenös (Tabellen 3 und 4).

 

Tabelle 3: Prophylaxe des Erbrechens (1)

Emetogenes PotenzialAntiemetika gegen akutes ErbrechenAntiemetika gegen verzögertes Erbrechen hoch Dexamethason i.v.
und 5-HT3-Antagonisten i.v. oder peroral Dexamethason
und 5-HT3-Antagonisten
oder Metoclopramid (peroral) moderat Dexamethason peroral Keine Prophylaxe gering Keine Prophylaxe  

 

Serotonin spielt eine Hauptrolle beim Erbrechen. Durch die Zellzerstörung im Gastrointestinaltrakt durch Zytostatika wird es in hoher Konzentration aus den enterochromaffinen Zellen freigesetzt und löst durch Stimulierung von 5-HT3-Rezeptoren Übelkeit und Erbrechen aus. Die wichtigste Wirkstoffklasse in der Prävention und Therapie der Emesis sind daher die 5-HT3-Rezeptorantagonisten („Setrone“). Sie werden im akuten Fall eingesetzt und können mit Dopamin-Rezeptorantagonisten und/oder Glucocorticoiden kombiniert werden.

 

Tabelle 4: Dosierungsschemata für Antiemetika bei akutem Erbrechen; die Arzneistoffe werden 30 bis 60 Minuten vor dem Zytostatikum gegeben. Nach ASCO (1)

ArzneistoffePerorale Gabe (mg)Intravenöse Gabe (mg) 5-HT3-Antagonisten
Ondansetron
Granisetron
Tropisetron
Dolasetron  
12-24
2
5
100  
8 oder 0,15 mg/kg
1 oder 0,01 mg/kg
5
100 oder 1,8 mg/kg Corticoide:
 Dexamethason  
4-8  
20

 

Gegen das verzögerte Erbrechen stehen Corticoide, 5-HT3- sowie Dopamin-D1,D2-Rezeptorantagonisten zur Verfügung. Diese Form des CINV ist noch nicht gut beherrschbar. Gerade hier ist die neue Wirkstoffklasse der Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten hilfreich, da das verzögerte Erbrechen nicht auf eine Stimulierung durch Serotonin, sondern vor allem durch Neurokinin-1 (Substanz P) zurückzuführen ist.

Der wichtigste Faktor zur Vermeidung von antizipatorischem Erbrechen ist die Prävention von akuter und verzögerter Emesis. Je weniger ein Patient während der Therapie leidet, desto seltener wird er aus Furcht und negativer Erwartungshaltung antizipatorisch erbrechen. Als Begleitmedikation zur Anxiolyse kommen Benzodiazepine oder verhaltenstherapeutische Strategien in Frage.

Trotz der verfügbaren Therapieoptionen ist es nicht immer möglich, Übelkeit und Erbrechen ausreichend zu beherrschen. Einige Zytostatika werden im Rahmen geltender Therapieschemata an unmittelbar aufeinander folgenden Tagen appliziert. Bei vielen Patienten spielen psychogene Faktoren eine große Rolle, was zu antizipatorischem oder therapierefraktärem Erbrechen führen kann (Tabelle 5). In manchen Fällen tritt die quälende Nebenwirkung trotz ausreichender Prophylaxe auf. Patienten, die beim ersten Chemotherapiezyklus nicht auf 5-HT3-Rezeptorantagonisten ansprechen, leiden in der Folge meist unter refraktorischem (behandlungsresistentem) Erbrechen, das bei allen weiteren Zyklen wiederkehrt.

 

Tabelle 5: Spezifische Probleme der antiemetischen Therapie

ProblemEmpfehlung Chemotherapie an mehreren Tagen An Chemotherapie-Tagen wie akutes Erbrechen behandeln, 1 bis 2 Tage danach wie verzögertes Refraktorisches (behandlungsresistentes) Erbrechen Zu 5-HT3-Antagonisten und Corticoiden noch Dopaminantagonisten hinzufügen Antizipatorisches Erbrechen Lorazepam oder ähnliches Benzodiazepin; Verhaltenstherapie Hochdosis-Chemotherapie Corticoide, 5-HT3-Antagonisten und Dopaminantagonisten in höchster Dosierung intravenös

 

Nachdem die emetische Wirkung der Substanz P erstmals beschrieben wurde (3), rückte ein bis dahin wenig beachteter Neurotransmitter ins Zentrum der pharmakologischen Forschung. Selektive, nicht peptidische Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten wurden entwickelt, die die Blut-Hirn-Schranke passieren und antiemetisch wirksam sind.

Kleine Boten im ZNS: Neurokinine

Neurokinine sind kleine, kurzkettige Neuropeptide, die im zentralen und peripheren Nervensystem als Neurotransmitter und Neuromodulatoren fungieren. Der ältere Name Tachykinine bezieht sich auf ihre Fähigkeit, eine rasche Kontraktion der glatten Muskulatur herbeizuführen. Von den bisher bekannten Neurokininen sind drei genauer beschrieben: Substanz P, Neurokinin-A und Neurokinin-B. Die Substanz P ist bisher am besten erforscht und besteht aus elf Aminosäuren.

Neurokinine sind im Zentralnervensystem in Gehirn und Rückenmark sowie im peripheren und enteralen Nervensystem zu finden. Wegen ihres ubiquitären Vorkommens spielen sie bei der neuronalen Steuerung vieler physiologischer und pathophysiologischer Prozesse eine Rolle. So konnte eine Beteiligung bei der Nozizeption, der Entstehung gastrointestinaler Reflexe, entzündlicher Prozesse, Migräne, Asthma, Emesis und Depression, vermittelt durch verschiedene Neurokinin-Rezeptorsubtypen, nachgewiesen werden.

Neurokinin-(NK)-Rezeptoren gehören zur großen Klasse der G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR). Vermutlich existieren neben den bekannten NK1- (Substanz P-), NK2- und NK3-Rezeptoren noch weitere Subtypen. Die Rezeptoren bestehen aus 350 bis 500 Aminosäuren mit sieben hydrophoben transmembranären Domänen, die durch intra- und extrazelluläre Schleifen verbunden sind und große Ähnlichkeiten mit den adrenergen und muskarinergen G-Protein gekoppelten Rezeptoren aufweisen (4). Der NK1-Rezeptor, auch als Substanz-P-Rezeptor bezeichnet, ist nicht ausschließlich an der Synapse, sondern auch in der Membran des Zellkörpers und den Dendriten der Neuronen zu finden.

Neurokinine binden mit unterschiedlicher Präferenz an die bekannten Rezeptor-Subtypen. So bevorzugt Substanz P den NK1-, Neurokinin A den NK2- und Neurokinin B den NK3-Rezeptor.

Als gesichert gilt, dass die Stimulierung des NK1-Rezeptors eine Kontraktion der glatten Muskulatur, Vasodilatation, glanduläre Sekretion (besonders der Speicheldrüsen), Extravasation von Plasmaproteinen und Emesis hervorruft. Die Aktivierung des NK2-Rezeptors führt hingegen zur Kontraktion der glatten Muskulatur der Harnblase, von Teilen des Darmes und bestimmter Blutgefäße sowie zur Stimulierung von afferenten Nerven. Über den NK3-Rezeptor wird die Kontraktion begrenzter Darmareale und einiger weniger Blutgefäße vermittelt.

Antagonisten in der Forschung

Die potenziellen Anwendungsgebiete von NK-Antagonisten liegen in der Schmerz- und Migränetherapie sowie der Prävention und Behandlung von Nausea und Emesis. Auch bei entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen sowie funktionellen gastrointestinalen Störungen, Asthma bronchiale und Depressionen erhofft man sich Therapiefortschritte. Die meisten Wirkstoffe, die sich zurzeit in ersten Phasen der klinischen Prüfung befinden, sind NK1-Antagonisten, aber auch NK2- und NK3-Antagonisten werden untersucht.

Die bisher entwickelten Antagonisten können in drei Gruppen unterteilt werden. Die älteste Gruppe sind Substanz-P-Analoga, in denen einige L-Aminosäuren durch D-Aminosäuren ersetzt wurden, zum Beispiel [D-Pro2, D-Trp7,9]-SP. Sie sind durch geringe Aktivität, nicht spezifische Wirkungen und eingeschränkte Selektivität gekennzeichnet. Zur zweiten Gruppe gehören peptidische Verbindungen wie FK-888 mit erhöhter Aktivität und Selektivität. Allerdings haben sie eine kurze Halbwertszeit und können die Blut-Hirnschranke nicht passieren. Nachteilig ist auch der hohe Syntheseaufwand. In letzter Zeit ist es gelungen, nicht peptidische NK-Antagonisten wie Aprepitant zu synthetisieren, die als pharmakologische Modellsubstanzen vor allem dazu genutzt werden, rezeptorspezifische Wirkungen und physiologische Funktionen der Neurokinine aufzuklären.

Ein erhebliches Problem liegt in den speziesabhängigen Unterschieden in der Neurokinin-Rezeptorprotein-Sequenz, die zu unterschiedlichen Wirkungen der Antagonisten bei den verschiedenen Spezies führt. Aussagen über die Wirksamkeit der Stoffe im Tierversuch sind daher nur bedingt auf den Menschen übertragbar. Einige im Tiermodell viel versprechende Substanzen erwiesen sich bei ersten klinischen Untersuchungen am Menschen als unwirksam (6). Die einzige Indikation, in der mit Neurokinin-Rezeptorantagonisten bisher Erfolge erzielt wurden, sind Prophylaxe und Therapie der Emesis.

NK1-Antagonisten zur Antiemese

Nach ersten positiven klinischen Resultaten mit den NK1-Rezeptorantagonisten Vofopitant (GR 205 171) und CP 122.721 zur Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen (PONV, postoperative nausea and vomiting) nach abdominalen, gynäkologischen Eingriffen wie der Hysterektomie (7, 8) folgten die ersten Studien mit NK1-Antagonisten in der Zytostatikatherapie.

Untersucht wurde die Wirksamkeit eines NK1-Antagonisten zusätzlich zur antiemetischen Therapie der Cisplatin-induzierten Emesis mit 5-HT3-Rezeptorantagonisten und Dexamethason (add-on) sowie in der Monotherapie. Dabei kamen folgende Wirkstoffe Ezlopitant (CJ 11.974) (9), Vofopitant (10), CP-122.721 (11) sowie L-758.298 zum Einsatz. Letzteres ist ein wasserlösliches Phosphorsäure-Prodrug von Aprepitant (MK-869), das intravenös verabreicht wird (12). Am günstigsten wirkte oral appliziertes Aprepitant, dessen Effektivität in mehreren klinischen Studien gezeigt wurde (13 - 17).

Die Kombination eines 5-HT3-Rezeptorantagonisten (Granisetron oder Ondansetron i.v.) mit Dexamethason (peroral) unterdrückt am besten das akute Erbrechen, das vor allem durch Serotonin ausgelöst wird. Die klinischen Effekte dieser Kombination können durch Zugabe von Aprepitant gesteigert werden. Die Prävention des verzögerten Erbrechens, dessen Mediator in erster Linie die Substanz P ist, gelingt am besten mit Aprepitant oder mit der Kombination von Aprepitant und Dexamethason.

Aprepitant in den USA zugelassen

Aprepitant (Emend®) ist in den USA für die Kombinationstherapie mit anderen Antiemetika zur Prävention der akuten und verzögerten Nausea und Emesis bei der Therapie mit hoch emetogenen Zytostatika, einschließlich hoch dosiertem Cisplatin, zugelassen. Dieser selektive NK1-Antagonist hat keine oder nur geringe Affinität zu 5-HT3-, Dopamin- und Corticoid-Rezeptoren. Aprepitant kann die Blut-Hirn-Schranke passieren und verstärkt durch Blockade der zentralen NK1-Rezeptoren die antiemetische Wirkung der „Setrone“ sowie von Dexamethason.

  • Pharmakokinetik: Die perorale Bioverfügbarkeit beträgt 60 bis 65 Prozent (18). Mehr als 95 Prozent werden an Plasmaproteine gebunden, das Verteilungsvolumen beträgt 70 Liter. Aprepitant unterliegt einem extensiven Metabolismus. Die Metaboliten zeigen nur eine schwache Aktivität. Die Ausscheidung erfolgt renal und biliär. Die terminale Halbwertszeit beträgt 9 bis13 Stunden. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst die Pharmakokinetik von Aprepitant nicht.
  • Dosierung: Aprepitant ist für eine Dauertherapie nicht geeignet und in der Monotherapie nur ungenügend wirksam. Daher sollte es immer mit einem Glucocorticoid und 5-HT3-Rezeptorantagonisten kombiniert werden. Die erste Dosis (125 mg) wird etwa eine Stunde vor Beginn der Zytostatikatherapie eingenommen. Zwei weitere Gaben von 80 mg folgen am Morgen von Tag 2 und 3, gemeinsam mit dem Glucocorticoid (19). Da Glucocorticoide Substrate von CYP3A4 sind und Aprepitant dieses Isoenzym hemmt, muss die übliche Corticoiddosis um etwa 50 Prozent bei oraler und 25 Prozent bei parenteraler Gabe reduziert werden (18, 20). Ondansetron und Granisetron zeigen keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Aprepitant. Bei älteren Patienten, Patienten mit Niereninsuffizienz oder leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung nötig. Für den Einsatz bei Kindern liegen noch keine Daten vor.
  • Kontraindikationen: Als Inhibitor von CYP3A4 darf Aprepitant nicht mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid kombiniert werden.
  • Wechselwirkungen: Da Aprepitant das Cytochrom-P450-System hemmt, müssen Interaktionen mit anderen Wirkstoffen genau beachtet werden. Dies gilt im besonderen für Zytostatika, die über CYP3A4 abgebaut werden, wie Docetaxel, Paclitaxel, Etoposid, Irinotecan, Imatinib sowie die Vinca-Alkaloide. Bei der gleichzeitigen Gabe von Aprepitant mit Benzodiazepinen, die über CYP3A4 metabolisiert werden, wie Midazolam, Alprazolam oder Triazolam, ist mit einer erhöhten Plasmakonzentration der Benzodiazepine zu rechnen. Bei Patienten, die Cumarine zur Antikoagulation erhalten, sollte die Gerinnungszeit auf Grund der signifikanten Abnahme der International Normalized Ratio (INR) überwacht werden. Der Empfängnisschutz durch orale Kontrazeptiva kann vermindert sein.
  • Nebenwirkungen: Häufig wurde über Somnolenz und Müdigkeit sowie gastrointestinale Effekte berichtet. Da diese Daten meist aus den klinischen Studien zur Prävention des Zytostatika-induzierten Erbrechens stammen, ist nicht zweifelsfrei geklärt, ob die unerwünschten Wirkungen eindeutig auf Aprepitant zurückgehen.

Kein Erfolg als Analgetikum

Für Substanz P und Neurokinin A werden Schmerz modulierende Eigenschaften sowie die Beteiligung an Entzündungsreaktionen postuliert (21). Der Wirkstoff CP 99.994 war jedoch bei akuten postoperativen Schmerzen dem Ibuprofen signifikant unterlegen (22). Auch Lanepitant (LY 303870) zeigte in einer Studie mit Patienten mit Osteoarthritis keine Wirksamkeit. Möglicherweise spielt die Substanz P keine große Rolle in der Entstehung osteoarthritischen Schmerzes und/oder Lanepitant passiert nicht in ausreichendem Maß die Blut-Hirnschranke, um die zentrale Schmerzwahrnehmung maßgeblich zu beeinflussen (23).

Ergebnisse aus Tierversuchen führten zu einer Neubewertung der Substanz P beim Schmerzgeschehen und zu einem Paradigmenwechsel in der Arzneistoffentwicklung. Es zeigte sich, dass die Substanz P im Dorsalhorn die Freisetzung von endogenen Opioiden bewirkt und die analgetische Aktivität des postsynaptischen Opioidsystems reguliert. Im Tierversuch erhöhte die gleichzeitige Gabe geringer Dosen von Substanz P den analgetischen Effekt schwacher Morphindosen deutlich. Die Analgesie war ausschließlich auf die Aktivierung von Opioidrezeptoren zurückzuführen, da sie durch Naloxon antagonisiert werden konnte. Somit scheint die Koaktivierung des Neurokinin-1-Rezeptors Voraussetzung für Opioidantworten zu sein (24, 25). Ob diese neuen Erkenntnisse auf den Menschen übertragbar sind und ob sie zur Profilierung von NK-Modulatoren zur Schmerztherapie führen, bleibt abzuwarten.

Bei einer Migräneattacke kommt es nach heutigem Wissen zu einer Dilatation kranialer Gefäße, einer Änderung der neuronaler Aktivität des Trigeminuskerngebiets im Hirnstamm sowie zu Entzündungsreaktionen in den perivaskulären Anteilen von Duraarterien mit Freisetzung vasoaktiver und inflammatorischer Neuropeptide (CGRP, calcitonin-gene related peptide) (26). Die Substanz P begünstigt Extravasation, Plättchenaggregation und endotheliale Adhäsion weißer Blutkörperchen und in der Folge lokale Ödeme.

Keiner dieser Mechanismen ist monokausal für das Entstehen des akuten Schmerzes verantwortlich. Reine Vasokonstriktoren wie Adrenalin stoppen den Migräneschmerz nicht. Nur Wirkstoffe wie 5-HT1B/D-Agonisten (Triptane), die in Tiermodellen gegen die durale Entzündung wirksam waren, sind als Migränetherapeutika hilfreich. Die beiden nicht peptidischen NK1-Antagonisten Lanepitant und Dapitant (RPR 100893) hatten in klinischen Prüfungen (27, 28) keine relevanten Effekte auf den akuten Migräneschmerz.

Mäßige Wirkung in der Lunge

Neurokinin A und Substanz P werden auch mit pathologischen Veränderungen in Lunge und Bronchien wie Plasmaextravasation, Bronchokonstriktion und Husten sowie entzündlichen Bronchialerkrankungen in Verbindung gebracht. Die genaue Rolle der Botenstoffe ist noch nicht restlos geklärt. Studien an verschiedenen Spezies zeigten große Unterschiede in der Empfindlichkeit der Atemwege gegenüber Neurokininen.

Im Tierversuch waren die Antagonisten wirksam gegen die Neurokinin-vermittelte Atemwegshyperreaktivität. Erste klinische Untersuchungen mit dem NK2-Antagonisten Saredutant (SR 48968) (29), dem NK1- und NK2-Antagonisten FK 224 (30 - 32) sowie den NK1-Antagonisten FK-888 (33) und CP-99.994 (34) bei asthmatischen Patienten zeigten jedoch nur sehr bescheidene klinische Effekte.

Neue Ansätze in der Forschung

Der im Gehirn am stärksten exprimierte Subtyp ist der Neurokinin-1-Rezeptor. Man findet ihn vor allem in Hirnarealen, die das affektive Verhalten und die neurochemischen Antworten auf Stress steuern. Erste klinische Studien mit Aprepitant lieferten positive Ergebnisse bei Menschen mit Depressionen (35). Eine Tagesdosis von 300 mg war vergleichbar gut antidepressiv wirksam wie 20 mg Paroxetin, verursachte aber weniger Schlaflosigkeit und sexuelle Dysfunktion. Andere Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Übelkeit und Somnolenz waren mild und transient. Eine anxiolytische Wirkung wurde ebenfalls nachgewiesen (36).

Ob und in welchem Ausmaß Veränderungen in der Substanz-P-Konzentration oder in der Neurokinin-Rezeptorendichte an der Pathogenese von psychischen Erkrankungen beteiligt sind, muss noch geklärt werden. Dies könnte die Grundlage für die weitere Entwicklung von Neurokinin-Rezeptorantagonisten zur antidepressiven Therapie bilden.

Im Gastrointestinaltrakt erfüllen Neurokinine vielfältige Aufgaben. Sie fördern die Sekretion und beschleunigen die Motilität in allen Schichten und Regionen des Magen-Darmtrakts durch Stimulierung der enterischen Motoneuronen. NK1-Rezeptoren sind in Muskeln und Nerven, NK2-Rezeptoren an den Zellen der glatten Muskulatur und NK3-Rezeptoren an den enterischen Neuronen zu finden. Man geht daher davon aus, dass Neurokinine eine Rolle bei hypersekretorischen, vaskulären oder immunologischen Störungen des Gastrointestinaltrakts, bei gestörter Darmmotilität und somit bei entzündlichen Darmerkrankungen, bei Stressreaktionen, abdominalen Schmerzen und Darminfektionen spielen (3, 37). Bis dato wurden jedoch noch keine Daten zum klinischen Nutzen von NK-Antagonisten bei diesen Krankheiten publiziert.

Wirkstoffe mit Zukunftspotenzial

Obwohl die etablierten Antiemetika Übelkeit und Erbrechen bei den meisten Patienten unter einer emetogenen Zytostatikatherapie unterdrücken können, gibt es immer noch therapierefraktäre Formen, besonders das verzögerte Erbrechen. Außerdem wirkt die übliche antiemetische Begleitmedikation bei Patienten, die auf emetogene Reize hoch sensibel reagieren, oft nicht. Auf Grund der vorliegenden Studienergebnisse scheint es möglich, die Lebensqualität dieser Patienten durch die Kombination von Aprepitant mit 5-HT3-Rezeptorantagonisten und Glucocorticoiden zu verbessern.

Ob Neurokinin-Rezeptormodulatoren künftig auch für andere Indikationen eingesetzt werden können, kann man heute nicht abschließend beantworten. Trotz der bisherigen Fehlschläge könnten diese Stoffe eine sehr potente Arzneistoffklasse darstellen, wenn die Rolle der Neurokinine in den einzelnen pathologischen Abläufen besser bekannt ist. Dann könnten die Forscher Wirkstoffe mit darauf zugeschnittenen pharmakodynamischen und -kinetischen Eigenschaften entwickeln.

 

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Die Autoren

Karin Nemec studierte Pharmazie an der Universität Wien und legte 1990 die Fachprüfung für den Apothekerberuf ab. Bis 1993 war sie als Apothekerin in öffentlichen Apotheken tätig, seit 1994 arbeitet sie als Krankenhausapothekerin im Donauspital in Wien. Im letzten Jahr wurde Mag. Pharm. Nemec zum Doktor der Naturwissenschaften an der Karl-Franzens-Universität Graz promoviert.

Manfred Schubert-Zsilavecz studierte Pharmazie in Graz und wurde 1989 zum Doktor der Naturwissenschaften promoviert. Von 1992 bis 1993 forschte er als Erwin-Schrödinger-Stipendiat am Lehrstuhl für Organische Chemie der Universität Ulm und habilitierte sich 1993 für das Fach Pharmazeutische Chemie in Graz. 1997 erhielt er den Ruf auf eine Professur für Pharmazeutische Chemie an der Universität Frankfurt am Main. Seit 2001 ist Professor Schubert-Zsilavecz dort Studiendekan des Fachbereichs Chemische und Pharmazeutische Wissenschaften. Er ist Generalsekretär der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft, Wissenschaftlicher Leiter des Zentrallaboratoriums Deutscher Apotheker (ZL), Mitglied des wissenschaftlichen Beirats der Bundesapothekerkammer und der Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker. Seine Forschungsgebiete umfassen Synthese und Struktur-Wirkungsbeziehungen von PPAR-Modulatoren, Entwicklung und Anwendung analytischer Verfahren für die Bioanalytik vor allem von Naturstoffen und Phytopharmaka sowie die Synthese und Strukturaufklärung von Naturstoffen.

 

Anschriften der Verfasser:

Mag. Pharm. Dr. Karin Nemec
Anstaltsapotheke Donauspital/SMZ-Ost
Langobardenstraße 122
A-1220 Wien
Karin.Nemec@wienkav.at

Professor Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz
Institut für Pharmazeutische Chemie
Johann-Wolfgang-Goethe-Universität
Marie-Curie-Straße 9
60439 Frankfurt am Main
Schubert-Zsilavecz@pharmchem.uni-frankfurt.de

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