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Gyrasehemmstoffe im Abwind?

16.10.2000
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ANTIINFEKTIVA

Gyrasehemmstoffe im Abwind?

von Ulrike Holzgrabe, Würzburg

Ein Zwischenprodukt der Chloroquin-Synthese erwies sich Anfang der sechziger Jahre als antibakteriell wirksam. Daraus entstand 1962 die Nalidixinsäure, die als Nogramâ zur Behandlung von Harnwegsinfektionen eingeführt wurde. Da sie schlecht resorbiert wird, nur ein enges Spektrum von Erregern erfasst und sehr schnell Resistenzen erzeugt, errang diese Substanz keine große Bedeutung. Erst die Variation des Substitutionsmusters führte zu wirksamen Antibiotika, die heute breit eingesetzt werden.

Ein wichtiger Meilenstein in der Geschichte der Gyrasehemmstoffe ist die Pipemidsäure, die auf Grund des zusätzlichen Piperazinringes eine deutlich verbesserte Pharmakokinetik und eine gute Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa zeigt. Der Durchbruch gelang erst mit der Einführung des Fluoratoms in Position 5 des Chinolon-Grundgerüstes. Die seitdem als Fluorochinolone bezeichnete Substanzgruppe, deren erster Vertreter das 1978 in den Handel gebrachte Norfloxacin war, hat eine gute Bioverfügbarkeit, eine längere Halbwertszeit und trifft vor allem ein breiteres Erregerspektrum, insbesondere im gramnegativen Bereich.

In den achtziger Jahren des letzten Jahrhunderts wurden dann schnell nacheinander Pefloxacin, Ofloxacin, Ciprofloxacin und Enoxacin auf den Markt gebracht. Ciprofloxacin und Ofloxacin, die auch gegen grampositive Keime wirksam sind, können als die potentesten Mittel dieser Gruppe angesehen werden.

Diese Substanzen der zweiten Generation können gegen Infektionen der tieferen Atemwege, bakterielle Darmerkrankungen - hier Mittel der ersten Wahl, insbesondere bei Salmonelleninfektionen -, Harnwegsinfektionen, bei unkomplizierter Gonorrhoe oder Infektionen der Knochen eingesetzt werden. In vielen Fällen sollten sie aber als Mittel der zweiten Wahl benutzt werden, da b-Lactamantibiotika oder die Kombination aus Trimethoprim und Sulfamethoxazol ein breiteres Wirkspektrum bei meist günstigerem Nebenwirkungsspektrum zeigen. Der große Vorteil der Fluorochinolone liegt sicher in ihrer guten peroralen Bioverfügbarkeit, das heißt, sie sind ambulant leicht einsetzbar.

Da bei weitem noch nicht alle Erreger mit diesen Fluorochinolonen getroffen werden konnten, die Halbwertszeit nicht genügend lang war und es beträchtliche Interaktionen mit anderen Arzneistoffen, zum Beispiel mit Theophyllin, gab, suchte man nach Substanzen mit besserer Pharmakokinetik und antibakterieller Wirksamkeit.

Wirkmechanismus

Seit 1977 ist bekannt, dass die Fluorochinolone die Topoisomerase II, auch Gyrase genannt, hemmen. Dieses Enzym sorgt durch eine starke Verdrillung der DNA (Supercoiling) dafür, dass der 1 mm DNA-Faden überhaupt in die 1 µm große Bakterienzelle passt. Der Prozess des Supercoiling umfasst das Aufschneiden des DNA-Doppelstranges, das aneinander Vorbeischieben der beiden DNA-Stränge und das Wiederschließen der DNA. Die 4-Chinolone lagern sich so zwischen die Basenpaare der DNA, die gerade mit der Gyrase komplexiert sind, dass die DNA im offenen Zustand fixiert wird. Auf Grund der hohen Stabilität des ternären DNA-Gyrase-Fluorochinolon-Komplexes (1) wird eine Vielzahl von enzymatischen Reaktionen, zum Beispiel die SOS-Antwort, ausgelöst, was zum Zelltod führt (2).

Bis heute kennen wir den genauen molekularen Mechanismus der Gyrasehemmung nicht. Es gibt bisher nur ein Modell von Shen aus den achtziger Jahren, das die Nukleosid-ähnliche Einlagerung von vier Fluorochinolonen in den DNA-Gyrase-Komplex beschreibt (3).

Untersuchungen an Enzymen resistenter Bakterien haben eine zweite Zielstruktur der Fluorochinolone bei grampositiven Keimen ergeben, die Topoisomerase IV. Aufgabe dieses Enzyms ist es, nach der Replikation der DNA die zwei doppelsträngigen DNA-Ringe, die zu diesem Zeitpunkt noch ineinander verkettet sind, voneinander zu lösen. Dieser Prozess - Aufschneiden der DNA, Aneinandervorbeischieben der Doppelstränge und Wiederschließen der DNA - ist der Vorgehensweise der Gyrase ähnlich (4). Trotzdem wird die meist nur in grampositiven Bakterien lokalisierte Topoisomerase IV erst bei sehr hohen Chinolon-Konzentrationen gehemmt.

Da die Fluorochinolone sowohl die Topoisomerase II (Gyrase) als auch die Topoisomerase IV beeinflussen können, schlagen die Mikrobiologen vor, die Substanzgruppe nicht Gyrasehemmstoffe nach dem Wirkmechanismus (Hemmung der Topoisomerase II) zu nennen, sondern nach ihrer chemischen Grundstruktur 4-Chinolone, obgleich manche Hemmstoffe ein Naphthyridongerüst aufweisen.

Resistenz

Für die Entstehung von Resistenzen sind drei Mechanismen verantwortlich (5). Zum ersten findet eine Mutation der Gyrase-Gene an den Positionen statt, an denen die Aminosäuren kodiert sind, die für die Bindung der 4-Chinolone verantwortlich sind. Hier gibt es Kreuzresistenzen zwischen allen 4-Chinolonen (Ausnahme 2-Pyridone). Da diese Resistenz chromosomaler Art und nicht auf Plasmiden kodiert ist, wird sie langsamer verbreitet als Resistenzformen bei anderen Antibiotikagruppen.

Ein zweiter Mechanismus: Hydrophile Chinolone gelangen mit Hilfe von Porinen, transmembranalen Transportproteinen, in die Bakterienzelle hinein. Bei resistenten Keimen hat man eine verminderte Bildung dieser Porine gefunden, was die 4-Chinolon-Konzentration in der Bakterienzelle senkt.

Zusätzlich wird bei Resistenz ein erhöhter aktiver Auswärtstransport der 4-Chinolone durch die Exprimierung von Effluxproteinen beobachtet. Eine Reihe solcher Multidrug-Resistence-Effluxproteine ist in der letzten Zeit charakterisiert worden, zum Beispiel die NorA-MDR-Pumpe, die bei Chinolon-resistentem Staphylococcus aureus gefunden wurde (6). Diese Pumpe transportiert hydrophobe Kationen wie am Piperazinring protoniertes Norfloxacin aus der Bakterienzelle. Aus Berberis fremontii wurde in diesem Jahr 5´-Methoxyhydnocarpin isoliert, das den Auswärtstransport sowohl von Berberin, dem natürlichen Substrat der Pumpe, als auch von Norfloxacin hemmt. Die Substanz, die selbst keine antibakterielle Aktivität aufweist, potenziert den Berberin- und Norfloxacin-Effekt, in dem die Resistenz überwunden wird. Von weiteren Effluxpumpenhemmern ist kürzlich berichtet worden (7). Sie geben Anlass zur Hoffnung, dass das Resistenzproblem künftig in Grenzen gehalten werden kann.

Die Resistenzlage insgesamt ist in Bezug auf empfindliche Keime positiv: Sie ist seit 1995 nahezu konstant. Das schließt nicht aus, dass es hohe Resistenzen bei unempfindlichen Keimen gibt (8, 9).

Unerwünschte Wirkungen

Häufigere Nebenwirkungen (10): Grundsätzlich werden bei allen 4-Chinolonen Nebenwirkungen (1 bis 7 Prozent) im Gastrointestinaltrakt wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhöe beobachtet, die zwar bei der Behandlung von Durchfallerkrankungen kontraproduktiv, jedoch nach Absetzen des 4-Chinolons reversibel sind. Dies gilt auch für die ZNS-Reaktionen (gesamt 1 bis 5 Prozent), die auf der Interaktion mit den GABA-Rezeptoren beruhen (wahrscheinlich Hemmung der Bindung von g-Aminobuttersäure an den GABA-Chlorid-Kanal-Rezeptorkomplex) und sich als Schlaflosigkeit, Benommenheit oder Kopfschmerz äußern. Bei älteren Patienten sowie prädisponierten Personen werden selten psychotische Reaktionen wie Halluzinationen, Depression oder Krampfanfälle beobachtet.

Seltenere Nebenwirkungen: Interessant ist, dass gerade die "seltenen" unerwünschten Wirkungen wie kardiovaskuläre Effekte (hier Blutdruckabfall, Tachykardien) oder hepatotoxische Reaktionen bei so potenten 4-Chinolonen wie Grepafloxacin (ventrikuläre Arrhythmien) und Trovafloxacin (Hepatitis bis Leberversagen) zur Marktrücknahme geführt haben. Dies belegt sehr eindrucksvoll, dass neue Wirkstoffe stets mit größter Vorsicht eingesetzt werden sollten.

4-Chinolone und die davon abgeleiteten Metaboliten sind zumeist schlecht wasserlöslich, so dass es zu interstitiellen Nephritiden durch Kristallurie kommen kann. Eine hohe Flüssigkeitszufuhr während der antibakteriellen Therapie kann dem entgegenwirken. Auch das Blutbild sollte beobachtet werden, da es in seltenen Fällen zu Thrombozytopenien, Leukopenien und Anämien kommen kann. Hier sei an Temafloxacin erinnert, das wegen Vaskulitis mit mikroangiopathischer hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie bis hin zur Hepatotoxizität vom Markt genommen werden musste.

Die ebenfalls sehr seltenen Arthropathien werden wahrscheinlich durch eine Chelatbildung der b-Ketocarbonsäurefunktion mit Mg2+ im Knorpelgewebe hervorgerufen. Die Schädigung des unreifen Gelenkknorpels, die vor Jahren häufig in Zusammenhang mit der Chinolon-Gabe bei Kindern diskutiert wurde, wurde nicht bestätigt (11). So können die Gyrasehemmstoffe heute auch bei Mukoviszidose-kranken Kindern eingesetzt werden. Strittig ist im Augenblick noch, ob 4-Chinolone Achillessehnenrisse hervorrufen (11).

Phototoxizität

Die Erfahrungen der letzten Jahre haben gezeigt, dass die Phototoxizität der 4-Chinolone besonders stark ausgeprägt ist, wenn sie in 8-Position ein zusätzliches Halogenatom (F oder Cl) aufweisen (11), was andererseits eine besonders hohe antibakterielle Aktivität bewirkt! Diesen gegenläufigen Tendenzen kann man auf zwei Wegen begegnen. Ersetzt man das Halogenatom durch einen Methoxyrest, wie im Moxifloxacin, so wird bei fast gleicher antibakterieller Aktivität kaum Phototoxizität beobachtet. Andererseits sollte bei Applikation phototoxischer 4-Chinolone die Sonnenlichtexposition vermieden werden, das heißt, diese hoch wirksamen Substanzen sollten nur bei schwer beherrschbaren Infektionen in der Klinik eingesetzt werden. Der Mechanismus der phototoxischen Reaktionen ist nicht bekannt.

Interaktionen mit Kationen und Theophyllin

Das b-Ketocarbonsäure-Strukturelement der 4-Chinolone komplexiert ausgezeichnet divalente und trivalente Kationen wie Mg2+ und Al3+, die in Antazida enthalten sind. Es bilden sich unlösliche Komplexe, die nicht mehr resorbiert werden können. Daher muss dringend eine Latenzzeit von mindestens vier Stunden zwischen Antazida- und 4-Chinolon-Einnahme eingehalten werden. Auch sollen Gyrasehemmstoffe nicht mit Milch geschluckt werden. Ebenso beeinflussen Eisen-haltige Vitamin-Kombinationspräparate die Resorption negativ.

Die Interaktion mit Theophyllin beruht auf der Hemmung des Cytochrom-P450-abhängigen Metabolismus der Xanthine durch die 4-Chinolone. Struktur-Wirkungsanalysen an diesem System haben ergeben, dass die 4-Chinolone den Metabolismus weniger hemmen (12), wenn die Stickstoff-haltigen Ringe in 7-Stellung großvolumig sind und zwar größer als ein Methylpiperazin-Ring. Dann passen sie nicht an die Bindungsstelle der Monooxygenasen und können die Xanthine nicht vom Enzym verdrängen. Dies ist bei einigen neuen 4-Chinolonen verwirklicht, die im folgenden vorgestellt werden.

An Position 8 substituierte Gyrasehemmstoffe

Die Einführung eines Halogenatoms in die Position 8 erzeugt eine sehr hohe antibakterielle Wirksamkeit, aber auch eine hohe Phototoxizität. So weist zum Beispiel Sparfloxacin eine Inzidenz von 2 bis 12 Prozent phototoxischer Reaktionen auf. Im letzten Jahr wurde von einer Gruppe französischer Bergsteiger berichtet, die starken Pruritus und Urtikaria nach der bekanntlich starken Sonneneinstrahlung in den Alpen zeigten. Nicht zuletzt deshalb wurde die Entwicklung von Clinafloxacin kürzlich gestoppt. In klinischer Prüfung befindet sich Sitafloxacin, das eine ähnliche ausgeprägte Phototoxizität aufweist. Es bleibt abzuwarten, ob es in den Handel kommen wird. Bemerkenswert ist bei Sitafloxacin , dass es in fast gleichen Konzentrationen beide Topoisomerasen (II und IV) hemmt und sowohl gegen Mycobacterium tuberculosis als auch gegen multiresistente Staphylococcus aureus (MRSA) wirksam ist (13).

Moxifloxacin (Avalox®) gehört zu den 8-methoxysubstituierten Gyrasehemmstoffen. Seine Vorläufersubstanz war ein 8-fluoriertes Derivat, das wegen der Phototoxizität nicht in den Handel kam. Die Methoxygruppe vermittelt eine nahezu gleiche antibakterielle Aktivität, so dass Moxifloxacin nicht nur gegen gramnegative und grampositive Keime, sondern auch gegen Anaerobier und atypische Keime wirksam ist. Als Indikationen werden ambulant erworbene Atemwegs- und Hautinfektionen angegeben, obgleich die antibakterielle Wirksamkeit sicher wesentlich weiter reicht. Zu beachten ist, dass Moxifloxacin den Plasmaspiegel von Digoxin erhöht (33 Prozent) und den Glibenclamid-Spiegel auf 79 Prozent erniedrigt. Neben den üblichen gastrointestinalen Nebenwirkungen kann QTc-Zeit verlängert werden (14).

Gatifloxacin (Tequin®) wird zur Bekämpfung von Atemwegs- und Harnwegsinfektion sowie Gonorrhoe und Hautinfektionen auf den Markt kommen. Die unerwünschten Wirkungen entsprechen denen anderen Gyrasehemmstoffen (15). In der Pipeline befindet sich Y-34867 (16), das einen Morpholino- statt eines Piperazinringes aufweist. Dieses ist der erste Gyrasehemmstoff, der hoch wirksam gegen Helicobacter pylori ist. Präklinische Studien zeigen, dass die Substanz besser wirksam ist als Levofloxacin, Sparfloxacin, Amoxicillin und Clarithromycin.

Annellierte Gyrasehemmstoffe

Nachfolgepräparat von Ofloxacin ist das linksdrehende (laevo) Enantiomer, das Levofloxacin (Tavanicâ). Seit Markteinführung von Ofloxacin ist bekannt, dass die antibakterielle Wirksamkeit des Enantiomer bei empfindlichen Keimen etwa 100fach höher und bei unempfindlichen Keimen häufig noch 10fach höher ist als beim Racemat (17). Überraschungen sind in Bezug auf unerwünschte Wirkungen und Interaktionen mit anderen Arzneimitteln nicht zu erwarten, da diese beim Racemat Ofloxacin nicht zu beobachten waren.

In der Pipeline befinden sich Pazufloxacin, das bis auf den basischen Rest in Position 7 dem Levofloxacin gleicht (18), und Prulifloxacin (Pasil®). Letzteres ist ein Prodrug, dessen Piperazinrest erst nach der Resorption freigesetzt werden muss; auffällig ist der schwefelhaltige Vierring in 1,2-Position (19).

Naphthyridone

Das Naphthyridon Gemifloxacin (Factive®) befindet sich in der letzten Phase der klinischen Prüfung. Auch diese Substanz gehört zu den "Atemwegs-Chinolonen". Nähere Angaben sind zur Zeit noch nicht publiziert.

Neue Strukturen

2-Pyridone: Bei Abbott sind in den letzten Jahren mehrere hundert 2-Pyridone synthetisiert und pharmakologisch getestet worden. Alle Gyrasehemmstoffe können als 4-Pyridone und damit als vinyloge Amide angesehen werden. Die 2-Pyridone sind ebenfalls vinyloge Amide, bei denen die Vinylogie über eine weitere Doppelbindung geführt wird. Rein chemisch sind sich also 4- und 2-Pyridone sehr ähnlich. Trotzdem zeigen die beiden jetzt vorgestellten 2-Pyridone, ABT-710 und A-170568, in den präklinischen Studien eine erstaunlich hohe antibakterielle Wirksamkeit (1, 4, 20). Sie hemmen die Topoisomerasen II und IV gleichermaßen und sind gegen hoch Chinolon-resistente Keime wirksam.

Nonfluorochinolone: Seit Jahren galt das Fluoratom in Position 5 der Chinolon-Gerüsts für unabdingbar sowohl für eine gute Pharmakokinetik als auch für eine breite antibakterielle Wirksamkeit. Allerdings wurde nie wirklich der Beweis angetreten, ob nicht andere Substituenten gleiche Effekte ausüben würden. Bei der letzten ICAAC (International Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy) in diesem Jahr haben sowohl Procter & Gamble als auch Toyoma Nonfluorochinolone wie T-3811ME vorgestellt (21, 22), die eine gute therapeutische Effizienz bei oraler und subkutaner Gabe zeigen. Bemerkenswert ist die Wirksamkeit gegen Mycobacterium tuberculosis und pneumonia sowie gegen Chlamydia trachomatis.

PEG-Empfehlung zur Einteilung der 4-Chinolone

Die Paul-Ehrlich-Gesellschaft hat die 4-Chinolone in vier Gruppen steigender Wirksamkeit eingeteilt. Manche der 1998 in Betracht gezogenen Substanzen sind heute nicht mehr im Handel, so dass in den Gruppen 3 und 4, in die die 4-Chinolone der höchsten Wirksamkeit eingeordnet werden, jeweils nur zwei Stoffe zur Verfügung stehen. Die Zukunft wird weisen, welche Substanzen, die im Augenblick in der Pipeline sind, in diese hoch wirksamen Gruppen einzuordnen sind. Es sei darauf hingewiesen, dass die 4-Chinolone der Gruppe 3 und 4 zum Teil gegen die gramnegativen Keime nicht so wirksam sind wie die Gyrasehemmer der Gruppe 1 und 2 (9).

Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass in den letzten Jahren 4-Chinolone mit einer deutlich verbesserten antibakteriellen Aktivität gefunden wurden. Für die Praxis heißt dies: Das antibakterielle Spektrum ist größer, die Dosis niedriger und die Halbwertszeit länger geworden (24). Die meisten neuen 4-Chinolone zeigen keine Wechselwirkung mit dem Theophyllin-Metabolismus. Alle Substanzen, die in 8-Position ein Halogenatom tragen, haben zwar eine sehr hohe antibakterielle Aktivität, sind aber auch phototoxisch. Sie sind im Wesentlichen für die klinische Anwendung geeignet.

Einteilung der 4-Chinolone nach Gruppen:
Empfehlung der PEG (23)

Gruppe

IndikationenKeime4-Chinolone Orale 4-Chinolone zum Einsatz bei Harnwegsinfektion Harnwegsinfekte, Bakterielle Enteriden, Gonorrhoe, Prostatitis Gramnegative Bakterien Norfloxacin
Pefloxacin Systemisch anwendbare 4-Chinolone mit breiter Indikation Harnwegsinfekte, Atemwegsinfekte (gramnegativ), Haut-, Weichteil- und Knocheninfektion +
Staphylokokken, Streptokokken, Pneumokokken, Enterokokken Enoxacin
Fleroxacin
Ofloxacin
Ciprofloxacin 4-Chinolone mit verbesserter Aktivität gegen grampositive und atypische Erreger (Harnwegsinfektionen) Atemwegsinfektionen (Primärtherapie!),
Gonorrhoe, Urethritis, Zervizitis +
Chlamydien,
Mykoplasmen Levofloxacin
Sparfloxacin
Grepafloxacin 4-Chinolone mit verbesserter Aktivität gegen grampositive atypische Erreger sowie gegen Anaerobier Haut-, Weichteil-, Knocheninfektion
Abdominale Infektionen, systemische Infektionen, Sepsis, Meningitis +
Anaerobier Gatifloxacin
Trovafloxacin
Moxifloxacin
Clinafloxacin Die kursiv geschriebenen Stoffe wurden zwischenzeitlich vom Markt genommen.

Literatur:

  1. Shen, L. L., Chu, D. T. W., Typ II DNA Topoisomerase as Antibacterial Targets. Curr. Pharm. Des. 2 (1996) 195-208.
  2. Wiedemann, B., Pharmakodynamik: Modell und Realität. Chemotherapiejournal 8, Suppl. 18 (1999) 28-32.
  3. Shen, L. L., et al., Mechanism of Inhibition of DNA Gyrase by Quinolone Antibacterials: A Cooperative Drug-DNA Binding Model. Biochem. 28 (1989) 3886-3894.
  4. Shen, L. L., Tanaka, S. K., Chu, D. T. W. Quinolones, 2-Pyridones and Resistant Type II DNA Topoisomerases. Curr. Pharm. Des. 3 (1997) 169-176.
  5. Wiedemann, B., Heisig, P., Bakterielle Resistenz gegenüber Chinolonen. Chemotherapiejournal 8 (1999) 99-107.
  6. Stermitz, F. R., et al., Synergy in a medical plant: Antimicrobial action of berberine potentiated by 5´-methoxyhydnocarpin, a multidrug pump inhibitor. PNAS 97 (2000) 1433-1437.
  7. Renau, T. E., Inhibitors of Efflux Pumps in Pseudomonas aeruginosa Potentiates the Activity of the Fluoroquinolone Antibacterial Levofloxacin. J. Med. Chem. 42 (1999) 4928-4031.
  8. Kresken, M., Hafner, D., und Studiengruppe, Resistenzsituation bei klinisch wichtigen Infektionserregern gegenüber Chemotherapeutika in Mitteleuropa. Chemotherapiejournal 9 (2000) 51-86.
  9. Rodloff, A. C., Eckhardt, C., Pleß, B., Bedeutung der lokalen Resistenzsituation. Chemotherapiejournal 8, Suppl. 18 (1999) 11-18.
  10. Stahlmann, R., Unerwünschte Wirkungen der Fluorochinolone. Chemotherapiejournal 8, Suppl. 18 (1999) 47-52.
  11. Christ, W., Nutzen/Risiko-Abwägung: Gyrasehemmer (Fluorochinolone) - Spezifische toxikologische Aspekte und Nebenwirkungen. In: Ott, T., Hefendehl, F.-W., Grosdanoff, P., Arzneimittel und Medizinprodukte, Bewertung - Verfahren - Perspektiven. BfArM, Berlin 1998.
  12. Fuhr, U., et al., Inhibitory Potency of Quinolone Antibacterial Agents against Cytochrom P450IA2 Activity In Vivo and In Vitro. Antimicrob. Ag. Chemother. 36 (1992) 942-948.
  13. Tomioka, H., et al., Comparative in vitro antimicrobial activities of the newly synthesized quinolone HSR-903, sitafloxacin, gatifloxacin, and levofloxacin against Mycobacterium tuberculosis and mycobacterium avium complex. Antimicrob. Ag. Chemother. 43 (1999) 3001-3004.
  14. Fachinformation Avalox® 400mg Filmtabletten.
  15. Drug Fut. 24 (1999) 335-339.
  16. Sakurai, N., et al., Synthesis and Structure-Activity Relationships of 7-(2-Aminoalkyl)morpholinoquinolones as anti-Helicobacter Pylori Agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1998) 2185-2190.
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  18. Drug Fut. 24 (1999) 928-931.
  19. Tougou, K., et al., Paraoxonase has a major role in the hydrolysis of prulifloxacin, a prodrug of a new antibacterial agent. Drug Metab. Dispos. 26 (1998) 355-359.
  20. Drug Fut. 20 (1995) 1103-1108.
  21. Graul, A., Rabasseda, X., Castaner, J., T-3811ME. Drug Fut. 24 (1999) 1324-1331.
  22. Takahata, M., et al., In vitro and in vivo Antimicrobial Activities of T-3811ME, a Novel Des-F(6)-Quinolone. Antimicrob. Ag. Chemother. 43 (1999) 1077-1084.
  23. Naber, W., Adam, D., Einteilung der Fluorchinolone. Münch. Med. Wschr. 140 (1998) 248-250.
  24. Dahlhoff, A. Pharmacokinetics of Selected Antibacterial Agents. In: Schönfeld, H. (Hrsg.), Antibiotics and Chemotherapy. Vol. 49, Karger, Basel 1998.

Anschrift der Verfasserin:
Professor Dr. Ulrike Holzgrabe,
Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie,
Am Hubland,
97074 Würzburg,
U.Holzgrabe@pharmazie.uni-wuerzburg.de

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