.Multiple Sklerose

Neue Konzepte zur Immunpathogenese

von Oliver Ullrich, Magdeburg, und Frauke Zipp, Berlin

Die Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste chronisch-entzündliche Erkrankung des Nervensystems und seit Jahrzehnten Gegenstand intensiver klinisch-therapeutischer und biomedizinischer Grundlagenforschung. Die primäre Ursache liegt noch im Dunkeln. Jedoch hat die moderne neuroimmunologische Forschung viele zelluläre und molekulare Details der Immunpathogenese geklärt und neue therapeutische Entwicklungen angestoßen.

Das klinische Bild der Multiplen Sklerose umfasst eine große Vielfalt an möglichen neurologischen und psychiatrischen Symptomen. Meist stehen Störungen des Sehens, der Sensibilität, der Bewegungskoordination und unterschiedlich stark ausgeprägte Lähmungen im Vordergrund. Die MS manifestiert sich in der Regel zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr und führt bei etwa der Hälfte der Erkrankten innerhalb der ersten 15 Jahre zu schweren Behinderungen und zur Arbeitsunfähigkeit.

In Deutschland leiden etwa 122.000 Menschen an MS, das entspricht einer Prävalenz von 149 zu 100.000 (1). Die geschätzten jährlichen Krankheitskosten belaufen sich auf etwa 3,8 Milliarden Euro (2), vor allem auf Grund der enormen indirekten Kosten.

Die neurologischen Symptome beruhen histopathologisch auf herdförmigen Läsionen in unterschiedlichen Regionen des Zentralnervensystems (ZNS), die durch demyelinisierte Axone und die Infiltrationen mit Immunzellen, hauptsächlich durch aktivierte Mikrogliazellen, T-Lymphozyten und Makrophagen charakterisiert sind. Diese Schäden sind vor allem, aber nicht ausschließlich in der weißen Substanz des ZNS und besonders im Bereich der Ventrikel mit Beziehung zu kleinen Blutgefäßen lokalisiert. Gefäßnah finden sich eher infiltrierende CD4+-T-Helferzellen, während CD8+-T-Zellen eher innerhalb der Läsionen vorkommen. Weiterhin sind B-Zellen, Plasmazellen und Antikörperablagerungen nachweisbar.

 

Glossar

• BDNF: Brain derived neurotrophic factor
• CCR: Rezeptor für Chemokine aus der CC-Chemokin-Familie
• EAE: Experimentelle Autoimmun-Enzephalomyelitis (Tiermodell der Multiplen Sklerose)
• MBP: Myelin basisches Protein (Protein der Myelinscheide)
• MCP: Monocyte chemoattractant protein (Chemokin)
• MIP: Macrophage inflammatory protein (Chemokin)
• MOG: Myelin-Oligodendrozyten Glykoprotein (Protein der Myelinscheide)
• Photopherese: Extrakorporale Bestrahlung von Patientenblut mit UV-Licht
• VCAM-1: Vascular cell adhesion molecule (Oberflächenmolekül für Zell-Zell-Kontakt)
• VLA-4: Very late antigen-4 (Oberflächenmolekül für Zell-Zell-Kontakt)

 

Neuere Untersuchungen belegen eine große histopathologische Heterogenität der MS. Nach derzeitigem Kenntnisstand gibt es vier histopathologische Haupttypen mit einer sehr variablen Liquorzytologie (3, 4). Diese Daten sowie die klinische Vielfalt der Verläufe weisen darauf hin, dass die MS eine heterogene Erkrankung ist, der möglicherweise verschiedene Pathomechanismen oder gar Ätiologien zu Grunde liegen. Nach neuen Erkenntnissen steht die neuronale Schädigung als Ursache der Funktionsverluste und des klinisches Bildes im Vordergrund, und es konnte gezeigt werden, dass eine axonale Schädigung bereits in frühen Stadien der Erkrankung auftritt (5, 6).

Das klassische Konzept

Historisch beruht das Konzept der Autoimmun-Enzephalomyelitis auf Beobachtungen von akut demyelinisierenden Enzephalomyelitiden beim Menschen, die nach Gabe von mit Myelin-Antigenen kontaminiertem Tollwutimpfstoff aufgetreten waren (7). Auch im Tier konnte nach peripherer Gabe von Myelin-Antigenen und einem Adjuvans eine akute oder chronische Entzündung des ZNS ausgelöst werden (8). Damit war das Tiermodell der Experimentellen Autoimmun-Enzephalomyelitis (EAE) geschaffen, das in verschiedenen Modifikationen bis heute das zentrale Modell zur Untersuchung der Immunpathogenese der MS und ihrer Therapie darstellt. Der Verlauf der EAE hängt stark vom genetischen Hintergrund des Tieres ab.

Mehrere Erkenntnisse führten zum Modell einer CD4+-Th1-Zell-vermittelten Autoimmunerkrankung: Aus kranken Tieren isolierte CD4+-T-Zellen können die EAE auf gesunde Tiere übertragen (9); dabei sind T-Zellen, die Th1-Zytokine wie Interferon-(IFN)-g, Tumornekrosefaktor-(TNF)-a und Interleukin-(IL)-2 sezernieren, besonders enzephalitogen (10). Ein erster direkter Beweis für eine kausale Rolle Myelin-spezifischer T-Zellen in der Pathogenese wurde mit dem Nachweis der selektiven Expansion eines MBP-spezifischen T-Zellklons in enger zeitlicher Korrelation mit den MS-typischen, schubförmig auftretenden Symptomen erbracht (11).

Das klassische Konzept der Immunpathogenese der MS beim Menschen beruht auf der Annahme, dass CD4+-T-Helferzellen, die spezifisch gegen Antigene der Myelinscheiden gerichtet sind, die Blut-Hirn-Schranke überwinden und in das ZNS eindringen. Dort aktivieren sie durch Th1-Zytokine Mikrogliazellen zu Immunoeffektorzellen, die dann ihrerseits durch Freisetzung großer Mengen toxischer Zytokine und freier Sauerstoff- und Stickstoffradikale Oligodendrozyten schädigen. Darüber hinaus kommt es zur klonalen Expansion von B-Zellen und zur Produktion von Antikörpern, die gegen die Myelinscheidenproteine MBP und MOG gerichtet sind. Da diese Antikörper im Serum, Liquor und Hirn von MS-Patienten ebenso wie MBP-spezifische T-Zellen im Blut von MS-Patienten nachgewiesen werden konnten, schien die weitgehende Parallelität zwischen der EAE im Tiermodell und der menschlichen MS offenbar.

Insgesamt überwiegen im Zytokinmuster der MS die Th1-Zytokine wie TNF-a und IFN-g; externe Gaben von IFN-g lösen beim Menschen verstärkt MS-Schübe aus (12). In diesem Krankheitsmodell blieb die Frage offen, wie es in der Peripherie überhaupt zur Präsentation Myelin-spezifischer Antigene gegenüber CD4+-T-Zellen kommen kann. Man nimmt an, dass ZNS-spezifische Antigene das ZNS in einem bestimmten Ausmaß verlassen und in der Peripherie von Antigen präsentierenden Zellen wie dendritischen Zellen und Makrophagen über MHC-II (Haupthistokompatibilitätskomplex-II) den T-Zellen präsentiert werden. Diese überwinden dann die Abwehrmechanismen der Blut-Hirn-Schranke und dringen in das ZNS ein. Einmal eingedrungene CD4+-T-Zellen verlassen das ZNS wahrscheinlich nicht mehr und werden später durch Mechanismen des Immunprivilegs eliminiert, zum Beispiel durch die Fas/FasL-vermittelte Apoptose durch Astrozyten, Mikroglia und T-Zellen selbst (siehe Kasten).

 

Immunprivileg des ZNS Die Art und Weise, in der Zellen des Immunsystems periphere Gewebe gegen Pathogene verteidigen, kann für die Funktion und das Überleben von Nervenzellen im Zentralnervensystem (ZNS) schädlich sein. Bei Entzündungsprozessen können Immunzellen Neurone als MHC-I-exprimierende Zellen sowohl direkt als auch indirekt über toxische Entzündungsmediatoren, zum Beispiel Zytokine oder freie Sauerstoff- und Stickstoffradikale, attackieren.

Da Neurone als postmitotische Zellpopulation nicht oder nur in sehr geringem Maße ersetzbar sind, müssen sie vor diesem Angriff unbedingt geschützt werden. Das ZNS verfügt über ein ganzes Arsenal von Mechanismen, die der strikten Kontrolle und Unterdrückung von Immunreaktionen dienen. Ihre Gesamtheit bezeichnet man als „Immunprivileg“ des ZNS . Dazu gehören beispielsweise die Blut-Hirn-Schranke, die den Eintritt von Immunzellen in das ZNS sehr spezifisch steuert, zum Beispiel über die Zytokin-regulierte Expression von bestimmten Oberflächenmolekülen auf den Endothelzellen, sowie Mechanismen, die einmal eingedrungene Immunzellen im Hirngewebe deaktivieren oder durch Todesliganden eliminieren. Beispielsweise können Astrozyten eindringende T-Zellen durch Bindung von Fas-Ligand (FasL) in die Apoptose treiben.

Da eine immunologische Überwachung aber andererseits für Funktionserhalt und Regeneration des ZNS unverzichtbar ist, ist das ZNS nicht komplett vom Immunsystem separiert, sondern wird nur speziell kontrolliert. Unter pathologischen Bedingungen können inflammatorische Prozesse jedoch zur Neurodegeneration und einem neurologischen Krankheitsbild führen.

 

Für den Immunangriff auf Myelinscheiden könnten auch zirkulierende Myelin-spezifische CD4+-T-Zellen verantwortlich sein, die der Selektion im Thymus (zentrale Toleranz) entgangen sind. Aufgabe dieser zentralen Toleranz ist es, die gegen körpereigene Antigene gerichteten Lymphozyten zu eliminieren.

Sehr wahrscheinlich ist ferner eine eher zufällige Aktivierung von zirkulierenden T-Zellen, die ZNS-Antigene erkennen. Dafür spricht die Tatsache, dass sich sowohl aus dem Blut von MS-Patienten als auch von Gesunden ZNS-spezifische T-Zellen isolieren lassen.

Fazit: Die klassische Erklärung der Immunpathogenese der MS beruht auf dem Paradigma einer durch CD4+-T-Lymphozyten ausgelösten Autoimmunkrankheit, die vor allem durch Th1-Zytokine bestimmt wird.

Therapie am Immunsystem

Im Zentrum der therapeutischen Bemühungen bei der MS steht der Eingriff in die Immunpathogenese, so wie sie auf Grund des Modells der Autoimmun-Enzephalomyelitis für den Menschen angenommen wird. Bisherige Therapien fokussierten daher auf eine Immunsuppression, eine Inhibition proinflammatorischer Zytokine oder die Verschiebung der T-Zell-Immunantwort von Th1 nach Th2. In weiteren Therapiestudien sollte eine Toleranzinduktion, zum Beispiel durch orale Gabe von Myelin, oder die Eliminierung zirkulierender T-Zellen erreicht werden. Die Tabelle fasst Beispiele dieser Therapieversuche am Menschen zusammen.

 

Tabelle: Abgeschlossene Studien zu immuntherapeutischen Strategien zur Behandlung der Multiplen Sklerose

PräparatWirkprinzipKommentarLiteratur Immunmodulation durch Zytokine und Chemokine beta-Interferone Hemmung proinflammatorischer Zytokine, Freisetzung von IL.10 und TGF-b Reduzieren Zahl der Schübe und wahrscheinlich Progression der Erkrankung 13 TGF-b2 Immunsuppression Kein signifikanter Effekt, nephrotoxisch 58 Anti-CD4 Depletion von CD4+-T-Zellen Kein signifikanter Effekt 20 Lenercept (Ro-452081) Löslicher TNF-a-Rezeptor Erhöhte Schubrate 14 Infliximab (cA2) Neutralisierender Antikörper gegen TNF-a Kein signifikanter Effekt 15 Glatirameracetat (Copaxone) Myelin-ähnliches Polypeptid Th1/Th2-Verschiebung, Anergie-Induktion Reduktion der Schubfrequenz 59 Immunsuppression Mitoxantron Anthrachinon, antiproliferativ Reduziert Zahl der Schübe und wahrscheinlich Progression der Erkrankung 60 Linomid Synthetischer Immunmodulator Beeinflussung Aktivität von NK-Zellen und Makrophagenaktivität
Inhibition von IFN-g und TNF-a Kardiovaskuläre Nebenwirkungen 61, 62 Sulfasalazin Immunsuppression Kein signifikanter Effekt 32 Desoxyspergualin Interaktion mit hsp70 und NF-kB Kein signifikanter Effekt 33, 34 Toleranzinduktion Orales Myelin (Myloral) Induktion regulatorischer T-Zellen Th1/Th2-Shift Kein signifikanter Effekt 35 Depletion von T-Zellen Extrakorporale Photopherese Apoptoseinduktion Kein signifikanter Effekt 21

 

Die derzeit erfolgreichste Therapie beruht auf der Gabe des Zytokins INF-b oder des Polypeptids Glatirameracetat (Beispiel: Copaxone®), ergänzt durch Glucocorticoid-Pulse im akuten Schub, die durch antiproliferative und immunsuppressive Medikamente wie Mitoxantron (Beispiel: Novantron®) oder Cyclophosphamid (Beispiel: Endoxan®) verstärkt werden kann.

Der genaue Wirkmechanismus der drei zur Behandlung der MS zugelassenen INF-b-Präparate (Betaferon®, Avonex® und Rebif®) ist unbekannt. Man vermutet eine Antagonisierung der INF-g-vermittelten, proinflammatorischen Effekte (13) über eine Induktion antiinflammatorischer Zytokine, Hemmung der T-Zell-Proliferation und der Expression von MHC-II sowie eine Beeinflussung von Faktoren, die für die Einwanderung von T-Zellen in das ZNS wichtig sind, zum Beispiel von Adhäsionsmolekülen und Matrixmetalloproteinasen.

Zweifel am geltenden Immunkonzept

Entgegen den Erwartungen aus der Interpretation des EAE-Modells verbesserte eine Therapie mit TNF-a-bindenden Antikörpern (Infliximab) oder löslichen TNF-a-Rezeptoren (Etanercept, Lenercept) die Erkrankung nicht, sondern verschlimmerte sie sogar (14, 15). In Experimenten an Knockout-Tieren, die kein IFN-g und TNF-a bilden können, verlief die EAE sogar schwerer und nicht wie erwartet leichter als bei den Kontrolltieren (16, 17). Eine mögliche Erklärung: TNF-a ist auch an der Elimination von T-Zellen aus dem ZNS beteiligt.

Weitere Zweifel am Th1-Zytokin-Konzept der MS entstanden durch Studien, in denen eine Th1/Th2-Verschiebung die EAE bei Affen massiv verschlimmerte (18). Letztlich gelang es, durch isolierte Myelin-spezifische Th2-Zellen ebenfalls eine EAE auszulösen (19). Aus diesen Beobachtungen folgerte man schließlich, dass Th1-Zellen oder Th1-Zytokine keine unabdingbare Voraussetzung für die Entwicklung einer Autoimmun-Enzephalomyelitis darstellen.

 

Auf einen Blick Neue Erkenntnisse über die Immunpathogenese der Multiplen Sklerose stellen das geltende Krankheitskonzept einer CD4+-Th1-Zell-vermittelten Autoimmunpathogenese in Frage. Unklar ist weiterhin, ob der MS überhaupt eine einheitliche Immunpathogenese zu Grunde liegt oder sich hinter dem klinisch hoch variablen Krankheitsbild nicht verschiedene heterogene Grunderkrankungen verbergen.

Das Modell der experimentellen Autoimmun-Enzephalomyelitis (EAE) an Tierstämmen, in denen sich schubförmig remittierende Krankheitsverläufe auslösen und alle histopathologischen Kennzeichen der humanen Erkrankung finden lassen, hat ohne Zweifel seine Berechtigung. Jedoch kann man die Erkrankung im Tier nicht vollständig mit der MS des Menschen gleichsetzen. Die neuroimmunologische Forschung sucht daher nach neuen Modellen zur Immunpathogenese, die neue molekulare Mechanismen in CD4+-T-Lymphozyten und Mikrogliazellen, exogene Faktoren sowie CD8+-T-Lymphozyten mit einbeziehen. Neue Strategien sollen helfen, eine wirklich wirksame Therapie der MS zu finden.

 

Obwohl die MS als CD4+-T-Zell-vermittelte Erkrankung gilt, erbrachte die Depletion der CD4+-T-Zellen in klinischen Studien keinen therapeutischen Effekt (20). Eine totale Entfernung von T-Lymphozyten durch extrakorporale Photopherese nützte ebenfalls nicht (21). Seitdem es kürzlich gelang, eine EAE im Tiermodell durch Myelin-spezifische CD8+-T-Zellen auszulösen (22), muss auch die Sicht der MS als eine rein CD4+-vermittelte Erkrankung grundsätzlich überdacht werden. Zudem gibt es Hinweise, dass ZNS-spezifische T-Zellen Nervenwachstumsfaktoren produzieren und an Reparaturmechanismen beteiligt sein können, was den Begriff der „benignen Autoimmunität“ prägte (23).

Exogene Faktoren mitbeteiligt

Da Entzündung und Demyelinisierung nicht nur bei Autoimmunerkrankungen vorkommen, sondern auch als Folge von Infektionen, zum Beispiel mit Theiler-Maus-Enzephalomyelitis-Virus oder Maus-Hepatitisvirus, muss auch die Frage nach einer infektiösen Genese der MS gestellt werden.

Bis heute konnte kein infektiöses Agens als alleiniger Auslöser identifiziert und viele mögliche Agentien als alleinige Faktoren in Studien ausgeschlossen werden (zum Beispiel HTLV-1, Masern, Borrelia burgdorferi). Dennoch gibt es Hinweise auf exogene, umweltbedingte Ursachen. So erhöht die Migration von einem Niedrigrisiko- in ein Hochrisikogebiet, zum Beispiel in die USA, nach Europa oder Australien, das Erkrankungsrisiko, wenn der Wechsel vor etwa dem 15. Lebensjahr stattfand. Hier ist ein Umweltfaktor zu vermuten, der vor der Adoleszenz wirksam wird.

Die Faröer-Inseln waren vor der Landung britischer Soldaten bis 1940 MS-frei, danach brach die MS mit hoher Prävalenz aus. Dies ist nur durch einen mitgebrachten Erreger zu erklären. Auf zellulärer Ebene sind Kreuzreaktionen Myelin-spezifischer T-Zellen mit bakteriellen oder viralen Antigenen beschrieben, auch wenn diese in ihrem Genom nur partielle Sequenzhomologien aufweisen (24) Allerdings ist diese wenig spezifische Antigenbindungsfähigkeit wohl eher eine intrinsische Eigenschaft des T-Zellrezeptors (25) als ein MS-typisches Phänomen, zumal Myelin-spezifische T-Zellen und Antikörper auch bei Gesunden nachweisbar sind (26).

Neben Hinweisen auf exogene Faktoren gibt es eine deutliche erbliche Komponente. Das Krankheitsrisiko ist bei eineiigen Zwillingen etwa 300fach erhöht, bei angeheirateten oder adoptierten Familienmitgliedern aber nicht. Eine Assoziation von DR2/DQw6-Allelen auf dem für Leukozytenantigene kodierenden MHC-Genkomplex auf dem Chromosom 6 mit der MS konnte mehrfach bestätigt werden, die ursächlichen Zusammenhänge sind aber nicht geklärt. T-Zellen von Personen, die im MHC-Genkomplex das DR2-Allel tragen, haben eine erhöhte Kapazität, TNF-a und -b freizusetzen, was eine erhöhte Prädisposition darstellen könnte (27).

MS ohne CD4+-Beteiligung

Untersuchungen der T-Zellen in den Läsionen von MS-Patienten zeigten überraschenderweise, dass die klonale Identität von CD8+-T-Zellen viel größer als bei CD4+-T-Zellen ist. So stammen bis zu 30 Prozent aller CD8+-T-Zellen in den Läsionen aus einer einzigen CD8+-T-Zelle (28). Zusammen mit dem Nachweis einer oligoklonalen Produktion von IgG-Antikörpern der Subtypen IgG1 und IgG3 aus klonaler B-Zellproliferation deutet dies auf eine Immunreaktion hin, die gegen nur wenige Antigene gerichtet ist. Die eigentlichen Zielantigene dieser hoch fokussierten Immunreaktion bei der MS sind immer noch unbekannt.

Neueste Ergebnisse haben auch neuronale Schadensprozesse bei der MS aufgedeckt, die ohne Beteiligung von CD4+-T-Zellen stattfinden. So kumulieren CD8+-T-Zellen in Läsionen, die eine umfassende axonale und oligodendrogliale Schädigung erlitten haben (29), wobei CD8+-T-Zellen in der Lage sind, Neurone und Oligodendrozyten direkt zu lysieren. Allerdings gibt es über diese histopathologischen Beobachtungen hinaus noch keine funktionellen Daten zur Rolle der CD8+-T-Zellen im Zusammenhang mit neuronaler Schädigung, also ob diese die Ursache oder die Folge des Schadensprozesses darstellen.

 

Neue experimentelle Therapiestrategien zur Behandlung der Multiplen SkleroseStatine (Atorvastatin)
Hemmung der b-HMG-CoA-Reduktase und antiinflammatorische Wirkungen Hemmung der MHC-II-Expression auf Antigen präsentierenden Zellen MHC-unabhängiger antiproliferativer Effekt über Hemmung der CDK4-Expression Th1/Th2-Shift
Möglicher Synergismus mit Interferon-b1b
Phase-II-Studien

VLA-4-Antikörper (Natalizumab)
Hemmen den Eintritt enzephalitogener T-Zellen ins ZNS durch Verhinderung der T-Zell-Endothel-Interaktion
Günstiger Einfluss auf die Zahl der ZNS-Herde und die Schubfrequenz in Phase II-Studien
Phase III-Studien

CCR1-Antagonisten (BX-471)
Antagonisieren Wirkung von MIP-1a, RANTES und MCP-3
Gute Verträglichkeit in Phase I-Studien Phase II-Studien

VCAM-1-Antikörper
Hemmung der Migration von Entzündungszellen durch die Blut-Hirn-Schranke

IL-2-Rezeptorantikörper
Blockade der Antigenpräsentation und -erkennung
Pilotstudie

CD52-Antikörper
Blockade der Antigenpräsentation und -erkennung
Pilotstudie

Retinoide
Induktion protektiver Zytokine
Phase II-Studien

Phosphodiesterase-4-Inhibitoren
Hemmen spezifisch den Abbau von cAMP in Monozyten/Makrophagen
Hemmung der TNF-a-Expression
Phase IIa-Studien

Minocyclin
Hemmung der Matrixmetalloproteinasen und der Mikroglia-Aktivierung
Direkt neuroprotektiv

PPAR-g-Antagonisten (Pioglitazon, Rosiglitazon)
Hemmung der T-Zell-Proliferation und erniedrigte Synthese proinflammatorischer Zytokine in Makrophagen
Direkter neuroprotektiver Effekt

Transplantation omni- oder pluripotenter Stammzellen
Ersatz von Oligodendrozyten

Transplantation autologer hämatopoetischer Stammzellen
Rekonstitution eines „neuen“ Immunsystems

 

Insgesamt gesehen ist die Funktion der CD4+-T-Zellen bei der MS weit weniger klar als bei der EAE, da CD4+-T-Zellen bei der MS vor allem in den Meningen und im perivaskulären Raum anzutreffen sind und eine weit geringere klonale Identität als CD8+-T-Zellen aufweisen. Darüber hinaus sezernieren CD4+-Zellen auch neurotrophe Faktoren wie BDNF und könnten daher für neuroprotektive und regenerative Prozesse verantwortlich sein (benigne Autoimmunität). Diese protektive und regenerative Immunität von T-Zellen wurde erstmals an einem Traumamodell des ZNS ausführlich beschrieben (30).

Neue Untersuchungen konnten einen weiteren neuronalen Schadensmechanismus bei der MS und der EAE identifizieren, bei dem oxidative Zerfallsprodukte der Myelinscheiden einen Angriff von Mikrogliazellen auf neuronale Strukturen induzieren (31). Diese Zerfallsprodukte entstehen durch den Angriff invadierender Entzündungszellen auf nicht-neuronale Strukturen.

Fazit: Die MS scheint eine sehr komplexe und heterogene Erkrankung zu sein, bei der eine hoch fokussierte Immunantwort und neuronale Schädigung eine zentrale Rolle spielen. Bis heute ist die Rolle der Immunprozesse im ZNS ätiologisch nicht geklärt; sie könnten sowohl primäre Ursache sein als auch sekundäre Schadensprozesse auslösen.

Größere Studien nötig

Auf der Grundlage des EAE-Modells wurden verschiedene Therapiestrategien, die sich am Tiermodell als wirksam gezeigt hatten, in klinischen Studien erprobt. Allerdings mussten diese Versuche entweder wegen erheblicher Toxizität abgebrochen werden oder es konnte kein therapeutischer Effekt festgestellt werden (32-36). Daraus sollte man allerdings keine zu weitreichenden Schlüsse ziehen. Denn bei kritischer Bewertung der Misserfolge muss beachtet werden, dass man auf Grund kurzer Beobachtungszeiträume oder kleiner Gruppengrößen aus dem Abbruch der Studie oder dem fehlenden Erfolg alleine noch keine Rückschlüsse auf das zu Grunde liegende therapeutische Prinzip oder gar die Immunpathogenese an sich ziehen kann.

Kompliziert wird die Frage der Immunpathogenese und der Therapie auch durch Einzelfallberichte. So fand man beispielsweise bei einer an einer akuten MS verstorbenen Patientin Läsionen, die histopathologisch einen ausgedehnten Oligodendrozyten-Zelltod, aber keinerlei entzündliche Reaktion aufwiesen (37). Hier muss sehr kritisch angemerkt werden, dass die histopathologische Untersuchung im Rahmen einer Autopsie immer nur eine Momentsituation einer jahrelangen und sehr heterogen verlaufenden Erkrankung abbildet, die zudem noch aus einem sehr komplexen Netzwerk aus Entzündung, Demyelinisierung und Zelltod besteht. Daher braucht man klinische Studien mit langen Beobachtungszeiträumen und ausreichenden Gruppengrößen, um therapeutische Interventionen und mögliche Modelle zur Immunpathogenese kritisch überprüfen zu können.

Letztendlich lassen die technischen Fortschritte in bildgebenden Verfahren des ZNS hoffen, dass die bislang eher deskriptiv erfassten Schädigungsprozesse bei der MS im Experiment (38) und im Patienten besser verstanden werden können (39).

Neue Therapiestrategien

Statine: Seit vielen Jahren werden die Inhibitoren der b-HMG-CoA-Reduktase als gut verträgliche Lipidsenker eingesetzt. Seit kurzem ist bekannt, dass Statine auch antiinflammatorisch wirken und die MHC-II-Expression auf Antigen präsentierenden Zellen hemmen (40).

Ein MHC-unabhängiger antiproliferativer Effekt von Atorvastatin in humanen antigenspezifischen T-Zellen ist ein Eingriff in den Zellzyklus durch Hochregulation von p27kip1 und Hemmung der CDK4-Expression, wodurch auch nach Krankheitsbeginn im EAE-Tiermodell ein Rezidiv verhindert werden kann (41). Darüber hinaus wirken Statine möglicherweise synergistisch mit INF-b1b (42), was ihre therapeutische Anwendung bei der MS besonders interessant macht. Derzeit wird ihre Wirksamkeit in Phase-II-Studien untersucht.

VLA-4-Antikörper: VLA-4 (Very late antigen-4) ist ein a4-b1-Integrin, mit dessen Hilfe T-Zellen an VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule) der Endothelzellen binden und das so die Transmigration durch die Endothelzellbarriere der Blut-Hirn-Schranke ermöglicht. Da aus dem EAE-Modell bekannt ist, dass VLA-Antikörper den Eintritt von enzephalitogenen T-Zellen ins ZNS verhindern und die Entwicklung der EAE unterdrücken (43), wurden rekombinante humanisierte Antikörper zur Therapie beim Menschen entwickelt.

Der Wirkstoff Natalizumab ist gegen die a4-Untereinheit von VLA-4 gerichtet und soll die T-Zell-Endothel-Interaktion verhindern. In drei unabhängigen Phase II-Studien wurden die Zahl der ZNS-Herde und die Schubfrequenz günstig beeinflusst (44-46); Phase III-Studien finden derzeit statt.

CCR1-Antagonisten: An den Chemokinrezeptor CCR1 binden die Proteine MIP-1a (macrophage inflammatory protein, CCL3), RANTES (regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted, CCL5) und MCP-3 (monocyte chemoattractant protein, CCL7). Man entdeckte infiltrierende CCR1+-Makrophagen und Mikrogliazellen in MS-Läsionen, die mit MIP-1a assoziiert waren (47). Die Neutralisierung von MIP-1a war therapeutisch wirksam bei der EAE (48), außerdem sind Tiere ohne CCR1-Rezeptoren weniger anfällig für die Erkrankung (49). Der CCR1-Antagonist BX-471 verhinderte bei peroraler Gabe die Entwicklung von neurologischen Defiziten im EAE-Modell (50) und war in Phase-I-Studien gut verträglich (51). Eine Phase-II-Studie läuft derzeit.

Phosphodiesterase-4-Inhibitoren, zum Beispiel Roflumilast, hemmen spezifisch den Abbau von cAMP in Monozyten und Makrophagen und in Nervenzellen. Dadurch kann die Expression des proinflammatorischen Th1-Zytokins TNF-a gehemmt werden.

Tetracycline: Minocyclin hemmt die Aktivierung von Mikrogliazellen (52) und wirkt direkt neuroprotektiv (53). Intraperitoneal wurde das Antibiotikum erfolgreich zur Behandlung der EAE eingesetzt (54).

PPAR-g-Blocker: Antagonisten des nukleären Hormonrezeptors PPAR-g (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma), zum Beispiel Pioglitazon und Rosiglitazon, hemmen die T-Zell-Proliferation und Synthese proinflammatorischer Zytokine in Makrophagen und Mikroglia. Sie wirken präventiv und therapeutisch im EAE-Modell (55). Seit einigen Jahren werden sie als orale Insulin-Sensitizer klinisch genutzt.

Strategien der Zellulartherapie

Grundsätzlich ist eine Therapie bei neurodegenerativen Erkrankungen nicht nur durch Verhinderung oder Hemmung der Degeneration, sondern auch durch Induktion und Förderung regenerativer Prozesse möglich. Bei der MS wäre der Ersatz zu Grunde gegangener Oligodendrozyten oder die komplette Elimination des autoreaktiven Immunsystems und dessen Rekonstitution durch Knochenmarkstransplantation denkbar.

Die Transplantation omni- oder pluripotenter Stammzellen zum Ersatz von Oligodendrozyten war im Mausmodell bereits erfolgreich (56). Die Transplantation autologer hämatopoetischer Stammzellen als Knochenmarkstransplantation wurde bisher in Einzelfällen versucht (57), muss aber auf Grund der hohen Mortalität von 5 Prozent mit großer Vorsicht beurteilt werden.

 

Literatur

1. Hein, T., Hopfenmüller, W. Hochrechnung der Zahl an Multiple Sklerose erkrankten Patienten in Deutschland. Nervenarzt 71 (2000) 288-294
2. Kobelt, G., Lindgren, P., Smala, A. et al. Costs and Quality of Life in Multiple Sclerosis. An observational study in Germany. Health Economic in Prevention and Care 2 (2001) 60-68
3. Lucchinetti, C., Bruck, W., Parisi, J., et al. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann. Neurol. 47 (2000) 707-717
4. Lassmann, H., Bruck, W., Lucchinetti, C. Heterogeneity of multiple sclerosis pathogenesis: implications for diagnosis and therapy. Trends Mol. Med. 7 (2001), 115-121
5. Trapp, B.D., Peterson, J., Ransohoff, R.M., et al. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 338 (1998) 278-285
6. Prineas, J.W., Kwon, E.E., Cho, E.S., et al. Immunopathology of secondary-progressive multiple sclerosis. Ann. Neurol. 50 (2001) 646-657
7. Remlinger, P. Les paralysies du traitement antirabique. Annals Inst. Pasteur 55 (1928) 35-68
8. Rivers, T.M., Sprunt, D.H., Gerry, B.P. Observations on attemps to produce acute disseminated encephalomyelitis in monkeys. J. Exp. Med. 58 (1933) 39-53
9. Paterson, P.Y. Transfer of allergic encephalomyelitis in rats by means of lymph node cells. J. Exp. Med. 111 (1960) 119-135
10. Zamvil, S.S., Steinman, L. The T lymphocyte in experimental allergic encephalomyelitis. Annu Rev. Immunol. 8 (1990) 579-621
11. Murano, P.A., Wandinger, K.P., Bielekova, B. et al. Molecular tracking of antigen-specific T cell clones in neurological immune-mediated disorders. Brain 126 (2003) 20-31
12. Panitsch, H.S., Hirsch, H.L., Schindler, J., et al. Treatment of multiple sclerosis with gamma interferon: exacerbations associated with activation of the immune system. Neurology 37 (1987) 1097-1102
13. Hartung HP, Kieseier P. Targets for therapeutic action of interferon-beta in multiple sclerosis. Ann. Neurol. 40 (1996) 824-825 (1996)
14. The Lenercept Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. TNF neutralization in MS: results of a randomized, placebo-controlled multicenter study. Neurology 53 (1999) 457-465
15. van Oosten, B.W., Barkhof, F., Truyen, L. et al. Increased MRI activity and immune activation in two multiple sclerosis patients treated with the monoclonal anti-tumor necrosis factor antibody cA2. Neurology 47 (1996) 1531-1534
16. Ferber, I.A., Brocke, S., Taylor-Edwards, C. et al. Mice with a disrupted IFN-gamma gene are susceptible to the induction of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). J. Immunol. 156 (1996) 5-7
17. Frei, K., Eugster, H.P., Bopst, M. et al. Tumor necrosis factor alpha and lymphotoxin alpha are not required for induction of acute experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Exp. Med. 185 (1997) 2177-2182
18. Genain, C.P., Abel, K., Belmar, N. et al. Late complications of immune deviation therapy in a nonhuman primate. Science 274 (1996) 2054-2057
19. Lafaille, J.J., Keere, F.V., Hsu, A.L. et al. Myelin basic protein-specific T helper 2 (Th2) cells cause experimental autoimmune encephalomyelitis in immunodeficient hosts rather than protect them from the disease. J. Exp. Med. 186 (1997) 307-312
20. van Oosten, B.W., Lai, M., Hodgkinson, S. et al. Treatment of multiple sclerosis with the monoclonal anti-CD4 antibody cM-T412: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, MR-monitored pjase II trial. Neurology 49 (1997) 351-357
21. Rostami, A.M., Sater, R.A., Bird, S.J. et al. A double-blind, placebo-controlled trial of extracorporal photopheresis in chronic progressive multiple sclerosis. Mult. Scler. 5 (1999) 198-203
22. Huseby, E.S., Liggitt, D., Brabb, T. et al. A pathogenic role for myelin-specific CD8(+) T cells in a model for multiple sclerosis. J. Exp. Med. 194 (2001), 669-676
23. Kerschensteiner, M., Gallmeier, E., Behrens, L. et al. Activated human T cells, B cells, and monocytes produce brain-derived neurotrophic factor in vitro and in inflammatory brain lesions: a neuroprotective role of inflammation? J. Exp. Med. 189 (1999) 865-870
24. Wucherpfennig, K.W., Strominger, J.L. Molecular mimicry in T cell-mediated autoimmunity: viral peptides activate human T cell clones specific for myelin basic protein. Cell 80 (1995) 695-705
25. Kersh, G.J., Allen, P.M., Essential flexibility in the T cell recognition of antigen. Nature 380 (1996) 495-498
26. Martin, R., McFarland, H.F., McFarlin, D.E. Immunological aspects of demyelinating diseases. Annu Rev. Immunol. 10 (1992) 153-187
27. Zipp, F., Weber, F., Huber, S. et al. Genetic control of multiple sclerosis: increased production of lymphotoxin and tumor necrosis factor-alpha by HLA-DR2+ T cells. Ann. Neurol. 38 (1995) 723-730.
28. Babbe, H., Roers, A., Waisman, A. et al. Clonal expansions of CD8(+) T cells dominate the T cell infiltrate in active multiple sclerosis lesions as shown by micromanipulation and single cell polymerase chain reaction. J. Exp. Med. 192 (2000) 393-404
29. Kuhlmann, T., Lingfeld, G., Bitsch, A. et al. Acute axonal damage in multiple sclerosis is most extensive in early disease stages and decreases over time. Brain 125 (2002) 2202-2212
30. Moalem, G., Leibowitz-Amit, R., Yoles, E. et al. Autoimmune T cells protect neurons from secondary degeneration after central nervous system axotomy. Nat. Med. 5 (1999) 49-55
31. Diestel, A., Aktas, O., Hackel, D. et al. Activation of microglial poly(ADP-ribose)-polymerase-1 by cholesterol breakdown products during neuroinflammation: A link between demyelination and neuronal damage. J. Exp. Med. 198 (2003) 1729-1740
32. Noseworthy, J.H., O´Brien, P., Erickson, B.J. et al. the mayo-clinic Canadian cooperative trial of sulfasalazine in active multiple sclerosis. Neurology 51 (1998) 1342-1352
33. Kappos, L. Radü, E.W., Haas, J. et al. European multicenter trial – deoxyspergualine (DSG) versus placebo : results of the first interim analysis. J. Neurol. 241, Suppl. 2 (1994) 27
34. Kappos, L., Radü, E.W., Dellas, S. et al. Deoxyspergualine in the treatment of active MS : final analysis of the European multicenter study. Neurology 46, Suppl. 2 (1996) A410-A411
35. Weiner, H.L., Mackin, G.A., Matsui, M. et al. Double-blind pilot trial of oral tolerization with myelin antigens in multiple sclerosis. Science 259 (1993) 1321-1324
36. Wiendl, H., Hohlfeld, R. Therapeutic approaches in multiple sclerosis: lesions from failed and interrupted treatment trials. BioDrugs 16 (2002) 183-200
37. Barnett, M.H., Prineas, J.W. Relapsing and Remitting Multiple Sclerosis: Pathology of the Newly Forming Lesion. Annals of Neurology 55, 458-468 (2004)
38. Nitsch, R., Pohl, E.E., Smorodchenko, A. et al. Direct impact of T cells on neurons revealed by two-photon microscopy in living brain tissue. J. Neurosci. 24 (2004) 2458-2464
39. Sailer, M., Fischl, B., Salat, D. et al. Focal thinning of the cerebral cortex in multiple sclerosis. Brain 126 (2003) 1734-1744
40. Kwak, B., Multhaupt, F., Myit, S. et al. Statins as a newly recognized type of immunomodulator. Nat. Med. 6 (2000) 1399-1402
41. Aktas, O., Waiczies, S., Smorodchenko, A. et al. Treatment of relapsing paralysis in experimental encephalomyelitis by targeting Th1 cells through atorvastatin. J. Exp. Med. 197 (2003) 725-733
42. Neuhaus, O., Farina, C., Yassouridis, A. et al. Multiple sclerosis : comparison of copolymer-1-reactive T cell lines from treated and untreated subjectsw reveals cytokine shift from T helper 1 to T helper 2 cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97 (2000) 7452-7457
43. Yednock, T.A., Cannon, C, Fritz, L.C. et al. Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by antibodies against alpha 4 beta 1 integrin. Nature 356 (1999) 6190-6194
44. Miller, D.H., Khan, O.A., Sheremata, W.A. et al. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 348 (2003) 15-23
45. Sheremata, W.A., Vollmer, T.L., Stone, L.A. et al. A safety and pharmacokinetic study of intravenous natalizumab in patients with MS. Neurology 52 (1999) 1072-1074
46. Tubridy, N., Behanh, P.O., Capildeo, R. et al. The effect of anti-alpha4 integrin antibody on brain lesion activity in MS. The UK Antegren Study Group. Neurology 53 (1999) 466-472
47. Balashov, K.E., Rottmann, J.B., Weiner, H.L. et al. CCR5(+) and CXCR3(+) T cells are increased in multiple sclerosis and their ligands MIP-1alpha and IP-10 are expressed in demyelinating brain lesions. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96 (1999) 6873-6878
48. Karpus, W. J., Lukacs, N.W., McRae, B.L. et al. An important role for the chemokine macrophage inflammatory protein-1 alpha in the pathogenesis of the T cell-mediated autoimmune disease, experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Immunol. 155 (1995) 5003-5010
49. Rottmann, J.B., Slavin, A.J., Silva, R. et al. Leukocyte recruitment durino onset of experimental allergic encephalomyelitis is CCR1 dependent. Eur. J. Immunol. 30 (2000) 2372-2377
50. Liang, M., Mallari, C., Rosser, M. et al. Identification and charakterization of a potent, selective, and orally active antagonist of the CC chemokine receptor-1. J. Biol. Chem. 275 (2000) 19000-19008
51. Elices, M.J. BX-471 Berlex. Curr. Opin. Investig. Drugs 3 (2002) 865-869
52. Yrjanheikki, J., Keinanen, R., Pellikka, M. et al. Tetracyclines inhibit microglia activation and are neuroprotective in global brain ischemia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) 15769-15774
53. Zhu, S., Stavrovskaya, I.G., Drozda, M. et al. Minocycline inhibits cytochrome c release and delays progression of amyotrophic lateral sclerosis in mice. Nature 417 (2002) 74-78
54. Nessler, S., Dodel, R., Bittner, A. et al. Effect of minocyline in experimental autoimmune encephalomyelitis. Ann. Neurol. 52 (2002) 689-690
55. Feinstein, D.L., Galea, E., Gavrilyuk, V. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists prevent experimental autoimmune encephalomyelitis. Ann. Neurol. 51 (2002) 694-702
56. Brüstle, O., Jones, K.N., Learish, R.D. et al. Embryonic Stem Cell-Derived Glial Precursors: A Source of Myelinating Transplants. Science 285 (1999) 754-756
57. Fassas, A., Passweg, J.R. Anagnostopoulos, A. et al. Hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis. A retrospective multicenter study. J. Neurol. 249 (2002) 1088-1097
58. Calabresi, P.A., Fields, N.S., Maloni, H.W. et al. Phase-1 trial of transforming growth-factor-beta-2 in chronic progressive MS. Neurology 51 (1998) 289-292
59. Ziemssen, T., Nauhaus, O., Farina, C. et al. Behandlung der Multiplen Sklerose mit Glatiramer-Acetat. Nervenarzt 72 (2002) 321-331
60. Hartung HP, Gonsette R, Konig N et al. Mitoxantrone in progessive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomized, multicentre trial. Lancet 360 (2002) 2018-2025
61. Noseworthy, J.H., Wolinsky, J.S., Lublin, F.D. et al. Linomide in relapsing and secondary progressive MS. Part I. Trial design and clinical results. Neurology 54 (2000) 1726-1733
62. Wolinsky, J.S., Narayana, P.A., Noseworthy, J.H. et al. Linomide in relapsing and secondary progressive MS. Part II. MRI results. Neurology 54 (2000) 1734-1741

 

Die Autoren

Oliver Ullrich studierte Medizin und Biochemie an der Freien Universität Berlin und wurde zum Dr. med. und Dr. rer. nat. promoviert. Von 1998 bis 2000 war er als Postdoc und anschließend bis 2003 als Arbeitsgruppenleiter am Institut für Zell- und Neurobiologie, Zentrum für Anatomie der Charité, tätig. 2002 habilitierte er sich für Anatomie und Zellbiologie und ist seit 2003 Professor für Molekulare Immunologie, Schwerpunkt Neuroimmunologie, und stellvertretender Direktor des Instituts für Immunologie an der Universität Magdeburg. 2002 erhielt Professor Ullrich den Wolfgang-Bargmann-Preis der Anatomischen Gesellschaft und 2000, 2001 und 2003 dreimal den Karl-Asmund-Rudolphi-Preis der Charité. Seine Forschungsschwerpunkte sind die molekularen Mechanismen inflammatorischer Zell- und Gewebeschädigungen im ZNS.

Frauke Zipp studierte Medizin an der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität Frankfurt/Main sowie an der Duke University North Carolina, USA (als Stipendiatin der Studienstiftung des Deutschen Volkes). 1990 folgte die Promotion in der Neuroanatomie in Frankfurt/Main. Von 1993 bis 1995 war Dr. Zipp in der Neuroimmunologie am Max-Planck-Institut für Psychiatrie tätig. Nach Forschungsaufenthalten in der Neuroimmunology Branch, Bethesda, USA folgten 1998 die Habilitation und die Facharztprüfung für Neurologie in Tübingen. Seit 2002 ist Professor Zipp Direktorin des Instituts für Neuroimmunologie der Charité – Universitätsmedizin Berlin. Ihre Forschungsschwerpunkte sind die immunologischen und molekularen Mechanismen sowie klinische Therapiestudien zur Multiplen Sklerose.

 

Anschriften der Verfasser:
Professor Dr. med. Dr. rer. nat. Oliver Ullrich
Institut für Immunologie
Medizinische Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg
Leipziger Straße 44
39120 Magdeburg
oliver.ullrich@medizin.uni-magdeburg.de

Professor Dr. med. Frauke Zipp
Institut für Neuroimmunologie
Klinische und Experimentelle Neuroimmunologie
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Schumannstraße 20/21
10098 Berlin
frauke.zipp@charite.de

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