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Tücken im Apothekenlabor

11.09.2000  00:00 Uhr

-TitelGovi-Verlag

DERMALE REZEPTUR

Tücken im Apothekenlabor

von Christel C. Müller-Goymann, Hanan Refai, Braunschweig

Angesichts einer beeindruckend hohen Zahl an industriell hergestellten Fertigarzneimitteln – die Rote Liste 2000 führt allein unter der Rubrik Dermatika 490 Nennungen auf – hat die rezepturmäßige Herstellung in der öffentlichen Apotheke zwar an Bedeutung verloren, spielt jedoch besonders für die Therapie von Hauterkrankungen noch eine wichtige Rolle. Öffentliche Apotheken in der Nähe niedergelassener Dermatologen erleben geradezu eine Renaissance an Verordnungen zur individuellen Anfertigung. Die Gründe sind vielfältig. Im Vordergrund steht die an die individuellen Bedürfnisse des Patienten angepasste Therapie, ein Nebenaspekt ist oft die Kosteneinsparung im Rahmen von Budgetierungsmaßnahmen. Wo liegen die Tücken der dermalen Rezeptur? Was müssen Apotheker beachten?

Mit der Anwendung auf der Haut sind prinzipiell verschiedene Ziele erreichbar:

  • ein Oberflächeneffekt, zum Beispiel beim Lichtschutz oder bei der Desinfektion,
  • die Therapie von Erkrankungen des Organs Haut,
  • ein transdermaler Wirkstofftransport mit nachfolgender lokaler Wirkung – beispielsweise in Muskeln, Gelenken, peripheren Venen – oder mit systemischer Wirkung wie bei den transdermalen Pflastern (TTS), die Wirkstoffe für sehr unterschiedliche Indikationen enthalten.

Während heute TTS ausschließlich industriell gefertigt werden, setzt man bei Hauterkrankungen auch rezepturmäßig hergestellte Zubereitungen ein. Neben einer Vielzahl an Wirkstoffen aus unterschiedlichen Indikationsgruppen sind ebenfalls sehr verschiedene Arzneiformen gebräuchlich. Die Palette reicht von den festen Formen wie den Pudern über die halbfesten Topika wie Salben, Cremes, Gele und Pasten bis zu den flüssigen Formen, den Suspensionen, Emulsionen und Lösungen, die zum Teil als Spray appliziert werden. In der Rezeptur ist der Apotheker am häufigsten mit halbfesten, dann mit flüssigen Zubereitungen konfrontiert. Um den gewünschten Effekt zu erreichen, muss eine Formulierung eine Reihe von Voraussetzungen erfüllen und in der geeigneten Weise mit der Haut in Wechselwirkung treten können.

Die Haut als größtes Organ

Die Haut begrenzt den Organismus nach außen und schützt ihn vor chemischen Substanzen, Mikroorganismen und physikalischen Einwirkungen aus der Umgebung wie mechanische Beanspruchung und UV-Strahlung. Sie ist beteiligt an der Regulation von Wasserhaushalt und Körpertemperatur. Während der Schutz vor mechanischer Verletzung gemeinsam durch die Subcutis (Unterhautfettgewebe) und die darüber positionierte Dermis (Lederhaut) gewährleistet ist, dient die nicht vaskularisierte und zum Teil stratifizierte Epidermis oder Oberhaut mit ihren verschiedenen Zellschichten vor allem der Wasserhomöostase sowie dem Schutz vor Mikroorganismen, UV-Strahlung und chemischen Substanzen. In der Dermis, zum Teil an ihrer Grenze zur Subcutis, sind die Hautanhangsgebilde wie Haare und Nägel sowie verschiedene Drüsen (Schweiß, Talg) verankert; sie reichen bis zur Hautoberfläche.

Die äußerste Schicht der Epidermis besteht aus verhornten abgestorbenen Zellen, die zusammen mit der Lipidmatrix, in die sie eingebettet sind, die eigentliche Barriere der Haut, das Stratum corneum (Hornschicht) bilden. Der Aufbau dieser Barriere ähnelt einer Backsteinmauer mit Corneozyten als Backsteinen und der Lipidmatrix als Zement. Täglich werden 0,5 bis 1g Hornhautmaterial in Form mikroskopisch kleiner Schüppchen abgeschilfert (1). Bis zu dieser Abschilferung benötigen die in der Basalschicht, der untersten und als einzigen reproduzierfähigen Epidermisschicht, gebildeten Zellen etwa 28 Tage. In dieser Zeit durchlaufen die zunächst lebenden, aber nicht länger teilungsfähigen und als Keratinozyten bezeichneten Zellen verschiedene Differenzierungsprozesse, die letztlich in die Verhornung und Auflösung des Zellkerns münden.

Die Corneozyten bestehen hauptsächlich aus unlöslichen gebündelten Proteinen, den Keratinen (2). Sie sind umgeben von einer Zellhülle aus quervernetzten Proteinen mit kovalent gebundenen Lipiden (cornified envelope) (3). Diese Zellhülle vermittelt den engen Kontakt zur Lipidmatrix, die zu etwa 41 Prozent aus Ceramiden, zu 27 Prozent aus Cholesterol, zu 10 Prozent aus Cholesterolestern und zu 9 Prozent aus teilneutralisierten Fettsäuren besteht. Phospholipide, die über den gesamten Organismus als Membranlipide verteilt sind, und Neutralfette kommen interessanterweise nur in Spuren vor. Das Lipidgemisch liegt in wohlgeordneten Lamellen vor (4). Der komplexe Aufbau der Hornhaut macht verständlich, weshalb sie so erfolgreich ihre Barrierefunktion erfüllt. Um eine Hauterkrankung mit Erfolg zu behandeln, muss ein Wirkstoff diese Barriere überwinden. Dazu leistet die Formulierung einen entscheidenden Beitrag.

Anforderungen an die Formulierung

Oberstes Gebot ist: Die gewählte Formulierung muss in chemischer, physikalischer und mikrobiologischer Hinsicht ausreichend stabil sein. Sie sollte ein ansprechendes, das heißt homogenes Aussehen haben und sich leicht applizieren lassen. Als Resultat erwartet der Patient ein angenehmes Hautgefühl; die Zubereitung darf also nicht kleben, die Haut übermäßig fetten oder austrocknen und darf kein Brennen, Jucken oder Stechen auslösen.

Je nach Hautzustand des Patienten verursacht dieselbe Formulierung ein unterschiedliches Hautgefühl. Eine wasserfreie Salbe mit stark lipophilem Charakter kann für einen Patienten mit trockener Haut (Sebostatiker) der richtige Formulierungstyp sein, nicht jedoch für den Seborrhoiker. Für den Aknepatienten, der an einer übermäßigen Talgproduktion leidet, ist ein austrocknendes Hydrogel oder eine in geringerem Maße austrocknende O/W-Emulsion geeignet. Solche Formulierungstypen schaden jedoch dem Neurodermitis-Patienten mit seiner extrem fettarmen, ekzematös-schuppigen Haut. Der Hautzustand und die damit vorgegebenen Wechselwirkungsmöglichkeiten mit dem Hautoberflächenfilm aus Talg und Schweiß spielen eine wichtige Rolle, ebenso wie die Art der Erkrankung und ihre Chronizität.

Während akute Krankheitszeichen der Haut, beispielsweise nach Sonnenbrand oder Insektenstichen, bereits ohne Wirkstoff durch die geschickt gewählte Formulierung (kalte Umschläge, wasserreiche Lotion oder Emulsion, Hydrogel) deutlich positiv beeinflusst werden, kommt eine chronische Erkrankung nicht ohne Wirkstoff aus. Für den Wirkungseintritt muss der Wirkstoff aus der Formulierung freigegeben werden und in die Haut penetrieren (Abbildung 2). Somit hat die Grundlage eine große Bedeutung für den Therapieerfolg. In der Regel werden bei chronischen Hauterkrankungen Salben oder wasserarme Cremes verwendet. Diese bewirken durch Okklusion eine stärkere Durchfeuchtung (Hydratation) der oberen Hautschichten und erleichtern so die Wirkstoffaufnahme in die Haut.

Hat ein Wirkstoff nur eine geringe Neigung, aus der Arzneiform in die Haut überzugehen, muss die Zusammensetzung der Formulierung so geändert werden, dass dennoch eine optimale dermale Verfügbarkeit erreicht wird. Beispielsweise erhöht ein Lösungsvermittler die Sättigungslöslichkeit (maximal lösliche Konzentration bei einer bestimmten Temperatur) des Wirkstoffs in der Formulierung (5). Dadurch nimmt das Konzentrationsgefälle des Wirkstoffs und gleichzeitig die Penetrationsgeschwindigkeit zu.

Andererseits ist durch den Zusatz so genannter Penetrationsverbesserer eine erhöhte Wirkstoffkonzentration in tieferen Hautschichten erzielbar, da diese Substanzen ihrerseits in die Haut diffundieren und die Barrierefunktion der Hornhaut reduzieren. Die Mechanismen dieser Penetrationsverbesserung sind für die verschiedenen Substanzen sehr unterschiedlich (6, 7). Für Isopropylmyristat, einen relativ schwachen Penetrationsverbesserer, ist eine Wechselwirkung mit der Lipidmatrix der Hornhaut nachgewiesen (8). Dadurch ändert sich der Schmelzpunkt der Lipide, was thermoanalytisch untersucht werden kann (9). Gleichzeitig nimmt die Barriere-Eigenschaft der Hornhaut ab.

Welche Konsequenzen ergeben sich aus diesen Erkenntnissen für die rezepturmäßige Herstellung von Dermatika?

Gängige Praxis: Fertigarzneimittel verdünnen

Es ist viel geübte Praxis, auf ärztliche Verschreibung hin Corticosteroid-haltige dermale Fertigarzneimittel zu verdünnen, um den individuellen Behandlungsbedürfnissen des Patienten besser zu entsprechen. Zu Grunde liegt die Erwartung, dass eine Reduzierung der Corticosteroid-Konzentration die Wirkung reduziert (10 - 15). Abgesehen davon, dass es nicht leicht ist, das Ausmaß der Reduktion der Wirkung vorauszuberechnen, gibt es bei der rezepturmäßigen Verdünnung eine Reihe von Risiken:

  • Beeinträchtigung der chemischen und physikalischen Stabilität durch Inkompatibilitäten,
  • Kontamination der Rezeptur mit Mikroorganismen und deren Vermehrung in einer verdünnten, nicht mehr ausreichend konservierten Formulierung,
  • Beeinträchtigung der dermalen Verfügbarkeit auf Grund verlangsamter Freigabe und Penetration.

Instabilität und Inkompatibilitäten gefährden die Formulierung

In Bezug auf den Wirkstoff ist die Haltbarkeit einer Formulierung so definiert, dass maximal 10 Prozent des deklarierten Wirkstoffgehalts chemisch zersetzt werden, aber keine toxischen Zersetzungsprodukte entstehen dürfen. Diese Qualitätsforderung gilt selbstverständlich auch für Rezepturarzneimittel.

Abgesehen von Lösungen sind alle Zubereitungen zur dermalen Anwendung Zweiphasensysteme und damit thermodynamisch instabil. In flüssigen und halbfesten Formulierungen können unterschiedliche Prozesse – teils nacheinander, teils nebeneinander - ablaufen wie Phasenumkehr, Koaleszenz von Emulsionstropfen, Flockung und Wachstum von Suspensionspartikeln, Aufrahmung, Sedimentation und Flotation. Als Endergebnis droht eine vollständige Phasentrennung. Außerdem neigen halbfeste Zubereitungen zu einer Kontraktion der stabilisierenden Gerüststrukturen (Synärese) verbunden mit einem Austritt flüssiger Komponenten (Bluten). Mit der Veränderung des Dispersitätsgrades leidet nicht nur das homogene Aussehen der Formulierung, sondern auch die Wirkstofffreigabe. Für die Dauer der Anwendung muss daher eine ausreichend lange chemische und physikalische Stabilität gewährleistet sein.

Die Anwendungsdauer wird außerdem verkürzt durch Inkompatibilitäten. Diese sind entweder manifest oder larviert, das heißt makroskopisch erkennbar oder nicht, und treten gerade bei der rezepturmäßigen Weiterverarbeitung beispielsweise Macrogol-haltiger Formulierungen häufig auf (16). Eine Übersicht, bis zu welcher Konzentration rezepturübliche Wirkstoffe ohne manifeste Inkompatibilitäten in die klassischen Arzneibuchgrundlagen eingearbeitet werden können, findet sich in Gebler’s Tabellen für die Pharmazeutische Praxis. Manifeste Inkompatibilitäten äußern sich beispielsweise als Verfärbungen, Verflüssigungen, Ausfällungen, Gasbildung. Sie können sowohl chemische als auch physikalische Ursachen haben. Als Beispiel sei die chemische Zersetzung von Fluocinolonacetonid zu weniger aktiven Produkten genannt, wenn im Verdünnungsmittel Oxidantien enthalten sind (17). Bei der Verdünnung von Betamethason-17-valerat-Creme ist darauf zu achten, dass der pH des Verdünnungsmittels weder neutral noch basisch ist, da ansonsten der weniger aktive Ester in Position 21 entsteht (14, 15).

Grundsätzlich muss eine möglichst passende Verdünnungsgrundlage gewählt werden (gleicher Formulierungstyp, ähnliche Zusammensetzung). Beispiel: Celestan V® Creme, ein O/W-Emulsionstyp, sollte nicht mit einer W/O-Grundlage wie Wasserhaltige Wollwachsalkoholsalbe (WWS) verdünnt werden, da die Emulsion brechen kann. Celestan V® Salbe, ein W/O-Emulsionstyp, läßt sich hingegen mit WWS homogen verarbeiten. Selbst wenn makroskopisch bei der Kombination verschiedener Formulierungstypen keine Inkompatibilitäten sichtbar werden, so offenbart doch die mikroskopische Überprüfung eine Tropfengrößenzunahme infolge von Koaleszenz. Dies ist für die Verdünnung von Topisolon® Salbe mit Unguentum Cordes® beschrieben (18).

Larvierte Inkompatibilitäten sind insofern besonders kritisch zu bewerten, als sie beispielsweise eine verschlechterte dermale Verfügbarkeit oder eine nicht mehr ausreichende Konservierung bedeuten können.

Mangelnde Konservierung begünstigt Keimwachstum

Wasserhaltige Formulierungen müssen ausreichend konserviert sein, da bei der Entnahme einer Einzeldosis Mikroorganismen eingebracht werden, die sich in wenigen Tagen so stark vermehren können, dass ein hohes Gefährdungspotenzial von der Zubereitung ausgeht. Insbesondere Corticosteroid-haltige Formulierungen sind problematisch, da die immunsuppressive Wirkung die Ausbreitung einer Infektion erleichtert. So ist 1966 ein epidemischer Pseudomonas aeruginosa-Stamm aus Hautläsionen verschiedener Patienten, die im Krankenhaus mit einer verdünnten Corticosteroid-Formulierung behandelt wurden, isoliert worden (12). Der Stamm wurde auch in der verdünnten Creme nachgewiesen, in der er wegen unzureichender Konservierung nicht nur überlebt, sondern sich massiv vermehrt hatte.

Die konservierende Wirkung in einer Formulierung schwindet mit der Verdünnung unter die minimale Hemmkonzentration durch eine nicht konservierte Grundlage. Bei einer simplen Verdünnung einer O/W-Creme mit der lipophilen Phase wird sich das primär in der wässrigen Phase ausreichend konzentrierte Konservierungsmittel neu auf die Phasen umverteilen, so dass die wässrige Phase danach nicht mehr ausreichend konserviert ist (12). Sogar bei Verdünnung mit einer konservierten Grundlage kann durch Inkompatibilität eines der verschiedenen Konservierungsmittel inaktiviert werden, beispielsweise durch Adsorption an Tenside oder Einschluss in Mizellen.

? Daraus ergibt sich für die Praxis eine wichtige Forderung: bei der rezepturmäßigen Verdünnung aseptisch arbeiten, entweder mit einer konservierten Grundlage (die möglichst das gleiche Konservierungsmittel wie die zu verdünnende Formulierung enthält) oder mit einem sterilen Verdünnungsmittel.

Während der letzte Aspekt zu aufwendig und kostspielig ist, ist eine Rezeptur unter aseptischen Bedingungen durch Verwendung von Rührmaschinen, beispielsweise einem Unguator (19, 20), möglich. Darüber hinaus sollten möglichst kleine, in kurzer Zeit aufzubrauchende Mengen hergestellt werden.

Dermale Verfügbarkeit

Damit ein Wirkstoff in der Haut einen Effekt erzielt, muss er nach seiner Freigabe aus der Formulierung in die Haut penetrieren (Abbildung 2). Die Wirkstofffreigabe hängt von der Art der Grundlage und deren Wechselwirkung mit dem Wirkstoff ab.

Freigabe des Wirkstoffs hängt von vielen Faktoren ab

Am Beispiel von Hydrocortison in 1-prozentiger Konzentration in verschiedenen DAB-Grundlagen (WHS: Wasserhaltige Hydrophile Salbe, NHC: Nichtionische Hydrophile Creme, WWS: Wasserhaltige Wollwachsalkoholsalbe, HS: Hydrophile Salbe, WS: Wollwachsalkoholsalbe) zeigt Abbildung 3, dass die Hydrocortison-Freigabe am schnellsten aus den O/W-Cremes erfolgt. Aus der W/O-Creme und den wasserfreien Absorptionsgrundlagen ist nur eine unbedeutende Freigabe zu beobachten (22).

Der Grund liegt in der unterschiedlichen Sättigungslöslichkeit des Hydrocortisons in den verschiedenen Grundlagen, denn nur der gelöste Anteil kann diffundieren. Reduziert man die Hydrocortison-Konzentration durch Verdünnung mit der gleichen Grundlage wie in der Formulierung, bleibt die Sättigungslöslichkeit unverändert. Ist der Wirkstoff komplett gelöst, das heißt wird nach der Verdünnung eine Konzentration unterhalb der Sättigungskonzentration erreicht, müsste die Freigabe entsprechend verlangsamt werden. Aus Suspensionszubereitungen sollte theoretisch eine unveränderte Freigabe erfolgen, solange die Wirkstoffkonzentration oberhalb der Sättigungskonzentration liegt (Abbildung 4). Zwar ist WHS mit 1 Prozent Hydrocortison auch nach Verdünnung noch eine übersättigte Formulierung, die Freigabe verläuft jedoch langsamer. Als Grund kommt eine umso geringere Auflösungsgeschwindigkeit der überschüssigen suspendierten Wirkstoffpartikel in Betracht, je weiter die Partikel in der verdünnten Formulierung voneinander entfernt sind. Die sich auflösenden Hydrocortison-Anteile bilden den Nachschub für die anschließende Freigabe. Da dies der langsamste und damit geschwindigkeitsbestimmende Schritt ist, nimmt die Freigabegeschwindigkeit ab.

Die Freigabe nimmt stark ab, wenn mit einer andersartigen Grundlage verdünnt und damit die Sättigungslöslichkeit reduziert wird. In Abbildung 5 ist als Verdünnungsmittel eine wasserfreie Absorptionsgrundlage gewählt worden, und zwar die Hydrophile Salbe; diese bildet die lipophile Phase der WHS und ist damit prinzipiell kompatibel mit der Wasserhaltigen Hydrophilen Salbe. Mit steigender Verdünnung reduziert sich jedoch der Wassergehalt. Aus den Ergebnissen wird deutlich, dass der Wassergehalt der Formulierung mit der Sättigungslöslichkeit von Hydrocortison in der Zubereitung korreliert und über diese mit der Freigabe.

Eine starke Beeinträchtigung der Freigabe ergibt sich ebenfalls, wenn eine Hydrocortison-haltige O/W-Creme (WHS) mit einer W/O-Creme (WWS) verdünnt wird. Die Sättigungslöslichkeit des Hydrocortisons wird dabei deutlich reduziert.

Diese wenigen Beispiele machen deutlich, wie komplex und wenig vorhersagbar sich das Zusammenspiel verschiedener Faktoren auf die Freigabe auswirkt. Wie sieht es nun mit dem nächsten Schritt, der Penetration aus ?

Perkutane Penetration: Verdünnen bringt oft nichts

Grundsätzlich gilt: Der langsamste Schritt bestimmt den gesamten Transportprozess. Für Hydrocortison wie für die meisten Wirkstoffe ist die perkutane Penetrationsgeschwindigkeit - quantifizierbar entweder über den Wirkstoffflux oder den Permeabilitätskoeffizienten - um Größenordnungen niedriger als deren Freigabegeschwindigkeit aus der Formulierung. Für unsere Modellcreme WHS mit 1 Prozent Hydrocortison bedeutet dies, dass die Penetrations- beziehungsweise Permeationsgeschwindigkeit unbeeinflusst davon bleibt, mit welcher Grundlage verdünnt wurde. Dies gilt, solange die Freigabe schneller als die Permeation abläuft.

Industriell gefertigte Dermatika sind häufig durch Zusatz von Penetrationsverbesserern optimiert und lassen den Wirkstoff erheblich schneller durch die Haut diffundieren als klassische Arzneibuchgrundlagen. Ein Verdünnen mit andersartigen Grundlagen reduziert die Penetrationsgeschwindigkeit sowie Freigabe und Sättigungslöslichkeit. Damit wird eine gewünschte Reduktion der Wirkstoffaufnahme in die Haut erreichbar.

Die Abbildung 6 zeigt den Unterschied der Permeation von Hydrocortison, das in gleicher Konzentration in WHS und in die wirkstofffreie Grundlage von Soventol® Creme eingearbeitet wurde (für die Überlassung einer Placebo Soventol® Creme sei Firma Nordmark herzlich gedankt). Der deutliche Unterschied ist sowohl auf penetrationsfördernde Zusätze als auch auf die Erhöhung der Sättigungslöslichkeit durch Lösungsvermittler in der Soventol® Creme zurückzuführen. Verdünnt man die Soventol® Hydrocortison-Zubereitung beispielsweise mit WHS, das heißt mit einem andersartigen Formulierungstyp, wird die Hydrocortison-Permeation erheblich verschlechtert.

? Die wenigen verfügbaren Literaturdaten zur Verdünnung Corticosteroid-haltiger Fertigarzneimittel belegen jedoch in den meisten Fällen, dass die verdünnten Zubereitungen in ihrer Wirkung der Ausgangsformulierung äquivalent sind (10,13 - 15), wobei zum Teil die Verdünnung mit 1 : 32 erheblich ist (15). Weder wird die Sättigungskonzentration des im Grunde hoffnungslos überdosierten Wirkstoffs durch die Manipulation unterschritten noch ändert sich die Permeationsfähigkeit. Entweder sind keine oder so hochdosierte Penetrationsvermittler in der Ausgangsformulierung enthalten, dass auch ein Verdünnen die Hautpermeabilität nicht beeinflusst.

Unzureichende Datenlage

Die Sicherstellung der Qualität dermaler Zubereitungen ist auch in der Rezeptur oberstes Gebot. An erster Stelle sollten mikrobiologische neben chemischen und physikalischen Gesichtspunkten berücksichtigt werden.

Das bis dato zugängliche Datenmaterial zur dermalen Verfügbarkeit von Corticosteroiden in rezepturmäßig verdünnten Fertigarzneimitteln ist völlig unzureichend, um die Wirkung der verordneten Rezeptur verlässlich voraussagen zu können. Eine individuell maßgeschneiderte Therapie im Sinne des Einsatzes minimaler Wirkstoffkonzentrationen zur Erzielung eines optimalen Therapieerfolges dürfte daher in den überwiegenden Fällen heute noch nicht erreicht werden.

Allgemeine Literaturempfehlungen zur Vertiefung

  • Bauer, K. H., Frömming, K. H., Führer, C., Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie. 6. Aufl., Wiss. Verlagsges. mbH, Stuttgart 1999.
  • Gebler, H., Tabellen für die Pharmazeutische Praxis. Band I, 2. Aufl., Govi-Verlag, Frankfurt 1982; Salbengrundlagen und ihre Verträglichkeit mit Arzneistoffen, S. 523 - 548.
  • Maibach, H. I., Surber, Ch., Topical corticosteroids. Karger, Basel 1992.
  • Müller-Goymann, C., Folger, M., Rades, T., Salben, Cremes, Gele, Pasten. In: Nürnberg, E., Surmann, P. (Hrsg),
  • Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis. Band 2, 5. Aufl., Springer-Verlag, Berlin 1991, S. 871 - 915.
  • Niedner, N., Ziegenmeyer, J., Dermatika. Wiss. Verlagsges. mbH, Stuttgart 1992.
  • Ronald, C. W., Maibach, H. I., Percutaneous absorption in topical drug bioavailability, bioequivalence and penetration. Plenum Press, New York 1993.
  • Schaefer, H., Zesch, A., Stüttgen, G., Skin permeability. Springer, Berlin 1982.
  • Thoma, K., Dermatika. Werbe- und Vertriebsgesellschaft Deutscher Apotheker mbH, Frankfurt, 1983.

Literatur

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Anschrift der Verfasser:
Professor Christel C. Müller-Goymann,
Hanan Refai
Institut für Pharmazeutische Technologie
TU Braunschweig
Mendelssohnstraße 1
38106 Braunschweig
E-Mail: c.mueller-goymann@tu-bs.de

* Professor Dr. Christel Müller-Goymann referierte am 11. September beim 26. Seminarkongresses der Bundesapothekerkammer in Westerland über die Probleme der dermalen Rezeptur. Die dort präsentierten Abbildungen können vollständig im Internet unter http://beam.to/pharmacon2000mue-goy abgerufen werden.Top

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