Arzneiformen in der Hand des Hypertonikers |
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06.09.1999 00:00 Uhr |
Titel
PHARMAZEUTISCHE TECHNOLOGIE
Etwa 15 bis 20 Millionen Bundesbürger haben erhöhte Blutdruckwerte; jedoch wissen etwa fünf Millionen nichts davon. Epidemiologische Studien zeigen, daß Morbidität und Mortalität an kardiovaskulären Erkrankungen um so größer sind, je höher der Blutdruck ist. Eine effektive antihypertensive Therapie senkt das kardiovaskuläre Risiko und verlängert die Lebenserwartung. Zur medikamentösen Behandlung steht eine Vielzahl potenter Wirkstoffe in einer breiten Palette an Darreichungsformen zur Verfügung. Parenteralia und zum Teil auch flüssige Arzneiformen sind für die Akutbehandlung der hypertensiven Krise im Sinne einer Notfallmedikation gedacht. Für die Dauertherapie dominieren jedoch die festen peroralen Formen wegen ihrer problemlosen Applikation.
Dieses Angebot an antihypertensiven Arzneimitteln sollte es ermöglichen, für jeden Patienten, der sich in ärztlicher Behandlung befindet, eine adäquate Medikation zu finden. Eine effektive Therapie setzt allerdings voraus, daß der Hochdruckpatient willens ist, dem Behandlungs- und Dosierungsschema des Arztes zu folgen. Da der Leidensdruck eher gering ist, verwundert es wenig, daß lediglich ein erschreckend geringer Anteil von etwa 25 Prozent der Hochdruckpatienten kontrollierte Druckwerte unter 140/90 mmHg aufweisen; ein klares Indiz dafür, daß die Compliance dieser Patienten schlecht ist. Die Hochdruckliga empfiehlt hierzu (1): "Um die Zuverlässigkeit der Medikamenteneinnahme zu erhöhen, sollten vorzugsweise Antihypertensiva mit gesicherter Wirkung über 24 Stunden verordnet werden und die Behandlungsschemata möglichst einfach sein."
"Einmal täglich" fördert die Compliance
Da für die regelmäßige Tabletteneinnahme eine Abhängigkeit von der Einnahmefrequenz belegt ist (2), muß es ein wichtiges Ziel bei der Entwicklung von Antihypertonika sein, eine "Einmal-täglich"-Form zu entwickeln.
In einigen Fällen läßt sich dies ohne weitere galenische Maßnahmen erreichen. Hat nämlich der Wirkstoff oder die Wirkform des Arzneistoffs, wenn aktive Metaboliten gebildet werden, eine lange Eliminationshalbwertszeit von über zehn Stunden, so resultieren bereits bei Gabe einer konventionellen, rasch zerfallenden Tablette Blutspiegel, die auch bei einmal täglicher Gabe innerhalb eines akzeptablen Bereichs fluktuieren. Ebenso erübrigt sich eine Retardierung, wenn - wie bei vielen ACE-Hemmern - unabhängig von der beobachteten Halbwertszeit eine Langzeitwirkung besteht (3). Hierfür ist eine sehr starke Rezeptorbindung dieser Substanzen verantwortlich: Die Wirkung persistiert, obwohl im Plasma praktisch kein Wirkstoff mehr nachweisbar ist.
Ca-Antagonisten und Beta-Blocker hingegen weisen häufig kürzere Halbwertszeiten sowie keine solch starke Rezeptorbindung auf, so dass ein Einmal-täglich-Konzept nur mit entsprechenden galenischen Kniffen möglich wird. Hierzu stehen zahlreiche Retardierungsprinzipien zur Verfügung. Die größte Bedeutung haben heute überzogene Arzneiformen, insbesondere Diffusionspellets, sowie Matrices und Hydrokolloideinbettungen (4).
Pellets und unlösliche Matrices
Die Diffusionspellets sind typische Multiple-Unit-Formen, die sich in Retardkapseln finden, aber auch zu Tabletten verpresst werden können (Beispiel: Beloc® ZOC). Die Kontrolle der Wirkstoff-Freigabe erfolgt durch einen Polymerfilm, zum Beispiel aus Ethylcellulose oder Polymethacrylaten, der in Wasser quellbar, jedoch nicht löslich ist. Durch diese Diffusionsbarriere dringt zunächst Wasser in den Kern ein und es bildet sich im Inneren eine gesättigte Wirkstofflösung. Der gelöste Wirkstoff diffundiert nun langsam durch den Film nach außen, wobei die Diffusionsgeschwindigkeit von den Filmeigenschaften und dem Konzentrationsgradienten zwischen dem Pelletinneren und der Umgebung beeinflusst wird. Dies bedeutet: Solange im Inneren des Diffusionspellets eine gesättigte Wirkstofflösung vorliegt, erfolgt die Abgabe mit konstanter Geschwindigkeit, also nach einer Reaktionskinetik nullter Ordnung (ZOC steht für zero order cinetic). Die Freigabe ist Hydrodynamik unabhängig.
Unlösliche Matrices finden sich zum Beispiel bei dem Duriles®-Prinzip. Hier ist der Arzneistoff in ein Gerüst aus PVC eingebettet, aus dem er Hydrodynamik unabhängig herausgelöst wird. Wasser dringt zunächst in die Matrix ein und löst den Wirkstoff, der durch Poren in der Matrix nach außen diffundiert. Die Freigabegeschwindigkeit nimmt umgekehrt proportional zur Quadratwurzel der Zeit ab, da die zurückzulegenden Diffusionswege im Verlauf der Freisetzung immer länger werden. Am Ende bleibt die extrahierte Matrix zurück und wird häufig als unveränderter Formkörper ausgeschieden, worauf der Apotheker den Patienten - am besten im Voraus - hinweisen sollte.
Unbegrenzt quellende Hydrokolloide
Hydrokolloide sind Makromoleküle, die in Gegenwart von Wasser unbegrenzt quellfähig, das heißt kolloid löslich sind. Bettet man einen Wirkstoff in ein Gerüst aus solchen Quellstoffen ein, so wird dieser retardiert freigesetzt. Die Freigabe beruht auf der Quellung und Erosion der Matrix nach Wasserzutritt. Hydrokolloidmatrices werden häufig mit Celluloseethern wie Hypromellose (Methylhydroxypropylcellulose, MHPC) oder Hydroxypropylcellulose sowie Alginaten als Hilfsstoffe realisiert. Präparatebeispiele sind Modip® Retardtabletten, Isoptin® KHK oder Metohexal®.
Die Freisetzung ist bei den Hydrokolloideinbettungen von der Hydrodynamik abhängig, wird jedoch weniger von den Löse-Eigenschaften des Wirkstoffes beeinflusst und kann somit auch für schwerlösliche Arzneistoffe verwendet werden. Häufig läßt sich mit Hydrokolloidmatrices eine nahezu konstante Abgaberate realisieren.
Galenische Kniffe für Nifedipin
Für den Arzneistoff Nifedipin kommt darüber hinaus ein Retardierungsprinzip zur Anwendung, das auf der geringen Wasserlöslichkeit dieser Substanz (csättigung = 6 mg/l) beruht. Solche als "praktisch unlöslich" zu bezeichnenden Substanzen zeigen eine sehr niedrige Lösungsgeschwindigkeit, die wesentlich von der benetzten Oberfläche der Wirkstoffkristalle bestimmt wird. Auch nach einem raschen Zerfall der Tabletten löst sich der Wirkstoff nur sehr langsam auf. Setzt man Kristalle von definierter Größe und Form ein, lässt sich die Auflösegeschwindigkeit und damit die pharmazeutische Verfügbarkeit steuern. Solche "Makrokristalle" weisen eine Größe von etwa 10 bis 20 µm und eine spezifische Oberfläche von 1,4 bis 4 m²/g auf. Nicht nur die Wirkdauer, sondern auch der Wirkungseintritt sind bei dieser galenischen Form verzögert, so dass mit einem Einsetzen der Wirkung erst etwa eine Stunde nach Einnahme der Tabletten zu rechnen ist.
Zur Erzielung besonderer Abgabeprofile haben sich für Nifedipin weitere Arzneiformen mit einer zweiphasigen Abgabe etabliert (5).
Eine analoge Darreichungsform gibt es für den Calciumantagonisten Nisoldipin (Beispiel: Baymycard RR®). Bei der mittellangen Eliminationshalbwertszeit dieses Stoffes (10 bis 12 Stunden) lassen sich sehr gleichmäßige Plasmaspiegel bei einmal täglicher Gabe realisieren.
Somit stellt der Calciumantagonist Nifedipin eine gute Modellsubstanz dar, bei der durch unterschiedliche Formulierungskonzepte Wirkungseintritt und Wirkdauer in weiten Bereichen variiert werden können.
Push-Pull-Technologie für Doxazosin
Neben einer Wirkungsverlängerung können Darreichungsformen mit modifizierter Wirkstoff-Freisetzung auch zur Absenkung von Blutspiegelspitzen und einer übermäßigen Fluktuation im stationären Zustand (Steady State) dienen. Dies ist der Grund für die Retardierung des Calciumantagonisten Felodipin (t½=14 Stunden) (7). Ebenso kann dies bei der Anwendung von Alpha-1-Rezeptorenblockern gewünscht sein, um ein First-Dose-Phänomen mit Schwindel und Gleichgewichtsstörungen zu vermeiden (8) - eine Maßnahme, die zu einer geringeren Rate an Therapieabbrüchen und damit auch zur Verbesserung der Compliance beiträgt.
Für den Wirkstoff Doxazosin wurde in Diblocin® PP und Cardular® PP mit einer innovativen Galenik eine Lösung gefunden (9). Das langsame Anfluten des Wirkstoffs wird mit einer Push-Pull-Technologie erreicht. Hierbei ist der Wirkstoff in eine Tablette eingebracht, die sich aus zwei Schichten zusammensetzt, nämlich einer Wirkstoff-haltigen, osmotisch aktiven und einer quellfähigen Wirkstoff-freien Schicht. Erstere enthält Polyethylenglykol definierter Kettenlänge als osmotisch aktive Substanz. Als quellfähiges Polymer wird Hypromellose eingesetzt. Die ganze Tablette ist von einer semipermeablen Membran aus Celluloseacetat umgeben, in die mit Hilfe einer Lasertechnik ein Loch eingebrannt wird. Im Magen-Darm-Trakt diffundiert Wasser in die Tablette. Hierdurch löst sich der Wirkstoff, das Quellgel nimmt an Volumen zu und preßt die Arzneistofflösung mit konstanter Geschwindigkeit aus der Freigabeöffnung.
Das gleiche Abgabeprinzip ist bei den Nifedipin GITS® verwirklicht (10), die allerdings auf dem deutschen Markt nicht erhältlich sind.
Lichtschutz auch für Pharmaka
Ebenso bemerkenswert wie die Möglichkeit, die Pharmakokinetik von Nifedipin durch galenische Maßnahmen zu verändern, ist dessen spezielles Problem der Photoinstabilität. Unter Lichteinwirkung wird Nifedipin in pharmakologisch inaktive Nitrosophenylpyridin- und Nitrophenylpyridin-Derivate umgewandelt (11). Auch für andere antihypertensive Wirkstoffe ist eine Lichtempfindlichkeit nachgewiesen. Besondere Bedeutung hat die Photodegradation außer für Nifedipin noch für das Diuretikum Furosemid sowie den Vasodilatator Nitroprussid-Natrium.
Bei besonders hoher Lichtempfindlichkeit bestimmt ein konsequenter Lichtschutz zu einem erheblichen Teil die pharmazeutische Qualität eines Fertigarzneimittels. Schon bei der GMP-gerechten Herstellung ist auf adäquaten Lichtschutz zu achten, damit nicht bereits in dieser Phase Wirkstoff abgebaut wird. Da die Zersetzung besonders in Lösungen rasch erfolgt, ist ein effektiver Schutz durch das Primärpackmittel zu gewährleisten. Darüber hinaus dürfen bei der Applikation von Nifedipin-Infusionslösung nur spezielle, schwarz pigmentierte Infusionsbestecke eingesetzt werden, um die "Lichtschutzkette" zu komplettieren.
Bei der Anwendung von Tropfen ist zu bedenken, daß sich der Wirkstoff im Tageslicht in wenigen Minuten zersetzt. In einer ungeschützten Lösung kann Nifedipin im hellen Tageslicht in sieben Minuten zu etwa 50 Prozent, innerhalb einer Minute bis zu 10 Prozent abgebaut werden (11). Der Apotheker sollte dem Patienten daher dringend raten, die Tropfen zügig einzunehmen und eine direkte Sonneneinstrahlung zu vermeiden.
Bei den festen Arzneiformen wird der Lichtschutz zum großen Teil durch die Primär- und Sekundärverpackung gewährleistet (12). Eingefärbte Kapsel- und Drageehüllen sowie Filmüberzüge schützen zusätzlich. Allerdings konnten Thoma und Kerker (13) bei Handelsprodukten deutliche Unterschiede in Abhängigkeit von der Filmdicke und Kapselwandstärke sowie der Art der Einfärbung feststellen. Besonders effektiv ist - entsprechend dem Absorptionsspektrum von Nifedipin - eine gelbe oder rote Einfärbung, die den für die Zersetzung verantwortlichen Wellenlängenbereich des Lichtes über 450 nm abschirmt (14). Dennoch sollte der Apotheker empfehlen, die Blisterstreifen stets im Umkarton aufzubewahren und Kapseln oder Tabletten nur zur Anwendung aus dem Blister zu entnehmen.
Exakt teilbar oder nicht?
Unterschiedliche therapeutische Gründe lassen eine Teilung der Arzneiform wünschenswert erscheinen. Hierzu gehören beispielsweise die Dosisanpassung, Arzneimittelgabe über Ernährungssonden sowie eine Reduktion der Tagestherapiekosten durch Einsatz höher dosierter Arzneiformen. Doch nur wenn Aspekte der Dosierungsgenauigkeit sowie galenische Besonderheiten bei Film- und Retardformen beachtet werden, ist die Arzneimittelsicherheit nicht gefährdet.
Die Frage, ob eine Arzneiform überhaupt geteilt werden kann, lässt sich nur bei Kenntnis des Aufbaus der Darreichungsform beantworten. Tabelle 1 gibt eine erste Übersicht. Die Zuordnung überzogener Arzneiformen zu einzelnen Gruppen lässt sich aus den Löse-Eigenschaften der verwendeten Filmbildner ableiten (15).
Tabelle 2 listet die in Arzneiformen zur Behandlung der Hypertonie vorkommenden Überzugsmaterialien auf. Jedoch ist die Nomenklatur nicht immer einheitlich und vielfach werden Synonyme verwendet. Teilweise ist, wie bei den Methacrylat-Copolymeren, eine eindeutige Zuordnung aufgrund der Deklaration gar nicht möglich, da unterschiedliche Filmbildner mit unterschiedlichem Löseverhalten gemeint sein können.
Wenn die Frage nach der Teilbarkeit einer Darreichungsform grundsätzlich bejaht werden kann, so stellt sich die Frage der Dosierungseinheitlichkeit nach erfolgter Teilung. Grundsätzlich muß gefordert werden, daß die Teilstücke die gleichen Anforderungen an die Dosierungsgenauigkeit erfüllen wie die ungeteilten Arzneiformen. Als Bewertungskriterien kann man die Arzneibuchvorschriften zur Gleichförmigkeit der Masse oder des Gehaltes bei niedrig dosierten Arzneiformen heranziehen (16). Natürlich muss sichergestellt sein, dass - gemäß den internationalen Anforderungen für die Zulassung von Arzneimitteln - der Wirkstoffgehalt am Ende der Haltbarkeitsfrist beziehungsweise zum Zeitpunkt der Anwendung im Bereich von 90 bis 110 Prozent der deklarierten Menge liegt. Somit sind sowohl eine ungleichmäßige Teilung wie auch eine veränderte Stabilität, zum Beispiel bei photoinstabilen Wirkstoffen, maßgebliche Ursache für eine Fehldosierung.
Die exakte Teilbarkeit einer Tablette hängt sehr stark von deren Zusammensetzung und nicht zuletzt von der Ausgestaltung des Presslings, insbesondere der Bruchkerbe ab. Für eine Massen-gleiche Teilung ist eine sorgfältige Berechnung von Sollbruchstellen beim Design einer Tablette sinnvoll. Besonders gute Ergebnisse sind bei tiefer Bruchkerbe und bikonvexen Formen zu erwarten, die bei der Verwendung von speziellen Presswerkzeugen erhalten werden (Beispiel Snap Tab®).
Außerdem hängt die erzielte Dosierungseinheitlichkeit auch von der adäquaten Technik beim Teilen ab. Ausführliche Erläuterungen hierzu sind bei Kircher (17) zu finden. Der Einsatz von Tablettenteilern ist nur eingeschränkt zu empfehlen, da bei der Anwendung häufig Bruchstücke entstehen. Außerdem sind diese Geräte für Tabletten mit Bruchkerbe nur bedingt geeignet, da eine exakte Ausrichtung der Tablette im allgemeinen wohl sehr schwer fällt.
Bei ACE-Hemmern gibt es erhebliche Unterschiede zwischen den Fertigpräparaten gibt und eine Bruchkerbe ist kein Garant für eine gute Teilbarkeit.
Generell gilt: Bei unzureichender Information über die Galenik eines Präparates oder Zweifeln bezüglich der Photostabilität muss auf eine Zerteilung aus Gründen der Arzneimittelsicherheit verzichtet werden. Ferner dürfen zerkleinerte Tabletten oder geöffnete Kapseln keinesfalls länger als einen Tag aufbewahrt werden und sind vor Sonnenlicht zu schützen. Ist für eine Sondengabe das Auflösen oder Suspendieren der Tabletten oder des Kapselinhaltes notwendig, so soll dies stets unmittelbar vor der Applikation erfolgen.
Den Patienten motivieren
Die Entwicklung der Arzneiformen für Hypertoniker hat einen hohen Standard erreicht. Probleme der kontrollierten Freisetzung und der Stabilität konnten befriedigend gelöst werden. Damit sind die Voraussetzungen für eine effektive medikamentöse Therapie gegeben. Der Erfolg hängt aber maßgeblich von der Einnahmetreue des Patienten ab, die durch eine vertrauensvolle Zusammenarbeit von Arzt, Patient und Apotheker zu optimieren ist.
Die Pharmazeutische Betreuung kann helfen, die Information und Motivation des Patienten zu verbessern und damit seine Compliance deutlich zu erhöhen. Dies bedeutet einen wichtigen Schritt in Richtung niedriger Gesamttherapiekosten. Denn nur bei gewissenhafter Einnahme der verordneten Medikamente sind Ausgaben für Arzneimittel - seien sie noch so niedrig - sinnvoll.
Literatur:
Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. Rolf Daniels
Institut für Pharmazeutische Technologie
Technische Universität Braunschweig
Mendelssohnstraße 1
38106 Braunschweig
E-Mail: r.daniels@tu-bs.de
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