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Diagnostik und Therapie des Prostatakarzinoms

27.08.2001
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UROGENITALERKRANKUNGEN

Diagnostik und Therapie des Prostatakarzinoms

von Günther Scherbel, Nürnberg

Das Prostatakarzinom (PCA) ist in Deutschland nach dem Lungenkarzinom der zweithäufigste Tumor bei Männern und in der Regel die Tumorerkrankung des älteren Mannes. Seine Besonderheiten liegen nicht nur in seinem teilweise sehr langsamen Wachstum, sondern vor allem in seiner nicht voraussagbaren Aggressivität. Daher ist die Diagnostik im Rahmen der Überwachung besonders wichtig. Das therapeutische Vorgehen wird im wesentlichen von dem jeweils diagnostizierten Tumorstadium bestimmt. Die diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten haben sich in den letzten Jahren ganz erheblich verbessert.

Die Inzidenz, also die Anzahl der mit dieser Krankheit diagnostizierten Personen pro Jahr bezogen auf 100.000 Einwohner, hat in den vergangenen Jahren deutlich zugenommen. So stieg die Zahl der mit PCA diagnostizierten Männer in Deutschland von 16.000 im Jahr 1991 und 20.000 im Jahr 1995 schließlich auf etwa 26.000 im Jahr 1999. Ein Grund für diese Steigerung liegt in der Verbesserung der diagnostischen Methoden bei den Früherkennungsuntersuchungen. Eine weitere Erklärung ist die hohe Prävalenz des PCA, das heißt die prozentuale Häufigkeit des Tumors in der Bevölkerung. Glücklicherweise entwickelt sich nicht jedes diagnostisch nachgewiesene PCA zu einem wachsenden Tumor mit entsprechender Symptomatik. Allerdings stehen derzeit keine zuverlässigen Methoden zur Verfügung, um zwischen dem "klinisch insignifikanten", das heißt nicht behandlungsbedürftigen Karzinom und dem klinisch relevanten PCA zu unterscheiden.

Die Prävalenz wird in den USA bei über 50-jährigen Männern auf 40 Prozent geschätzt. Nur ein Fünftel bis ein Drittel der Tumoren werden klinisch manifest und behandlungsbedürftig. Inzidenz und Prävalenz korrelieren mit dem Alter. Vor dem 50. Lebensjahr ist der Tumor selten. Der Häufigkeitsgipfel liegt zwischen dem 70. und 80. Lebensjahr. Auch ohne Therapie nimmt die Wahrscheinlichkeit, an einem PCA zu versterben, proportional zum Alter ab (1).

Ein Bündel möglicher Ursachen

Die Ätiologie ist noch nicht geklärt, jedoch werden ethnographische, diätetische, genetische, berufliche, hormonelle und medizinische Risikofaktoren diskutiert. Inzidenz und Mortalität des PCA weisen deutliche ethnische und geographische Unterschiede auf. So kommt der Tumor bei der nordamerikanischen schwarzen Bevölkerung häufiger vor als bei den Weißen. Bei der altersstandardisierten Mortalitätsrate liegen Norwegen, Schweiz, Portugal, Schweden und Dänemark mit über 20 Verstorbenen per 100.000 Männern ganz vorne. Eine Mittelstellung nehmen die USA, Deutschland und Kanada ein. Generell ist die Mortalitätsrate in Asien wesentlich niedriger und liegt für Hongkong, Japan und Singapur unter 5 pro 100.000.

Epidemiologische Studien fanden einen Einfluss von fettreicher, faserarmer Nahrung auf die Inzidenz des Karzinoms. Diphenolische Verbindungen, pflanzliche Lignane und Isoflavonoide (Getreide, Gemüse, Soja) werden von den Darmbakterien zu schwachen Estrogenen abgebaut, die die niedrige Inzidenz bei den Ostasiaten erklären könnten. Auf molekularer Ebene wird die Bildung von Equol durch die Mikroflora des Darmes diskutiert. Dieses Phyto-Estrogen blockiert die Steroidrezeptoren der Prostatazellen (2).

Wiederholt wurde eine familiäre Häufung von Prostatakarzinom-Erkrankungen beschrieben. So entwickeln Verwandte dreimal häufiger diesen Tumor als zu erwarten wäre. Brüder von Patienten, die im 70. Lebensjahr erkrankten, haben sogar eine viermal höhere Inzidenz im Vergleich zu altersgleichen Männern. Beim familiären Prostatakarzinom ist meist das Chromosom 1, speziell das so genannte HPC1-Gen (Human prostate cancer 1), genetisch verändert. Als mögliche berufliche Risikofaktoren werden Cadmiumexpositionen und Strahlentherapie diskutiert.

Hormonelle Ursachen sind noch nicht endgültig abgeklärt; ein konstantes Muster pathologisch veränderter Sexualhormonspiegel wurde jedoch bei den Patienten nicht beobachtet. Zwingend nötig zur Entwicklung eines Prostatakarzinoms ist eine androgene Stimulation . Ohne ausreichende testikuläre Funktion entwickelt sich kein Prostatakarzinom. Die häufig diskutierte Vasektomie zur Sterilisation des Mannes scheidet als möglicher medizinischer Risikofaktor aus. Eine Assoziation zwischen benigner Prostatahyperplasie (BPH) und Prostatakarzinom ist nicht schlüssig bewiesen.

Anatomie und Physiologie der Prostata

Die Prostata hat die Form und Größe einer Kastanie. Sie sitzt vom Damm aus gesehen vor der Blase (Vesica urinaria). Unmittelbar unterhalb des Blasenausgangs umschließt sie die Harnröhre (Urethra), die also ein Stück weit durch die Prostata hindurch verläuft. Vom Rektum aus kann die Oberfläche der Drüse leicht mit den Fingern abgetastet werden - dies macht man sich bei der digital-rektalen Untersuchung zu Nutze. Die Samenblasen (Vesica seminalis), in denen im Gegensatz zu der Bezeichnung keine Samenzellen vorkommen, liegen außerhalb des Bauchfells an der Rückseite der Harnblase und sind mit dieser fest verwachsen. Sie können vom Rektum aus abgetastet werden.

Die Prostata wird nach pathologisch-topographischen Gesichtspunkten eingeteilt in eine transitionale, zentrale und periphere Zone. Die schmale transitionale Zone umhüllt die Urethra. Entwicklungsgeschichtlich geht sie aus der primären Harnröhre hervor und hat damit einen anderen Ursprung als der Rest der Prostata. Die zentrale Zone umschließt die transitionale Zone. Die periphere Zone entspricht den beiden Seitenlappen, Lobus dexter und sinister. Eine gutartige Vergrößerung der zentralen Zone führt zur benignen Prostatahyperplasie (BPH). In der peripheren Zone entsteht bevorzugt das Prostatakarzinom.

Die Prostata ist die größte akzessorische Drüse und produziert ein trübes, saures Sekret (pH 6,45) von dünnflüssiger Konsistenz, das saure Phosphatasen und das prostataspezifische Antigen (PSA), eine Glycoprotein-Serin-Protease mit einem Molekulargewicht von 34 kDa, enthält. Wachstum und Funktion der Prostata hängen vom männlichen Geschlechtshormon Testosteron ab, das hauptsächlich in den Hoden und zu einem geringen Teil in den Nebennieren gebildet wird. Ohne die Stimulation durch Testosteron bleibt die Drüse unterentwickelt und bildet kein Sekret. Auch die Produktion von PSA in den Epithelialzellen der tubulo-alveolären Drüsenläppchen ist Androgen-abhängig. Nach der Diffusion des Testosterons in die Zelle und den Zellkern katalysiert das Enzym 5a-Reduktase die Bildung des wesentlich aktiveren Metaboliten Dihydrotestosteron (DHT), der einen intrazellulären DHT-Androgenrezeptorkomplex im Zellkern bildet. Dieser reagiert mit der DNA, und durch Transkription entsteht die m-RNA. Die nachfolgende Translation exprimiert das entsprechende Protein, das PSA, das in das Drüsenlumen sezerniert wird und in das Blut gelangt. Die Hauptfunktion des PSA besteht in der Verflüssigung des Ejakulates.

Pathologisch-anatomische Einteilung

Beim Prostatakarzinom werden nach Mostofi (3) vier Kategorien unterschieden. Das latente Karzinom wird bei der pathologisch-histologischen Untersuchung der Prostata im Rahmen einer Autopsie gefunden, ohne dass der Mann zu Lebzeiten Symptome gehabt hat. Die inzidente Form wird zufällig bei der histologischen Aufarbeitung von Prostatagewebe, das zum Beispiel bei der Operation einer BPH entfernt wurde, entdeckt. Das okkulte Prostatakarzinom ist sehr selten und wird bei klinisch unbekanntem Primärtumor auf Grund des Nachweises von Fernmetastasen diagnostiziert. Das klinisch manifeste Prostatakarzinom ist mit weitem Abstand die häufigste Kategorie; es wird auf Grund symptomatischer Beschwerden des Patienten oder bei der Vorsorgeuntersuchung nachgewiesen.

Die Stadieneinteilung erfolgt nach der TNM-Klassifikation (T: Primärtumor; N: Node, Knoten; M: Metastasen) nach UICC (Unio internationalis contra cancrum) 1997 (4) und ist für die Diagnose und Therapie ganz wesentlich. Bezüglich des Primärtumors werden folgende Stadien unterschieden:

  • Tumor weder tastbar noch in Bild gebenden Verfahren sichtbar (T1),
  • Tumor mit Bild gebenden Verfahren darstellbar, tastbar und auf die Prostata begrenzt (T2),
  • extracapsuläre Ausbreitung des Tumors bis zum Befall der Samenblase (T3),
  • Infiltration weiterer Nachbarstrukturen (T4).

Die N-Klassifikation bezieht sich auf die regionären Lymphknoten, die sich im kleinen Becken befinden und im wesentlichen den Beckenlymphknoten entsprechen. Ein Befall wird mit N1 bezeichnet. Die M-Klassifikation beschreibt die Fernmetastasierung und untergliedert sich nach Organbefall in entsprechende M1-Stadien.

Klinische Diagnostik

Diagnostische Maßnahmen umfassen die digital-rektale Untersuchung (DRU), die Bestimmung des prostataspezifischen Antigens, die transrektale Ultraschallsonographie (TRUS), die Biopsie sowie in ausgewählten Fällen die Knochenszintigraphie und das Computertomogramm (CT).

Bei der DRU ist jede Verhärtung der Prostata verdächtig auf ein Karzinom. Mit Hilfe des Abtastens können etwa 70 Prozent der Prostatakarzinome der peripheren Zone festgestellt werden. De facto ist diese Methode das sensitivste Verfahren zur Verdachtsdiagnose "Prostatakarzinom", wenn auch sehr unspezifisch.

Unter den Gewebemarkern hat das PSA die größte klinische Bedeutung. Die PSA-Bestimmung wird sowohl zur Primärdiagnostik als auch zur Verlaufskontrolle eingesetzt. PSA ist kein karzinomspezifischer, sondern einen gewebespezifischer Marker der Prostata. Die Expression wird genetisch gesteuert und von Testosteron und Dihydrotestosteron stimuliert (5). Seine Plasmakonzentration korreliert eng mit der Masse an PSA-exprimierenden Zellen. Nachgewiesen wird die Protease mit monoklonalen Antikörpern (6). Als Normalwert gilt ein PSA £ 4 ng/ml. Werte von 4 bis 10 ng/ml werden als Graubereich bezeichnet; sie müssen differentialdiagnostisch bezüglich Prostatitis, benigner Prostatahyperplasie (BPH) und Karzinom abgeklärt werden. Werte über 10 ng/ml gelten als "suspekt" und erfordern nach weiterer Diagnostik zwingend eine Biopsie. Falsch positive PSA-Werte können nach Zystoskopie, TUR-Prostata, bei Prostatitis und nach Prostatamassage (Rennradfahrer-Effekt) entstehen. Um im Graubereich besser zwischen BPH und PCA unterscheiden zu können, wird auch das freie, nicht an a2-Antichymotrypsin oder a2-Makroglobulin gebundene PSA (fPSA) gemessen und der Quotient fPSA zu Gesamt-PSA (total PSA, tPSA) bestimmt (Tabelle 1). Je höher der Anteil an freiem PSA ist, um so eher ist die Wahrscheinlichkeit einer BPH gegeben. Als so genannter Cut-off-Wert für den Quotienten gilt 0,23.

 

Tabelle 1: Freies PSA bei BPH und Prostatakarzinom

 

BPH

Prostatakarzinom

Anteil freies PSA (Prozent)

Etwa 30

Etwa 10

Quotient fPSA/tPSA

steigt

nimmt ab

 

Mit der transrektalen Ultraschallsonographie (TRUS) kann man Prostataform, -größe und -struktur bildlich darstellen. Karzinomareale zeigen meist, jedoch nicht tumorspezifisch, eine verminderte Echodichte (hypoechogen, hypodens). Die TRUS ist geeignet zum Nachweis des nicht tastbaren, weil bauchseitig gelegenen Prostatakarzinoms (10 Prozent der PCA), zum Nachweis der Samenblaseninvasion und vor allem bei der ultraschallgesteuerten Biopsie.

Bei der Prostatabiopsie kann man histologisches oder zytologisches Tumormaterial gewinnen, um die Diagnose Prostatakarzinom zu sichern. Die Biopsie kann entweder perineal durch den Damm oder transrektal mit TRUS-Steuerung erfolgen. Bei der Stanzbiopsie werden Gewebezylinder zur histologischen und bei der Aspirationsbiopsie Zellmaterial zur zytologischen Untersuchung entnommen. Beide Methoden sind hinsichtlich Sensivität, Spezifität sowie positivem und negativem Vorhersagewert vergleichbar (7). Die Methode der Wahl zur Diagnostik von Knochenmetastasen ist die Skelettszintigraphie. CT und Magnetresonanz-Tomographie dienen der Beurteilung des Lymphknotenstatus im Becken mit relativ geringer Sensitivität.

Die dargestellten Untersuchungsverfahren sind in den Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft und der Deutschen Gesellschaft für Urologie zur Diagnostik des Prostatakarzinoms bei symptomatischen Patienten und zum Teil auch im Rahmen der Früherkennung enthalten (8). Die Früherkennung ist eine Untersuchung am Gesunden. Ob ein Screening die Mortalität beeinflusst, ist bis heute nicht bewiesen. Eine jährliche Untersuchung ist dennoch für Männer ab 50 Jahren sinnvoll. Bei familiärer Belastung sollte das Screening ab 45 Jahren beginnen und zweimal jährlich erfolgen (9).

Therapie mit Stahl und Strahl

In der Behandlung des Prostatakarzinoms sind mehrere Ziele zu unterscheiden (10). Bei der kurativen Zielsetzung ist der Tumor lokal begrenzt und hat keine Fernmetastasen gebildet; eine Heilung ist möglich. Bei der palliativen Zielsetzung hat der Tumor bereits metastasiert in Form von Lymphknotenbefall oder Fernmetastasen; eine Heilung ist in der Regel nicht mehr möglich. Strategien und Optionen für die Therapie (Tabelle 2) werden ganz wesentlich vom Stadium des Tumors nach der TNM-Klassifikation und dem histologischen Grading bestimmt (9, 10, 11, 12). Das therapeutische Vorgehen richtet sich in jedem Einzelfall nach der individuellen Situation des Patienten wie Alter, Allgemeinzustand und Operationsrisiko.

 

Tabelle 2: Stadieneinteilung des Prostatakarzinoms und die therapeutischen Möglichkeiten

Tumor bei der DiagnoseStadienTherapie Lokal begrenzt T1a, T1b - c, T2
N0, M0
  Prostatektomie
Strahlentherapie
Wait and see Lokal fortgeschritten T 3 Strahlentherapie
Hormonentzug
(Prostatektomie) Metastasiert N1, M1 Hormonentzug
Chemotherapie
(Strahlentherapie)

 

Das lokal begrenzte Karzinom umfasst entsprechend der TNM-Klassifikation die Stadien T1 und T2 ohne Lymphknotenbeteiligung und ohne Fernmetastasen. Für die Therapie kommen die radikale Prostatektomie und die Strahlentherapie, in bestimmten Fällen auch das kontrollierte Zuwarten (Wait and see) in Frage. Nach derzeitiger Datenlage gibt es keine klare Evidenz für die Überlegenheit einer dieser Optionen. Prinzipiell gilt jedoch, dass bei kompletter Entfernung des Tumor tragenden Organs die Heilungschance am größten ist. Bei der radikalen Prostatektomie wird die gesamte Drüse einschließlich Harnröhre und Anhangsgebilde, das heißt Samenblase und Samenleiter, entfernt. Blasenhals und Harnröhrenstumpf werden danach durch Naht wieder miteinander verbunden. Daraus resultieren die Hauptkomplikationen: Impotenz im Sinne der erektilen Dysfunktion bei bis zu 90 Prozent und Inkontinenz bei etwa 10 Prozent der operierten Männer. Wird das neurovaskuläre Bündel bei einer nerverhaltenden Prostatektomie erhalten, kann die Rate der erektilen Dysfunktion erheblich gesenkt werden. Die 10-Jahre-Überlebenszeiten betragen für T2-Stadien 70 Prozent und für T3-Stadien 43 Prozent.

Das Prostatakarzinom ist strahlensensibel, so dass bei einer Kontraindikation gegenüber einer Operation aus Alters- oder Risikogründen die Strahlentherapie eine echte Alternative darstellt. Methodischer Standard ist die perkutane, dreidimensionale, individuell geplante Hochvolttherapie mit Linearbeschleuniger. 65 bis 70 Gy werden fraktioniert über sechs Wochen (fünf Mal pro Woche) eingestrahlt. Für bestimmte Stadien stellt die interstitielle Strahlentherapie, die so genannte Brachytherapie mit implantierten Nukleotiden, eine Alternative dar. Angewendet wird die temporäre Iridium192- oder permanente Palladium103- oder Jod125- Implantation in die Prostata. Die interstitielle Strahlentherapie ermöglicht in Verbindung mit der perkutanen Dosisaufsättigung eine bessere lokale Tumorkontrolle (13).

Ziel jeder Strahlentherapie ist es, einen PSA-Nadir unter 0,5 ng/ml zu erreichen und gleichzeitig die Risikoorgane Blase und Rektum zu schonen. Die 10-Jahres-Überlebenszeiten betragen unter einer Standardstrahlentherapie im Mittel 60 Prozent bei T2 und 36 Prozent bei T3. Ein Wiederanstieg der PSA-Werte deutet auf ein Lokalrezidiv und/oder eine systemische Progression hin.

Therapie durch Androgenentzug

Beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom hat der Tumor die Kapselwand durchbrochen (T3). Etwa die Hälfte der klinisch als T2 klassifizierten Tumoren haben tatsächlich bereits das Organ überschritten und werden vom Pathologen als pT3 eingestuft. Dies verschlechtert die Prognose der Patienten ebenso wie die in vielen Fällen bereits vorhandene Mikrometastasierung. Eine lokale Therapie kann bei der Mehrzahl der Patienten nicht mehr kurativ wirken. Daher werden verschiedene Therapieformen diskutiert wie sofortiger Hormonentzug oder adjuvante Strahlentherapie nach palliativer radikaler Prostatektomie zur Beseitigung der Beschwerden.

Das Prostatakarzinom mit Fernmetastasen ist die klassische Indikation für die Androgendeprivation. Inwieweit die endokrine Therapie das Leben der betroffenen Patienten verlängern kann oder ob sie lediglich die Lebensqualität verbessert, ist ungeklärt. Da das Prostatakarzinom abhängig von den männlichen Sexualhormonen Testosteron und Dihydrotestosteron wächst, stoppt die Proliferation bei Androgenentzug. Diese Hormonabhängigkeit besteht bei etwa 80 Prozent der Karzinome, ist jedoch bei undifferenzierten Tumoren weniger ausgeprägt.

Der Androgenentzug oder eine Androgenblockade können auf verschiedenen Wegen erreicht werden: chirurgische Kastration oder medikamentöse Kastration mit Estrogenen, GnRH-Analoga oder Antiandrogenen. Die Orchiektomie, also die Entfernung der Hoden, ist eine rasch wirksame, für viele Männer aber psychisch sehr belastende Methode. Der Plasma-Testosteronspiegel fällt innerhalb von 24 Stunden auf Kastrationswerte ab, was oft mit einer raschen Schmerzlinderung einhergeht. Estrogene wirken zentral antigonadotrop und führen über eine LH-Suppression zum Abfall des Plasma-Testosterons. Auf Grund der erheblichen Natrium- und Wasserretention kommt es zu ausgeprägten kardiovaskulären Nebenwirkungen, so dass Estrogene heute praktisch nicht mehr eingesetzt werden, zumal sie keinen therapeutischen Vorteil gegenüber anderen Wirkstoffen haben.

Die synthetischen GnRH-Analoga (Tabelle 3) des natürlichen luteotropen Releasinghormons (Gonadorelin), die primär in der Aminosäureposition 6 des Dekapeptids, teilweise auch in Position 10 verändert sind, bewirken eine Down-Regulation der Hypophyse; die Ausschüttung von LH aus dem Hypophysenvorderlappen wird durch Reduktion der Rezeptoren auf der Zelloberfläche unterdrückt. Innerhalb von drei bis vier Wochen fallen die Testosteronwerte auf Kastrationsniveau ab. Der Vorteil dieser Medikation besteht in der dauerhaften, aber reversiblen Suppression der testikulären Androgenproduktion. Auf Grund des initialen Testosteronanstiegs im Serum müssen vor Beginn einer Therapie mit GnRH-Analoga Antiandrogene gegeben werden. Die Behandlung mit GnRH-Analoga ist einer Kastration gleichwertig - so lange der Tumor hormonsensitiv ist. Die wesentlichen Nebenwirkungen sind Hitzewallungen, Impotenz, Gynäkomastie, Gewichtszunahme und Osteoporose.

 

Tabelle 3: GnRH-Analoga zur Therapie des PCA

Wirkstoff

Handelspräparat (Auswahl)

Buserelin

Profact, Suprecur

Goserelin

Zoladex

Leuprorelin

Enantone, Trenantone

Nafarelin

Synarela

Triptorelin

Decapeptyl

 

Antiandrogene blockieren kompetitiv die Androgenrezeptoren in der prostatischen Karzinomzelle und schirmen die Tumorzelle vor Androgenen aus Hoden und Nebennieren ab. Man unterscheidet steroidale Antiandrogene wie Cyproteronacetat (Androcur®) und nicht steroidale Antiandrogene wie Flutamid (Fugerel®), Nilutamid (Anandron®) und Bicalutamid (Casodex®). Flutamid ist ein Prodrug und wird durch Metabolisierung in die Wirkform umgewandelt. Die kurze Halbwertszeit macht eine dreimal tägliche Gabe von 250 mg erforderlich. Der Arzneistoff Bicalutamid wird wegen der langen Halbwertszeit von 7,4 Tagen nur einmal täglich (50 mg) eingenommen. Cyproteronacetat hat neben seinem Blockade-Effekt in der Prostatazelle noch eine zentral antigonadotrope Wirkung. Bei den nicht steroidalen Antiandrogenen fällt die Testosteronkonzentration im Plasma nicht ab; daher haben die meisten Patienten unter dieser Behandlung keine sexuellen Funktionsstörungen. Hauptnebenwirkungen sind Gynäkomastie, gastrointestinale Unverträglichkeit und Leberfunktionsstörungen. Die Monotherapie mit Antiandrogenen stellt derzeit keine Standardbehandlung des metastasierten Prostatakarzinoms dar.

Zytostatika und Estrogene zur Palliativtherapie

Spricht der Tumor nicht oder nicht mehr auf einen Hormonentzug an, wird er als hormonrefraktär oder hormonresistent bezeichnet. Nach unterschiedlich langer Zeit des Androgenentzugs kommt es zum PSA-Anstieg beziehungsweise zu den klinischen Zeichen einer Progredienz des Primärtumors oder seiner Metastasen. Im Vordergrund der Therapie steht dann die Lebensqualität des Patienten und die Rückbildung von Knochenschmerzen, Lymphödemen der unteren Extremitäten, Harnstauungsnieren und Miktionsbeschwerden. Bei der Mehrzahl der Patienten kann man mit der Chemotherapie eine subjektive Besserung erzielen. Die Strahlentherapie stellt jetzt keinen kurativen, sondern ebenfalls einen palliativen Therapieansatz dar und wird erfolgreich zur Behandlung der Knochenschmerzen eingesetzt. Eine Polychemotherapie ist bei den meist schwerkranken Patienten kaum möglich.

Als Chemotherapeutika werden Epirubicin (Farmorubicin®), Iphosphamid (Holoxan®), Cyclophosphamid (Endoxan®) und Mitomycin (Mito-Medac®) eingesetzt. Ein kurativer Effekt ist nicht zu erwarten. Insgesamt gesehen ist die Ansprechrate wegen der sehr niedrigen Proliferationsrate des PCA mit etwa 20 Prozent als relativ gering zu bewerten.

Estrogene wie Fosfestrol (Honvan®), Polyestradiolphosphat (Estradurin®) oder Ethinylestradiolpropansulfonat (Turisteron®) können bei Patienten mit schmerzhaftem Progress nach primärer Hormontherapie das subjektive Befinden verbessern. Mit Estramustinphosphat (Estracyt®, Multosin®), steht eine Substanz mit zytostatischer und estrogener Wirkung zur Verfügung. Dieses duale Wirkungsprinzip erklärt sich aus dem Metabolismus. Nach oraler Applikation entstehen im Verhältnis 1:10 durch Dephosphorylierung im Gastrointestinaltrakt Estramustin und durch Oxydation Estromustin. Beide Metaboliten wirken zytotoxisch. Etwa 10 bis 15 Prozent dieser Metaboliten werden weiter verstoffwechselt. Estramustin wird durch Hydrolyse in Estradiol und Estromustin in Estron umgewandelt. Beide stellen die hormonelle Komponente dar, die über die Hypophysen-Gonaden-Achse durch Senkung von LH und FSH eine Reduktion der Androgenproduktion in den Testes bewirkt. Der Testosteronspiegel sinkt innerhalb einer Woche auf Kastrationsniveau. Zur weiteren Metabolisierung des freigesetzten Norstickstoff-Lost liegen keine Daten vor (14).

Neue Therapien sollen den Patienten entlasten

Neue operative Therapiemethoden sollen die Belastung für den Patienten durch den massiven Eingriff bei der radikalen Prostatektomie deutlich mindern. An erster Stelle steht die laparoskopische Prostatektomie, die einen weniger gravierenden Eingriff bedeutet und mit einem verkürzten stationären Aufenthalt verbunden ist. Bei der Kryotherapie wird die Prostata über den transrektalen Zugang vereist, um Nekrosen des prostatischen Gewebes zu erreichen. Bei der Hyperthermie wird eine Heizsonde transurethral eingeführt und das Prostatagewebe auf etwa 70 Grad aufgeheizt. Dies soll die Sensibilität der Karzinomzellen gegenüber der Bestrahlung erhöhen.

Das Ziel neuer Medikamente ist nach wie vor, den Testosteronspiegel zu senken oder die Bildung des Dihydrotestosteron-Androgen-Rezeptorkomplexes zu hemmen. Vielversprechend ist der Einsatz von GnRH-Antagonisten, die im Gegensatz zu den bisher verwendeten Agonisten keinen initialen Testosteronanstieg verursachen. Erstes Präparat dieser Gruppe ist Abarelix, dessen Zulassung zur Behandlung des hormonsensitiven Prostatakarzinoms bei der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA beantragt wurde. Der GnRH-Antagonist Cetrorelix (Cetrotide®) ist in Deutschland derzeit nur zur Verhinderung eines vorzeitigen Eisprungs bei Frauen zugelassen. Die klinischen Prüfungen für die Indikationen Uterusmyom, BPH und PCA laufen.

Ein weiterer Ansatz zur Hemmung der Biosynthese des Testosterons sowohl testikulären als auch adrenalen Ursprungs sind die CYP17-Inhibitoren (15). Strukturverwandt mit Ketoconazol ist ein Dihydro-Naphthalinderivat mit Imidazolring, das eine hohe inhibitorische Wirkung besitzt und zu einer signifikanten Reduktion des Testosteronspiegels führt. Die Substanz befindet sich derzeit in klinischer Prüfung.

Die komplette Androgendeprivation durch die Kombination von GnRH-Analoga oder Orchiektomie mit der Gabe von Antiandrogenen ist heute etabliert. Die intermittierende totale Androgenblockade - also das Absetzen und Wiederansetzen der Kombination aus GnRH-Analoga und Antiandrogenen bei Wiederansteigen des PSA - wird derzeit geprüft. Ziel ist es, die Hormonsensibilität des Tumors möglichst lange zu erhalten.

Die hochdosierte Gabe von Bicalutamid (150 mg/die) ist nach neuesten Studienergebnissen vielversprechend beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom. Bicalutamid wird auch als adjuvante Therapie nach Prostatektomie beziehungsweise kurativer Bestrahlung in einem großen Studienprogramm geprüft. Der Einsatz des 5a-Reduktase-Hemmers Finasterid zur Therapie des PCA wird ebenfalls untersucht.

 

Literatur

  1. Altwein, J. E., Prostatakarzinom. In: Rübben, H., Uroonkologie, Springer, Berlin Heidelberg New York Tokio 2001, S. 169-232.
  2. Bartha, R., Griffiths, K., Altwein, J. E., Der Einfluss nutritiver und non-nutritiver Nahrungsinhaltsstoffe auf die Inzidenz des Prostatakarzinoms. Aktuelle Urol. 27 (1996) 373-380.
  3. Mostofi, F. K., Davis, C. J., Sesterhenn, I. A., Pathology of carcinoma of the prostate. Cancer 70 (1992) 235-253.
  4. Wittekind, Ch., Wagner, G., UICC TNM-Klassifikation maligner Tumoren. 5. Auflage, Springer, Berlin Heidelberg New York 1997.
  5. Hilz, H., Molekulare Formen des PSA und ihre klinische Signifikanz. Urologe 34 (1995) 275-282.
  6. Lamerz, R., Prostata-spezifisches Antigen. In: Thomas, L., Labor und Diagnose. TH-Books Verlagsges., Frankfurt/Main 1998, S. 1004-1008.
  7. Faul, P., Die Klinische Bedeutung der transrektalen Feinnadelbiopsie und zytologischen Diagnose des Prostatakarzinoms. In: Ackermann, R., Altwein, J. E., Faul, P., Aktuelle Therapie des Prostatakarzinoms. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokio 1991.
  8. Miller, K., Weißbach, L., Leitlinien zur Diagnostik von Prostatakarzinomen. Der Urologe (A) 4 (1999) 388-401.
  9. Wirth, M., Otto, T., Rübben, H., Prostatakarzinom. In: Weißbach, L., Miller, K., Diagnostische und therapeutische Standards in der Urologischen Onkologie. Zuckerschwerdt, München Bern, Wien New York 1998, S. 92-126.
  10. Sommerkamp, H., Prostatakarzinom. In: Wetterauer, U., Rutishauser, H., Sommerkamp, H., Urologie. Walter de Gruyter, New York 1995, S. 225-234.
  11. Miller, K., Weißbach, L., Leitlinien zur Therapie von Prostatakarzinomen. Der Urologe (A) 6 (1999) 630-639.
  12. Preiß, J. C., et al., Onkologie 2000 - Empfehlungen zur Therapie. 10. Aufl., Onkologische Arbeitsgemeinschaft Saar-Pfalz-Mosel-e.V., Ribosepharm.
  13. Hinkelbein, W., et al., Interstitielle Strahlentherapie des Prostatakarzinoms. Dtsch. Ärztebl. 97 (2000) 789-794.
  14. Fachinformation für Estracyt® und Multosin®.
  15. Hartmann, R., Steroidomimetika zur Behandlung des Prostatakarzinoms. Pharm. Ztg. 27 (2001) 2285-2289.

 

Der Autor

Günther Scherbel studierte Pharmazie an der Friedrich-Alexander-Universität in Erlangen-Nürnberg und wurde 1973 promoviert. Im gleichen Jahr trat er in die Apotheke des Klinikums der Stadt Nürnberg ein, die er seit 1. Oktober 1984 leitet. Er war mehrere Jahre Vorsitzender der DPhG-Landesgruppe Bayern, Untergruppe Nürnberg, sowie Vorsitzender der Landesgruppe Bayern der Arbeitsgemeinschaft Deutscher Krankenhausapotheker. Seit 1978 ist er Delegierter der Bayerischen Landesapothekerkammer und seit November 1997 als Ehrenamtlicher Richter am Finanzgericht Nürnberg tätig. Dr. Scherbel hat mehr als fünfzig Veröffentlichungen zu den Themengebieten Pharmaökonomie, Therapeutisches Drug-monitoring, Eigen- und Mischbeutelherstellung, Zentrale Zytostatikazubereitung, Bioäquivalenz und Antibiotika verfasst sowie über diese Themen im In- und Ausland referiert.

 

  • Alle Handelsnamen sind Beispiele für die genannten Wirkstoffe.
  • Einen Vortrag über das Prostatakarzinom hielt Dr. Scherbel beim Fortbildungskongress der Bundesapothekerkammer in Meran.

 

Anschrift des Verfassers:
Dr. Günther Scherbel
Apotheke Klinikum Nürnberg-Süd
Breslauer Straße 201
90471 Nürnberg

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