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Wie das Blut gebildet wird

05.08.2002
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Anatomie

Wie das Blut gebildet wird

von Thomas Beck, Rostock

Blut ist ein Multitalent. Es transportiert Zellen, Nährstoffe, Sauerstoff, Stoffwechselprodukte, Mediatoren und Wärme und sorgt für die Kommunikation zwischen Zellen und Organen. Ort und Umfang der Hämatopoese ändern sich während der Entwicklung. Wo und wie wird dieser “ganz besondere Saft”, wie Mephisto in Goethes Faust sagt, gebildet?

Hippokrates lehrte, dass das Blut in der Leber gebildet werde, die notwendige Wärme transportiere und durch den Lebensstoff, das "pneuma", das als "emphyton thermon" im Herzen seinen Sitz habe, belebt und reguliert werde. Nach der Vorstellung des Aristoteles bildet das Herz Blut aus der von den Gekrösegefäßen herantransportierten Nahrung. Eine Überwärmung des Blutes im Herzen wurde nach dieser Theorie durch die kühlende Wirkung des Schleimes verhindert, der nach Aristoteles vom Gehirn abgesondert wird. Diese Vorstellungen der antiken Medizin hatten lange Bestand und wirkten teilweise bis in die Neuzeit hinein.

Es dauerte Jahrzehnte intensiver Forschung, bis Herkunft und Entwicklung der Blutzellen geklärt werden konnten. 1844 vertrat der Physiologe und Anatom Johannes Müller (1801 bis 1858) die Ansicht, dass sich Blutzellen aus der Lymphe in einem zweistufigen Prozess bildeten. Der Begründer der systematischen Histologie und Embryologie, der Anatom Albert Koelliker (1817 bis 1905), erstellte als Erster 1846 ein Gesamtkonzept der Blutbildung und beschrieb erstmals die erythrozytären Übergangsformen zwischen den farblosen und mit Blutfarbstoff beladenen Zellen.

Rudolf Virchow (1821 bis 1902) schrieb noch 1858 vom "geheimnisvollen Dunkel", das die roten Blutkörperchen umgebe. Virchow postulierte erstmals, dass die Blutzellen nicht im Blut selbst, sondern außerhalb gebildet würden.

Die endgültige Entdeckung des Knochenmarks als wesentlichste Stätte der Blutbildung ist dem Königsberger Professor für pathologische Anatomie, Ernst Neumann (1834 bis 1918), zu verdanken. 1868 stellte er in seiner Arbeit “Über die Bedeutung des Knochenmarks für die Blutbildung” erstmals eindeutig das Vorhandensein unreifer Vorstufen von Blutzellen im Knochenmark fest; er vermutete ihre Herkunft von den "Markzellen" und stellte eine geschlossene Entwicklungsreihe von farblosen Markzellen über kernhaltige gefärbte Blutzellen zu roten Blutkörperchen in der Peripherie auf.

Bestandteile des Blutes

Wird Vollblut zentrifugiert, werden die geformten Bestandteile des Blutes, die Blutkörperchen, von dem flüssigen Blutplasma getrennt. Die geformten Bestandteile des Blutes umfassen:

  • rote Blutkörperchen (Erythrozyten),
  • weiße Blutkörperchen (Leukozyten) und
  • Blutplättchen (Thrombozyten).

Der Anteil der geformten Blutbestandteile wird als Hämatokrit bezeichnet und schwankt zwischen 40 bis 54 Prozent beim Mann und 37 bis 47 Prozent bei der Frau. Den weitaus größten Anteil am Hämatokrit nehmen Erythrozyten ein; nur ungefähr ein Prozent entfallen auf Leukozyten, die nach der Zentrifugation als dünne weißliche Schicht, der "Speckschicht", den Erythrozyten aufliegen.

Im Blutplasma liegt das wasserlösliche Protein Fibrinogen vor, das bei der humoralen Gerinnung durch die Gerinnungskaskade in das wasserunlösliche vernetzte Fibrin überführt wird. Wenn Vollblut 5 bis 7 Minuten nach der Entnahme gerinnt, bildet das Netzwerk der Fibrinfäden zusammen mit den Blutkörperchen den “Blutkuchen”, aus dem langsam eine gelbliche Flüssigkeit, das Blutserum, austritt. Das Blutserum enthält durch die Aktivierung der Gerinnungskaskade auch Thrombin, aber nicht mehr die inaktive Vorstufe Prothrombin.

Die Einteilung der Blutzellen gestaltete sich äußerst schwierig. Erst mit den von Paul Ehrlich verwendeten Anilinfarbstoffen und insbesondere mit der von ihm 1879 entwickelten Kombination von sauren und basischen Farbstoffen zur Neutralfärbung gelang die gleichzeitige Darstellung verschiedener Zellorganellen wie Zellkern und spezifischen Granula der Leukozyten. Diese Farbstoffmischungen werden in Modifikationen heute noch verwendet, so die Färbung nach Giemsa mit einem Gemisch aus Methylenblau, Methylenazur und Eosin, die Färbung nach May-Grünewald mit eosinsaurem Methylenblau oder die panoptische Färbung nach Pappenheim als Kombination der beiden Methoden.

Vielfältige Funktionen

Das Blut steht in dauerndem Kontakt zu allen Organen des Körpers und erfüllt vielfältige Funktionen:

  • Transport von Nährstoffen, Sauerstoff, Kohlendioxid, von Endprodukten des Stoffwechsels und von Wärme;
  • Kommunikation und Steuerung zwischen Zellsystemen durch den Transport von Hormonen;
  • körpereigene Abwehr durch die Leukozyten, die mit dem Blut an die Orte der Infektion des Körpers gelangen, dort die Blutbahn verlassen und in das infizierte Gewebe einwandern.

Mit diesen Funktionen verbindet sich zwangsläufig auch der Erhalt eines gleichmäßigen inneren Milieus, die Homöostase, da das Blut den Säure-Basen-Haushalt, die Wärmeregulation und den osmotischen Druck aufrecht erhält.

Hämatopoese von Anfang an

Ort und Umfang der Hämatopoese ändern sich während der Entwicklung des Organismus. Man unterscheidet zwei vorgeburtliche und eine nachgeburtliche Phase der Hämatopoese.

Von der 3. bis 8. Embryonalwoche läuft die Blutbildung extraembryonal in “Blutinseln” ab, die sich durch Umwandlung des Mesenchyms im Dottersack, Haftstiel und Chorion (mittlere Eihaut) gebildet haben. Nach außen differenzieren sich diese Blutinseln zu Angioblasten, innen entwickeln sich primitive Stammzellen zu frühen Blutzellen, den Megaloblasten. Daher wird diese Phase auch als megaloblastische Phase bezeichnet. Sie dient lediglich der Erythropoese; Leukozyten und Thrombozyten werden in dieser Phase nicht gebildet.

 

Abkürzungen

  • BFU-E: Burst-Forming Units Erythrocyte (eingeschränkt pluripotente Stammzellen)
  • CFU: Colony forming unit
  • CFU-GEMM: Colony forming unit granulocytes, erthrocytes, makrophages, monocytes
  • CNTF: Ciliary Neurotrophic Factor
  • G-CSF: Granulozyten-Kolonie Stimulierender Faktor
  • GM-CSF: Granulozyten-Makrophagen-Kolonie Stimulierender Faktor
  • LIF: Leukemia Inhibitory Factor
  • M-CSF: Makrophagen-Kolonie Stimulierender Faktor
  • SCF: Stem Cell Factor; Stammzellfaktor, auch c-kit-Ligand, Steel-Factor oder Mast Cell Factor genannt

 

Ab der 6. Embryonalwoche übernehmen die Leber und in geringem Umfang die Milz die Blutbildung, wobei die Erythropoese bei weitem überwiegt und nur in geringem Maße auch Granulozyten und Megakaryozyten auftreten. Die hepatolienale Phase dauert bis zum Ende der Schwangerschaft.

Mit der im 5. Fetalmonat beginnenden myeloischen Phase übernimmt das Knochenmark (myelos; griechisch: Mark) für den Rest des Lebens die Blutbildung. Im Knochenmark entstehen alle Blutzellen, die Lymphozyten jedoch nur in geringem Umfang, da die Lymphknoten deren Bildung übernehmen. Myeloische und hepatolienale Phase überschneiden sich während der Schwangerschaft invers: Die Bedeutung der hepatolienalen Phase nimmt fortlaufend ab, die der myeloischen Phase zu.

Die Hämatopoese läuft nur unter dem andauernden Einfluss von Wachstumsfaktoren ab, die an Rezeptoren binden und über Signalketten Transkriptionsfaktoren aktivieren. Rezeptorausstattung und Transkriptionsfaktoren zeigen ein spezifisches und oft zeitabhängiges Profil in den verschiedenen Stadien der Hämatopoese.

Die geformten Bestandteile des Blutes müssen andauernd erneuert werden, nicht nur wegen der begrenzten ungefähren Lebensdauer, die bei eosinophilen Granulozyten und Thrombozyten nur 10 Tage, bei Erythrozyten 120 Tage beträgt. Außerdem verlassen Leukozyten an geeigneten Stellen die Blutgefäße und wandern ins Gewebe aus, um dort für die körpereigene Abwehr zu sorgen. Die sehr unterschiedlichen Normwerte der Blutzellen, nämlich 4 bis 5 Millionen Erythrozyten pro µl im Gegensatz zu nur 4000 bis 11.000 Leukozyten pro µl, sind ein deutliches Indiz für dieses Verhalten.

Rotes und gelbes Knochenmark

Das Knochenmark als Ort der adulten Hämatopoese weist zwei Hauptanteile auf, nämlich die hämatopoetischen Stammzellen mit den daraus entstehenden Blutkörperchen und das Stroma, das die Zellen der Hämatopoese als Mikromilieu umgibt. Im Knochenmark, einem spezialisierten gefäßreichen Bindegewebe, kann man bereits mit bloßem Auge zwei Formen erkennen:

  • das hämatopoetisch aktive rote Knochenmark und
  • das überwiegend von Fettzellen gebildete, gelbe Knochenmark.

Beide Formen können sich ineinander umwandeln. Nach der Geburt liegt nur rotes Knochenmark vor, das erst im Alter von 5 bis 6 Jahren zunehmend durch gelbes Knochenmark ersetzt wird, bis beide ein Verhältnis von 1:1 erreicht haben. Rotes Knochenmark findet sich beim Erwachsenen in den Markhöhlen von Schädelknochen, Wirbeln, Rippen, Schulterblättern, Brust- und Schlüsselbein sowie in den Epiphysen der großen Röhrenknochen von Oberarm und Oberschenkel.

Im Querschnitt eines großen Röhrenknochens fällt der Gefäß führende Anteil mit Zentralarterie und -vene auf, die durch Kapillaren und hieraus entspringende weitlumige, dünnwandige, venöse Sinusoide zentrifugal verknüpft sind. Zwischen den Sinusoiden liegt der hämatopoetische Anteil des Knochenmarks, das Aktivitätsstufen von hochaktiv (rot) bis inaktiv (gelb) einnehmen kann. Die aus gewandelten Retikulumzellen bestehende, zur Phagozytose befähigte Endothelzellschicht der Sinusoide weist auf Grund langer Zellplasmafortsätze eine mit Fenestrationen versehene, unvollständige Gefäßwand auf, der außen eine weitere Schicht von Adventitiazellen aufliegt. Diese können ebenfalls phagozytieren, können sich aber auch in Fettzellen umwandeln. Begleitet werden die Sinusoide von wenigen Retikulinfasern.

Das Stroma des Knochenmarks besteht aus verschiedenen Zelltypen und der von diesen gebildeten Matrix. Im Stroma findet man Faser bildende Retikulumzellen, Adipozyten (Fettzellen), Endothelzellen der Blutgefäße, die das Knochenmark durchziehen, ferner Osteoblasten (Knochenbildner) und Osteoklasten (Knochen abbauende Zellen). Die Matrix wird von makromolekularen Verbindungen wie Fibronektin, Hämonektin, Laminin und Proteoglykanen aufgebaut.

Stroma und hämatopoetische Stammzellen wechselwirken ständig miteinander. Stammzellen weisen in ihrer Zellmembran das c-kit-Rezeptorprotein auf, das als Liganden den Stem Cell Growth Factor bindet, der von Stromazellen produziert wird. Weitere wichtige Wachstumsfaktoren sind Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), Granulozyten-stimulierender Faktor (G-CSF) sowie makromolekulare Verbindungen, die als extrazelluläre Matrix zwischen den Stromazellen liegen und ebenfalls die Zellen der Hämatopoese binden. Beispielsweise bindet Hämonektin die Vorläuferzellen der Granulopoese und Fibronektin Zellen der Erythropoese. Diese Makromoleküle können auch gut Wachstumsfaktoren binden, die für die Hämatopoese essenziell sind.

Stammzellen als Ursprung

Die andauernde Nachlieferung von Blutzellen kann nur durch Zellen erfolgen, die sich einerseits selbst erneuern und außerdem das Potenzial besitzen, sich über längere Zeiträume zu den verschiedenen Zelltypen des Blutes einschließlich der Lymphozyten zu differenzieren. Diese Fähigkeit gilt als Kennzeichen der Stammzellen des Knochenmarks.

Diese Zellen sehen anderen ausgereiften Zelltypen wie den Lymphozyten täuschend ähnlich und sind mit einer Häufigkeit von 1:109 bis 105 Zellen sehr selten. Ihr Nachweis gelingt gewissermaßen nur retrospektiv, nämlich durch einen funktionellen Test.

Die Kanadier Till und McCulloch nutzten 1961 die Fähigkeit dieser Zellen zur Bildung von Zellkolonien. Man transplantierte gesunde Knochenmarkzellen aus einem immunologisch kompatiblen Spender in Mäuse, bei denen man die Blut bildenden Zellen des eigenen Knochenmarks durch hohe Strahlendosen zerstört hatte, so dass sie ohne weitere Behandlung gestorben wären. Einige der transplantierten Zellen siedelten sich in der Empfängermaus an. Bei der Maus stellt die Milz ein sehr wichtiges zusätzliches Organ der Hämatopoese dar. Nach der Transplantation konnten auf der Oberfläche der Milz bei der Empfängermaus 1 bis 2 mm große Knötchen festgestellt werden. Jedes Knötchen bestand aus einer Kolonie Blut bildender Zellen, die jeweils auf eine Ursprungszelle zurückgeführt werden konnte und daher als Colony forming unit spleen (CFU-S) bezeichnet wurde.

Während der fortschreitenden Differenzierung der Stammzellen zu den Zellen des Blutes wird ihr Proliferations- und Differenzierungspotenzial zunehmend eingeschränkt. Aus totipotenten Stammzellen werden pluripotente Vorläuferzellen (Progenitorzellen), beispielsweise die Granulozyten-Monozyten-Vorläufer, dann unipotente Vorläuferzellen wie die Granulozyten- (CFU-G), Erythrozyten- (CFU-E) oder Makrophagen-Vorläufer (CFU-M). Die pluripotenten Stammzellen haben bereits die Fähigkeit zur Selbstvermehrung verloren.

Für den gesamten Entwicklungsprozess spielen Wachstumsfaktoren eine große Rolle, sei es, dass diese Faktoren den Entwicklungsprozess direkt bestimmen, oder dass sie die Wahrscheinlichkeit für eine Entwicklungsrichtung begünstigen, die ansonsten nach dem Zufallsprinzip ablaufen könnte.

Die Entdeckung und Charakterisierung des Granulozyten-Makrophagen-stimulierenden Faktors sowie des Granulozyten-stimulierenden Faktors in den sechziger und siebziger Jahren durch die Arbeitsgruppe um den Australier Donald Metcalf war ein wichtiger Markstein für das Verständnis der Erythropoese. Durch die Entwicklung geeigneter Separationsverfahren und Zellkulturtechniken konnten die Deutschen Hans A. Messner und Axel A. Fauser Anfang der achtziger Jahre erstmals totipotente Stammzellen in Kultur züchten, die sich zu einer bisher unbekannten Vielfalt von Blutzellen differenzierten und aus diesem Grund CFU-GEMM (colony forming unit granulocytes, erthrocytes, makrophages, monocytes) genannt wurden. Nachdem die gleichen Autoren entdeckten, dass auch Lymphozyten aus diesen Stammzellen entstehen, wurde die Bezeichnung ergänzt zu CFU-GEMML (L für "lymphocytes").

Alle diese Entdeckungen fußen auf der Entwicklung und Anwendung ausgefeilter Zellkulturtechniken. Die klassische Histologie kann hierbei wegen der großen morphologischen Ähnlichkeit der Zellen nicht wesentlich helfen. Erst die auf die unipotenten Vorläuferzellen folgenden Zellen sind mikroskopisch zu differenzieren. Sie umfassen Proerythroblasten, Myeloblasten und die hiervon nicht unterscheidbaren Makroblasten, Megakaryoblasten sowie Lymphoblasten. Diese können nur noch wenige Zellteilungen durchlaufen, die jedoch mit einer tief greifenden Spezialisierung verbunden sind. So entsteht aus dem großen basophilen kernhaltigen Proerythroblasten über verschiedene Zwischenstufen ein viel kleinerer, azidophiler, kernloser, mit hohem Hämoglobingehalt versehener Erythrozyt.

Wachstumsfaktoren steuern

Die Differenzierung der Stammzellen im Knochenmark wird von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren gesteuert, die nach ihrer molekularen Wirkweise zwei Gruppen zugeordnet werden können:

  • die Hämatopoetin/Zytokin-Gruppe und
  • die Tyrosinkinase-Rezeptorliganden.

Die Proteinstruktur des Hämatopoetin/Zytokin-Rezeptors weist keine Homologie zu anderen bekannten Rezeptoren auf. Die Signaltransduktion ist bislang nicht bekannt, aber wahrscheinlich für verschiedene Liganden gleich. An diesen Rezeptor binden Erythropoetin, Thrombopoetin, G-CSF, GM-CSF, die Interleukine 2 bis 6 und der Leukemia Inhibitory Factor (LIF).

Nur zwei Stoffe repräsentieren die Gruppe der Tyrosinkinase-Rezeptorliganden. Hierzu zählen der Stammzell-Faktor (c-kit-Ligand) und der Makrophagen-Kolonie Stimulierende Faktor (CSF-1 oder auch M-CSF genannt). Beide Rezeptoren sind Produkte der Protooncogene c-kit und c-fms. Der genaue intrazelluläre Wirkungsmechanismus ist ebenfalls unbekannt.

Wie Erythrozyten entstehen

Die Stadien der Erythropoese werden mit dem Proerythroblasten als erstem Abkömmling der eingeschränkt pluripotenten Stammzelle mikroskopisch fassbar. Diese eingeschränkt pluripotenten Stammzellen werden auch als Burst-Forming Units Erythrocyte (BFU-E) bezeichnet, die sich dann in die determinierten Stammzellen CFU-E (Colony Forming Unit-Erythrocyte) differenzieren. Hieraus entwickeln sich mehrere Stadien:

  • basophiler Erythroblast,
  • polychromatischer Erythroblast,
  • azidophiler Erythroblast (Normoblast),
  • Retikulozyt und schließlich
  • Erythrozyt.

Der Proerythroblast weist Hämoglobin nur in geringen Spuren auf. In vier Zellteilungen entstehen aus einem Proerythroblasten 16 Erythrozyten. Die Normoblasten sind nicht mehr teilungsfähig, sondern wandeln sich nur unter Ausstoßung des Zellkerns in die Retikulozyten um. Die auf den ersten Blick verwirrende Vielzahl der Zellformen unterliegt einfachen Gesetzmäßigkeiten:

  • Die Zellgröße nimmt fortlaufend ab.
  • Das Kernchromatin wird zunehmend dichter, bis der Kern am Ende pyknotisch ist und aus der Zelle ausgestoßen wird.
  • Die Zahl der Mitochondrien wird geringer.
  • Die Zahl der Polyribosomen und damit die Basophilie der Zellen nehmen ab.
  • Die Hämoglobinmenge und damit die Azidophilie nehmen zu.

Die Proerythroblasten sind mit 14 bis 19 µm die größten Zellen der Erythropoese. Entsprechend ihrer regen Proteinbiosynthese ist das Zytoplasma deutlich basophil und färbt sich kornblumenblau an. Charakteristisch sind ovale Plasmaausstülpungen. Der runde Zellkern mit dichter Chromatinstruktur ist meist in der Mitte gelegen und mit 2 bis 5 undeutlichen Nukleolen versehen. Bei der weiteren Zellreifung führt die steigende Menge an Hämoglobin zu einer zunehmenden Azidophilie durch Verringerung der Polyribosomen. Während der Übergangsphasen entsteht hierdurch ein polychromatisches Färbeverhalten, das einer rotblauen Mischfärbung entspricht und im Endeffekt oft eine schmutzig-graue Anfärbung des Zytoplasmas ergibt.

Die Reifungsteilungen der Zellstadien laufen im Knochenmark nicht voneinander räumlich getrennt ab, sondern in so genannten Erythroblastennestern, die sich um einen Makrophagen gruppieren. Die Makrophagen sind einer der Hauptspeicherorte für Eisen im Knochenmark, das sie beim Abbau verbrauchter Erythrozyten aufnehmen und als Ferritin-Komplex oder als Hämosiderin intrazellulär speichern. Proerythroblasten können durch rezeptorvermittelte Endozytose Fe3+-Ionen als Ferritransferrin-Komplexe aufnehmen und der Hämoglobinsynthese in den späteren Entwicklungsstadien zuführen. Die Fähigkeit zur Eisenaufnahme endet mit den Retikulozyten. Die Erythrozyten weisen keine Transferrinrezeptoren auf der Zellmembran mehr auf.

Fehlen Vitamin B12 oder Folsäure während der Erythropoese, ist die Biosynthese der Nukleinsäuren beeinträchtigt und die S-Phase der Mitosen läuft verlangsamt ab. Als Folge bleibt die Volumenabnahme durch Mitose aus: Die Zellen sind ungewöhnlich groß und hämoglobinreich. Man spricht daher von einer makrozytären hyperchromen Anämie.

Dagegen wird bei unzureichenden Eisenreserven nicht ausreichend Hämoglobin gebildet; die Zellen sind kleiner als die Norm. Eine Eisenmangelanämie wird daher als hypochrome mikrozytäre Anämie bezeichnet.

Wachstumsfaktoren der Erythropoese

Die Entwicklung der Zellen der Erythropoese wird beeinflusst durch Wachstumsfaktoren, deren Wirkung offensichtlich durch ihr konzertiertes Zusammenwirken entsteht. Unklar ist, inwieweit diese Faktoren die Zellreifung regulieren oder nur modulieren. Auf jeden dieser Faktoren sprechen die Zellen nur zeitabhängig an.

In erster Linie sind zwei Wachstumsfaktoren zu nennen: Stammzellfaktor (Stem Cell Factor; SCF) und Erythropoetin. Mutationen oder Gendeletionen dieser Faktoren führen bei Mäusen zu schweren Anämien. Der Stem Cell Factor scheint vor allem für die frühe Erythropoese unerlässlich zu sein und ermöglicht erst, dass die Zellen auf die Wirkung anderer CSF reagieren können. Zwischen beiden Wachstumsfaktoren bestehen enge Wechselwirkungen.

Eine Vielzahl verschiedener Transkriptionsfaktoren, die definierte Gene an- oder abschalten können, bestimmen die Zelldifferenzierung während der gesamten Erythropoese oder in zeitlichen Abschnitten. Sie werden aktiviert von Wachstumsfaktoren.

Erythropoetin und sein Rezeptor

Erythropoetin ist der Hauptregulator für die Bildung der Erythrozyten in vivo. Das Protein wird ausgeschüttet, wenn der Sauerstoffpartialdruck im Gewebe absinkt und ein Missverhältnis zwischen Sauerstoffbedarf und -angebot besteht. Erythropoetin erhöht sowohl die Proliferation als auch die Differenzierung von pluripotenten Progenitorzellen.

Erythropoetin ist ein 34 kD schweres Glykoprotein aus 165 Aminosäuren, das vornehmlich von interstitiellen peritubulären Zellen des distalen Tubulus im Cortex und äußeren Mark der Niere sowie in geringem Umfang in der Leber synthetisiert wird. Die Halbwertszeit beträgt 5 bis 9 Stunden.

Es wirkt über den Erythropoetin-Rezeptor, der innerhalb der Zytokinrezeptor-Superfamilie zur größeren Gruppe der Hämatopoetin-Rezeptoren gehört. Diese Rezeptoren kommen nur auf Zellen der Erythropoese und Thrombozytopoese vor. Sie binden Liganden mit sehr heterogener physiologischer Wirkung: außer Erythropoetin auch Interleukin (IL)-2, -3, -4, -6 und -7, GM-CSF, Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF), LIF, Prolaktin sowie Wachstumshormon. Diese mit Tyrosinkinasen assoziierten Rezeptoren gehören zu den Typ-I-Membranproteinen.

Trotz ihrer unterschiedlichen physiologischen Wirkungen tragen diese Rezeptoren eine charakteristische, hoch konservierte Sequenz innerhalb eines ungefähr 210 Aminosäuren umfassenden Abschnitts der exoplasmatischen Ligandenbindungsdomäne. Hier finden sich regelmäßig vier Cysteinmoleküle und eine Trp-Ser-X-Trp-Ser-Sequenz.

Aus ihrem monomeren Zustand dimerisieren sie nach Bindung an den Liganden, in diesem Falle Erythropoetin. An dieses Rezeptor-Homodimer lagern sich tyrosinspezifische Tyrosinkinasen an, die wegen ihrer "doppelköpfigen" Proteinkinasedomänen auch Januskinasen (Jak) genannt werden. Im aktivierten Zustand phosphorylieren diese Januskinasen Tyrosinreste des Erythropoetin-Rezeptors; dann gehen die Signal Transducers and Activators of Transcription (STATS) Esterbindungen mit den phosphorylierten Tyrosinresten ein, wandern nach ihrer eigenen Phosphorylierung in den Zellkern und binden dort als Dimer an Regulatorsequenzen, so genannte Gamma Activated Sequences (GAS) der DNA. Hierdurch wird die Genaktivierung induziert.

Die Aktivierung von Genen durch Erythropoetin kann auch über AP1-ähnliche Regulatorsequenzen erfolgen, die unter der Kontrolle von Transkriptionsfaktoren der c-jun/Fos-Familie stehen. Diese werden durch Aktivierung des RAS-Weges und der Mitogen-Aktivierten Kinasen (MAPK) induziert.

Stem Cell Factor und sein Rezeptor c-KIT

Pluripotente Stammzellen exprimieren einen membranständigen Rezeptor, der als Proteinprodukt des Oncogens c-kit identifiziert wurde. Die Bezeichnung "c-kit" wurde gewählt, weil das Oncogen erstmals bei der Katze (engl. kitten) beschrieben wurde. Als Ligand fungiert das Zytokin SCF, das von Zellen des Knochenmarkstromas (Fibroblasten, Endothelzellen, Adipozyten) gebildet wird.

Durch alternatives Spleißen des gleichen Gens an Exon 6 kommt SCF in zwei Isoformen vor: als transmembranäres Protein von etwa 27 kD aus 248 Aminosäuren (SCF 248) und als SCF 220 aus 220 Aminosäuren. SCF 248 wird durch Proteolyse an Ala165 in eine lösliche Form aus 164 Aminosäuren von ungefähr 24 kD gespalten. Die lösliche Form fehlt bei einer Mausmutante. Diese “Steel-Maus” hat dem SCF auch den Namen Steel-Faktor gegeben. Andere Bezeichnungen lauten Mast Cell Factor oder c-KIT-Ligand. Die physiologische Rolle des löslichen SCF ist noch unklar; möglicherweise reguliert er die Aktivität des SCF.

Der c-KIT-Rezeptor besteht aus einem 145 kD Protein, das zur Klasse III der Tyrosinkinase-Rezeptoren gehört. Über die drei exoplasmatischen N-terminalen Immunglobulin-ähnlichen Domänen wird die Ligandenbindung vermittelt, die vierte Domäne bewirkt die Homodimerisation.

In hämatopoetischen Zellen wird der c-KIT-Rezeptor besonders in frühen Progenitorzellen exprimiert. Während der Entwicklung nimmt die Expression laufend ab, so dass die im Blut strömenden reifen Blutzellen c-KIT-negativ sind. Ausnahmen sind Mastzellen und bestimmte Natürliche Killerzellen, die permanent eine hohe c-KIT-Expression zeigen. Der Rezeptor wird nicht nur in hämatopoetischem Gewebe exprimiert, sondern auch in Melanozyten, Endothelzellen, in den interstitiellen Cajal-Zellen des Dünndarms, in Astrozyten, Nierentubuli, im Hoden sowie im Drüsenepithel von Schweiß- und Brustdrüse.

 

Funktionen von SCF

  • potenter Wachstumsfaktor und Überlebensfaktor für die frühesten Zellen der Hämatopoese
  • Förderung der Bildung von Burst-Forming Units Erythrocyte
  • Regulation der Mastzellfunktionen
  • Verstärkung des Wachstums von Natürlichen Killerzellen, frühen B- und T-Zellen
  • Modulation der Zelladhäsion der beteiligten Zellen

 

Die klinische Anwendung von SCF wird durch die verstärkte Histaminausschüttung limitiert. Bislang ist das Protein bei drei Indikationen in klinischen Studien angewendet worden: bei aplastischer Anämie, zur Mobilisierung von Stammzellen aus dem Knochenmark in Blut und Milz und zur Vergrößerung des Stammzell-Pools in vivo und in vitro. Derzeit scheint die Mobilisierung von Stammzellen eine besonders vordringliche und viel versprechende Einsatzmöglichkeit für SCF.

 

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Der Autor

Thomas Beck studierte Pharmazie in Frankfurt (Approbation 1981) und wurde 1985 am Institut für Pharmakologie, Fachbereich Pharmazie, der Philipps-Universität Marburg "summa cum laude" promoviert. 1987 erhielt er die Anerkennung als Fachpharmakologe DGPT. Von 1989 bis 1991 war er als DFG-Stipendiat am Department Pathology der Columbia University, New York, und wechselte dann an das Anatomische Institut der Universität Würzburg. 1994 habilitierte er sich für das Fach Pharmakologie und Toxikologie an der Universität Rostock. 1997 erhielt er die Anerkennung als Fachanatom, 1998 wurde die Habilitation auf das Fach Anatomie erweitert.

 

Anschrift des Verfassers:
Privatdozent Dr. Thomas Beck
Institut für Anatomie
Universität Rostock
Gertrudenstraße 9
18057 Rostock
thomas.beck@medizin.uni-rostock.de

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