PID

Diagnostik im Spannungsfeld zwischen Medizin und Ethik

von Dieter Schäfer, Frankfurt am Main

Die Präimplantationsdiagnostik (PID) ist eine Form der vorgeburtlichen Diagnostik. Im Gegensatz zu den übrigen Methoden einer Pränataldiagnostik kann mit der PID ein Embryo bereits nach wenigen Zellteilungen der in vitro, also in Zellkultur befruchteten Eizelle auf Erbkrankheiten und schwere Behinderungen untersucht werden – also noch vor seinem Transfer in die Gebärmutter und damit vor Eintritt einer Schwangerschaft. Ziel ist es, Eltern zu einem gesunden Kind zu verhelfen, indem nur ”gesunde” Embryonen in die Gebärmutter übertragen werden.

• Dieser Artikel befasst sich ausschließlich mit den medizinischen Aspekten der extrakorporalen Befruchtung und der Präimplantationsdiagnostik. Ein Folgebeitrag wird sich mit ethischen Fragen auseinander setzen.

1990 wurde die erste Geburt eines Kindes publiziert, bei dem im Embryonalstadium eine PID vorgenommen worden war. In England war bei fünf Paaren das Geschlecht der Embryonen mittels PID bestimmt worden (1). Bei allen Paaren bestand das Risiko, an ihre Söhne eine schwere, geschlechtsgebunden vererbliche Krankheit weiterzugeben. Daher wurden nur weibliche Embryonen transferiert. Bei zwei Paaren war die Behandlung ”erfolgreich”, das heißt, sie bekamen ein gesundes Kind. Zwei Jahre später wurde das erste Kind geboren, bei dem durch PID eine zystische Fibrose (Mukoviszidose) ausgeschlossen worden war.

Eine PID erfolgt zunehmend häufiger. In dem im Dezember 2000 publizierten zweiten Bericht der European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) nannten die beteiligten Zentren 162 Geburten nach PID (2). Im dritten ESHRE-Bericht wurden bereits 117 weitere Geburten erwähnt (3). Bis heute dürften insgesamt deutlich über 500 Kinder geboren worden sein, nach deren In-vitro-Zeugung eine PID erfolgte.

Weltweit bieten etwa 50 Kliniken diese Methode an. In Deutschland ist es nach dem Embryonenschutzgesetz verboten, ”eine Eizelle zu einem anderen Zweck künstlich zu befruchten, als eine Schwangerschaft der Frau herbeizuführen, von der die Eizelle stammt”. Trotz abweichender Ansichten wird dies überwiegend so interpretiert, dass eine PID in Deutschland derzeit nicht zulässig ist. Sie wird auch nicht angeboten.

Vor drei Jahren veröffentlichte die Bundesärztekammer einen ”Diskussionsentwurf zu einer Richtlinie zur Präimplantationsdiagnostik”. Danach wäre eine PID in Deutschland künftig ausschließlich für Paare möglich, für deren Nachkommen ein hohes Risiko für eine bekannte und schwer wiegende, genetisch bedingte Erkrankung besteht. Im Januar 2003 hat sich der Nationale Ethikrat in einer sehr umfassenden, gründlichen Stellungnahme mehrheitlich dafür ausgesprochen, eine PID unter strengen Auflagen zuzulassen (4). Dagegen hatte ein Jahr zuvor die Bundestags-Enquetekommission ”Recht und Ethik der modernen Medizin” in ihrem Abschlussbericht mehrheitlich gegen deren Einführung votiert.

Natürliche Selektion

Erfolgreiche Schwangerschaften sind eher die Ausnahme als die Regel. Weit über die Hälfte aller Schwangerschaften endet vorzeitig, in erster Linie wegen Chromosomenstörungen des Embryos.

Dies ist nicht erstaunlich, denn bei einem gesunden Menschen liegt bei durchschnittlich etwa 10 Prozent der Samenzellen und 30 Prozent der Eizellen eine Chromosomenanomalie vor. Dennoch weisen nur etwa ein Prozent aller Neugeborenen solche Anomalien und etwa 3 bis 5 Prozent schwere Fehlbildungen oder Erbkrankheiten auf. Denn ab der Befruchtung, besonders im ersten Schwangerschaftsdrittel, findet eine sehr effektive natürliche Selektion statt (5), die bewirkt, dass sich schwer geschädigte Embryonen nicht weiter entwickeln.

Nichtinvasive Pränataldiagnostik

Gemäß den Mutterschaftsrichtlinien dient die pränatale Diagnostik vor allem dazu, Risikoschwangerschaften und -geburten frühzeitig zu erfassen, Gefahren für Leben und Gesundheit von Mutter und Kind abzuwenden sowie Gesundheitsstörungen rechtzeitig zu erkennen und der Behandlung zuzuführen. Dafür stehen nichtinvasive und invasive Verfahren zur Verfügung.

Die Ultraschalluntersuchung als nichtinvasives Standardverfahren findet nach den Mutterschaftsrichtlinien dreimal statt und zwar in der 9. bis 12., 19. bis 22. und 29. bis 32. Schwangerschaftswoche (SSW). Nach gegenwärtiger Kenntnis ist sie weder für Mutter noch Kind mit Risiken behaftet. Eine Schwangerschaft lässt sich etwa ab dem 10. Tag nach der Einnistung erfassen. Je länger die Schwangerschaft andauert, umso mehr Einzelheiten des Ungeborenen lassen sich erkennen. Eine Untersuchung des Ungeborenen mittels Kernspintomographie ist ebenfalls möglich, erfolgt jedoch nur bei spezifischen Fragen.

Invasive Verfahren

Liefern bildgebende Verfahren Anhaltspunkte für eine genetisch bedingte kindliche Fehlbildung, ist eine sichere Diagnose meist erst durch die Untersuchung einer Gewebeprobe der Frucht möglich. Dazu dienen die invasiven Verfahren der Pränataldiagnostik (Tabelle 1). Sie werden auch eingesetzt, wenn eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für eine genetisch bedingte Schädigung des Kindes besteht, beispielsweise bei erhöhtem mütterlichen Alter oder auffälliger Familienvorgeschichte.

 

Tabelle 1: Methoden der invasiven Pränataldiagnostik

Methodegewonnenes GewebeDiagnostikZeitpunkt der UntersuchungDauer bis zum Ergebnis Chorionbiopsie Kindliche Plazenta Chromosomenanalyse;

Molekulargenetische Analyse ab etwa
10. SSW p. m. 1-3 Tage  (Kurzzeitkultur)
10-20 Tage (Langzeitkultur);
1-3 Wochen Fruchtwasserpunktion Fruchtwasserzellen Chromosomenanalyse; Molekulargenetische Analyse; Analyse auf Neuralrohrstörungen ab etwa
14. SSW p. m. 10-20 Tage;
2-5 Wochen;
1-3 Tage Nabelschnurpunktion Fetales Blut Chromosomenanalyse; Molekulargenetische Analyse; Spezialuntersuchungen ab etwa
18. SSW p. m. 3-4 Tage;
1-3 Wochen Fetoskopie Entnahme verschiedener fetaler Gewebe möglich Histologie;
Spezialuntersuchungen ab etwa
18. SSW p. m. je nach Fragestellung Tage bis Wochen PID 1 - 2 Blastomere Chromosomenanalyse; Molekulargenetische Analyse 6- bis 10-Zellstadium 1-3 Tage;
1-3 Tage

SSW: Schwangerschaftswoche, p. m.: post menstruationem (vom ersten Tag der letzten Regelblutung an gerechnet)

 

Zu den invasiven Verfahren gehören vor allem die Fruchtwasserpunktion (Amniozentese) und die Chorionzottenbiopsie. Bei bestimmten Fragen erfolgen Fetalblutpunktion (Nabelschnurpunktion) oder fetale Gewebebiopsien. Bei der Fruchtwasserpunktion (ab der 14. SSW post menstruationem, p. m.) wird Fruchtwasser und bei der Chorionzottenbiopsie (ab der 10. SSW p. m.) kindliches Plazentagewebe unter Ultraschallsicht gewonnen. Bei einer Fetalblutpunktion (etwa ab der 18. SSW p. m.) entnimmt man wenige Milliliter fetalen Blutes aus der Nabelschnur.

Bei allen drei Verfahren können die gewonnenen Zellen mittels Chromosomenanalyse auf chromosomale Fehlverteilungen und strukturelle Chromosomenveränderungen und mittels molekulargenetischer Analyse auf monogene Erkrankungen untersucht werden. In einer Fruchtwasserprobe ist zusätzlich noch die biochemische Analyse einer Neuralrohrstörung möglich. Fehlverteilungen bestimmter Chromosomen lassen sich innerhalb von einem bis drei Tagen auch in einem Schnelltest erkennen (Interphase-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, Interphase-FISH), müssen aber durch eine klassische Chromosomendarstellung gesichert werden.

Für eine Chromosomenanalyse gilt die Chorionzottenbiopsie als Verfahren zweiter Wahl, da nicht eindeutige, falsch positive und falsch negative Ergebnisse häufiger als nach einer Fruchtwasserpunktion beobachtet werden. Für eine molekulargenetische Analyse hingegen ist sie in der Regel geeigneter, da die gewonnenen Zellen direkt untersucht werden können.

Risiken für Frau und Fet

Mit allen invasiven Techniken sind Risiken für die Schwangere und die Schwangerschaft verbunden. Für die Frau stehen (nur selten schwer wiegende) Blutungen, Schmerzen und gelegentlich Infektionen im Vordergrund. Das Verletzungsrisiko für das Ungeborene ist mittlerweile sehr gering. Nach wie vor besteht jedoch die Gefahr von Fehlgeburten. Das Risiko liegt bei der Fruchtwasserpunktion bei etwa 0,5 bis 1 Prozent, bei der Chorionzottenbiopsie bei 2 bis 4 Prozent (Zugang durch den Gebärmutterhals) oder halb so hoch bei Zugang durch die Bauchdecke.

Eine Fetalblutpunktion kann nicht nur eine Fehlgeburt auslösen, sondern auch einen Abfall der fetalen Herzfrequenz, in seltenen Fällen sogar einen Herzstillstand des Ungeborenen. Das Risiko für einen Verlust der Schwangerschaft beträgt etwa 2 bis 4 Prozent.

Mit der PID kann man noch vor der Implantation der Frucht durch eine Chromosomenanalyse oder eine molekulargenetische Untersuchung bestehende oder künftige Störungen der kindlichen Entwicklung diagnostizieren. Sie ist daher eine Methode der Pränataldiagnostik.

IVF, ICSI und Baby-take-home-Rate

Der Reproduktionsmedizin steht mittlerweile eine ganze Palette von Verfahren zur Verfügung, die eine Schwangerschaft herbeiführen können. Das Spektrum reicht von verschiedenen Verfahren der Ovulationsinduktion (Eizellreifung, seit etwa 1970) bis zur In-vitro-Fertilisierung (IVF, seit 1978) und intrazytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI, seit 1992). Immer mehr Phasen des natürlichen Ablaufs der Befruchtung können unterstützt oder ersetzt werden (Tabelle 2).

 

Tabelle 2: Wesentliche Charakteristika von IVF, ICSI und PID

Methode Charakteristischer Ablauf Normale Befruchtung Befruchtung im Eileiter
Samenzellen wandern ohne Unterstützung zur Eizelle
Samenzelle dringt ohne Unterstützung in die Eizelle ein
Frucht wandert ohne Unterstützung zur Gebärmutter IVF (In-vitro-Fertilisation) Befruchtung in vitro
Samenzellen wandern ohne Unterstützung zur Eizelle
Samenzelle dringt ohne Unterstützung in die Eizelle ein
Transfer der befruchteten Eizelle oder des Mehrzellers in die Gebärmutter
Vor allem bei weiblichen Fruchtbarkeitsstörungen geeignet Vorläuferverfahren von ICSI Befruchtung in vitro
Samenzellen wird das Eindringen in die Eizelle künstlich erleichtert, zum Beispiel können

• Teile der Zona pellucida entfernt werden (partial zona dissection) oder
• Samenzellen in den perivitellinen Raum verbracht werden (subzonal sperm insertion).

Transfer wie bei IVF
Vor allem für Fruchtbarkeitsstörungen des Mannes entwickelt ICSI (intrazytoplasmatische Spermieninjektion) Befruchtung in vitro
Einzelne Samenzelle wird direkt in die Eizelle verbracht
Transfer wie bei IVF
Standardbehandlung schwerer männlicher Infertilität PID (Präimplantationsdiagnostik) Befruchtung durch IVF oder ICSI
Entwicklung der Frucht bis zum 6- bis 10-Zellstadium in vitro
Entnahme von 1 bis 2 Zellen (Blastomeren) des Mehrzellers
Untersuchung dieser Zellen
Transfer des gewünschten Mehrzellers wie bei IVF

 

Für eine extrakorporale Befruchtung werden 8 bis 12 reife Eizellen durch Punktion der Eierstöcke (Follikelpunktion) gewonnen und außerhalb des Körpers befruchtet. Damit überhaupt eine derart hohe Zahl von Eizellen heranreift, ist eine hormonelle Stimulation der Frau erforderlich. Bei einer IVF werden etwa 100.000 Spermien zu jeder Eizelle gegeben. Bei zu geringer Anzahl oder Beweglichkeit der Spermien kann eine isolierte Samenzelle direkt in die Eizelle injiziert werden (ICSI). Am zweiten bis dritten Tag nach der Befruchtung haben die Embryonen das 4- bis 10-Zellstadium erreicht und können in die Gebärmutter der Frau übertragen werden.

Laut drittem ESHRE-Bericht meldeten die beteiligten 538 Zentren in 22 europäischen Ländern 1999 nahezu 260.000 Behandlungszyklen (6). Hiervon waren etwa 125.000 IVF- und etwa 95.000 ICSI-Behandlungen, die restlichen entfielen auf die Übertragung kryokonservierter Embryonen und Eizellspenden. Bei etwa 12 Prozent der Frauen wurde ein Embryo, bei jeweils über 39 Prozent wurden zwei oder drei und bei 9,3 Prozent der Frauen sogar vier oder mehr Embryonen übertragen.

Die Schwangerschaftsrate pro übertragenem Embryo war nach IVF und ICSI mit etwa 28 Prozent nahezu gleich groß. Die Zahl der Geburten pro übertragenem Embryo lag im Mittel bei etwa 15 bis 20 Prozent; nicht alle Zentren hatten hierzu Angaben gemacht. Bei mehr als einem Viertel der Geburten kamen Mehrlinge zur Welt. In deutschen Zentren wurden 2001 etwa 75.000 Behandlungszyklen erfasst und über 110.000 Embryonen übertragen.

Die Aussichten, nach einer Übertragung von Embryonen schwanger zu werden, variieren je nach Alter der Frau. Während fast jede dritte Frau unter 35 Jahren damit rechnen kann, ist dies bei Frauen über 40 Jahren nur noch jede siebte. Aber auch bei jüngeren Frauen ist die so genannte ”Baby-take-home-Rate” von etwa 15 bis 20 Prozent für viele Paare und Reproduktionsmediziner noch lange nicht zufrieden stellend.

Zur Verbesserung versucht man beispielsweise, die Embryonen über den dritten Tag hinaus bis zum Blastozystenstadium zu kultivieren (7). Da die Gebärmutterschleimhaut zu diesem Zeitpunkt die besten Chancen für eine Implantation bietet, sollte die Implantationsrate und damit die Zahl ausgetragener Schwangerschaften steigen. Dieser Ansatz war bislang allerdings nicht erfolgreich. Möglicherweise stört die längere In-vitro-Kultivierung die normale Entwicklung des Embryos.

Ein weiterer Ansatz ist, dem normalerweise im Eileiter erfolgenden ”Schlüpfen” des Mehrzellers aus seiner Hülle in vitro nachzuhelfen (assisted hatching) und dadurch die Implantationsrate zu erhöhen (8). Diese Hülle entsteht nach der Befruchtung aus der Eizellhülle (Zona pellucida) und schützt zunächst die Eizelle vor einer Mehrfachbefruchtung und später den Mehrzeller auf seinem Weg in die Gebärmutter. Um sich dort einnisten zu können, muss er die Hülle verlassen. Untersuchungen haben gezeigt, dass sich die Frucht bei manchen Frauen möglicherweise deswegen nicht einnistet, weil der Mehrzeller nicht aus seiner Hülle schlüpfen kann.

Die PID basiert auf der extrakorporalen Befruchtung, denn erst die Befruchtung in vitro ermöglicht den Zugriff auf den frühen Embryo. Gleichzeitig kann sie dazu eingesetzt werden, Embryonen ohne Chance auf eine ungestörte Entwicklung, beispielsweise durch Chromosomenanomalien, auszusondern und damit die Erfolgsrate reproduktionsmedizinischer Verfahren zu erhöhen. Sie kann somit sowohl ein Verfahren der Reproduktionsmedizin als auch der Pränataldiagnostik sein.

Suche nach Chromosomenstörungen

Prinzipiell lässt sich eine PID an Embryonen durchführen, die durch IVF oder ICSI gezeugt wurden. Allerdings könnten nach IVF noch Spermien, die nicht zur Befruchtung geführt haben, an der Hülle des frühen Embryos haften und die Ergebnisse einer PID verfälschen. Daher wird eine Befruchtung mittels ICSI bevorzugt, wenn eine PID beabsichtigt ist.

Üblicherweise werden dem Embryo für eine PID ein bis zwei Zellen (Blastomeren) entnommen, wenn dieser im 6- bis 10-Zellstadium ist. Dies beeinträchtigt seine weitere Entwicklung nicht und ist in über 95 Prozent erfolgreich. In die Gebärmutter der Frau werden nur solche Embryonen übertragen, bei denen die gesuchten Chromosomenstörungen oder Erbkrankheiten mit großer Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden können.

Da das ”Zeitfenster” für eine Einnistung relativ kurz offen ist, ist auch der zeitliche Rahmen für die Diagnostik begrenzt. Das Einfrieren (Kryokonservierung) der Embryonen würde diesen Druck zwar beseitigen, bringt aber andere Nachteile mit sich, etwa die Gefahr ”verwaister” Embryonen und geringere Implantationsraten. Einer Schwangerschaftsrate von 15 bis 30 Prozent pro Behandlungszyklus stehen Gesamtkosten von 600 bis 4000 Euro pro Zyklus gegenüber (9).

An der gewonnenen Blastomere kann man Chromosomenstörungen sowie monogen vererbliche Krankheiten diagnostizieren. Für die Chromosomendiagnostik wird vor allem die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), seltener die vergleichende Genom-Hybridisierung (Comparative Genome Hybridization; CGH) eingesetzt. Bei der FISH-Technik lagern sich DNA-Sonden spezifisch an bestimmte Chromosomen oder -abschnitte an und markieren diese farblich. Dadurch kann deren Vorhandensein oder Fehlen nachgewiesen werden. Verwendet man gleichzeitig mehrere, farblich unterschiedlich markierte Sonden, können in einem Untersuchungsgang verschiedene Chromosomen oder chromosomale Abschnitte untersucht werden.

Für die häufigsten Chromosomenanomalien, zum Beispiel Trisomie 21 (Down-Syndrom), gibt es kommerziell erhältliche, gut validierte Sonden und Sondenkombinationen. Sie werden bei der PID vor allem zur Geschlechtsbestimmung bei X-gekoppelten Erbkrankheiten und zur Suche nach chromosomalen Fehlverteilungen (Aneuploidien) bei erhöhtem mütterlichen Alter eingesetzt.

Der Nachweis struktureller Chromosomenveränderungen ist schwieriger. Daher muss bei familiären Chromosomenanomalien zunächst nachgewiesen sein, dass man bei einem Familienmitglied, das die entsprechende Anomalie trägt, diese auch mit den für eine PID zur Verfügung stehenden Methoden hinreichend sicher nachweisen kann. Schwache, fehlende oder überlagerte Farbsignale erschweren die Interpretation bis hin zu falsch negativen oder positiven Ergebnissen.

Ein bislang ungelöstes Problem ist, dass verschiedene Zellen eines Embryos einen unterschiedlichen Chromosomensatz aufweisen können (Mosaikbildung). Bei Untersuchung von Embryonen des 5- bis 8-Zellstadiums wurde beobachtet, dass bei bis zu 50 Prozent von ihnen ein chromosomales Mosaik vorlag (10). Dann lässt die Diagnose einer einzelnen Zelle keinen Schluss auf die Konstitution der übrigen Zellen zu.

Alternative: Polkörperdiagnostik

Eine besondere Variante der PID ist die Polkörperdiagnostik. Anstatt an den Zellen des frühen Embryos erfolgt sie an den Polkörpern, die während der Eizellreifung entstehen.

Der erste Polkörper entsteht kurz vor dem Eisprung und enthält einen der beiden Chromosomensätze der Mutter. Der andere mütterliche Chromosomensatz bleibt in der Eizelle. Aus der Untersuchung des ersten Polkörpers kann deshalb auf vorangegangene Fehler bei der Chromosomenverteilung geschlossen werden. Das Ergebnis kann am zweiten Polkörper überprüft werden, der ausgestoßen wird, nachdem die Samenzelle in die Eizelle eingedrungen ist. Je nach Ausmaß des „genetischen Ungleichgewichts“ kommt es vom intrauterinen Absterben der Frucht (spontane Fehlgeburt) bis hin zu lebend geborenen Kindern mit unterschiedlichen Schädigungsmustern.

Die Attraktivität der Methode liegt darin, dass sie erfolgt, bevor mütterlicher und väterlicher Vorkern „verschmolzen“ sind. Eine Polkörperdiagnostik ist daher nach dem Embryonenschutzgesetz in Deutschland zulässig und wird auch angeboten. Die Ergebnisse scheinen ähnlich zuverlässig zu sein wie bei der Untersuchung embryonaler Zellen.

Eine Untersuchung an Kindern, die nach Polkörperdiagnostik geboren wurden, zeigte bisher keine nachteiligen Folgen durch das Verfahren (11). Allerdings können keine chromosomalen Veränderungen diagnostiziert werden, die nach der Polkörperbildung auftreten. Ebenso werden weder neu entstandene noch vom Vater vererbte Chromosomenstörungen erfasst. Für familiäre Anomalien in der mütterlichen Linie bietet diese Methode jedoch eine gute Alternative.

Grenzen der Aussagekraft

Für eine molekulargenetische Diagnostik werden zunächst die interessierenden DNA-Sequenzen durch verschiedene Varianten der Polymerasekettenreaktion (Polymerase Chain Reaction, PCR) vermehrt und anschließend beispielsweise durch Sequenzierung untersucht. Wie bei der klassischen Pränataldiagnostik ist auch bei der PID der molekulargenetische Nachweis einer relevanten Genveränderung (Mutation) nur sinnvoll möglich, wenn diese bei einem anderen Familienmitglied, meist Eltern oder Geschwister, diagnostiziert wurde. Auch mit der PID können somit nicht alle denkbaren Krankheiten des Embryos nachgewiesen oder ausgeschlossen werden. Jedoch nimmt die Zahl der diagnostizierbaren Erbkrankheiten ständig zu (Tabelle 3).

 

Tabelle 3: Mittels PID diagnostizierbare Erbkrankheiten

ErbgangKrankheit (Beispiele) autosomal dominant Myotone Dystrophie
Chorea Huntington
Marfan-Syndrom autosomal rezessiv Mukoviszidose
Sichelzellanämie
Spinale Muskelatrophie (verschiedenen Formen) X-chromosomal Duchennesche Muskeldystrophie
Fragiles-X-Syndrom
Hämophilie

 

Wird nur eine embryonale Zelle untersucht, ist die Aussagekraft der Analyse eingeschränkt, da die Ergebnisse nicht direkt überprüft werden können. Erst ab dem Achtzellstadium ist die Entnahme von zwei Zellen zur Sicherung der Diagnose möglich, ohne die Entwicklung des Embryos langfristig zu stören. Prinzipiell könnten im Blastozystenstadium sogar weitere Zellen entnommen werden. Auf Grund der bereits vorhandenen engeren Zellverbindungen (Kompaktion) steigt jedoch die Gefahr der Zerstörung des Embryos.

Da die diagnostische Sicherheit einer PID noch nicht ausreichend validiert werden konnte, wird deren Ergebnis derzeit mittels einer klassischen Pränataldiagnostik überprüft.

Das in der Literatur diskutierte Spektrum für eine PID umfasst nicht nur die klassischen Indikationen einer Pränataldiagnostik wie familiäre Chromosomenstörungen, monogene Erbleiden oder erhöhtes mütterliches Alter. Vielmehr reicht es von der Verbesserung der Erfolgsrate einer IVF- oder ICSI-Behandlung (12) über die Geschlechtswahl aus nicht-medizinischen Gründen (”social sexing”, 13) bis hin zu weitgehend spekulativen Anwendungen (multifaktorielle Erkrankungen). Forscher überlegen, ob die PID nicht auch dazu dienen könnte, Risiken und Nutzen des therapeutischen Klonens genauer abzuschätzen (14). Derzeit wird sie überwiegend zur Diagnose von Chromosomenstörungen eingesetzt (etwa 41 Prozent), während auf die Diagnose von Erbkrankheiten der drei klassischen Erbgänge jeweils etwa knapp 20 Prozent entfallen (3).

Hohe Belastungen für das Paar

Nach wie vor ist die PID keine Routinediagnostik, zumal sie nur nach extrakorporaler Befruchtung möglich ist. Sowohl die IVF als auch die ICSI sind mit physischen und psychischen Belastungen für das Paar und insbesondere die Frau verbunden. Dies ist zum einen eine Folge der hormonellen Stimulierung, zum anderen der unangenehmen Punktion der Follikel (Eibläschen) des Eierstocks zur Gewinnung der Eizellen.

Diese Belastung konnte deutlich reduziert werden, unter anderem durch verbesserte und individualisierte Stimulationsprotokolle. Außerdem ist die Follikelpunktion nicht mehr nur durch eine Bauchspiegelung, sondern ultraschallgesteuert und ohne Narkose über die Scheide möglich. Dennoch tritt auch heute noch bei etwa einem Prozent aller Frauen eine schwere Form des ovariellen Überstimulationssyndroms mit einer schmerzhaften, zystischen Vergrößerung der Eierstöcke auf. Über eine erhöhte Durchlässigkeit der Blutkapillaren kommt es dabei zu Wasseransammlungen im Bauchraum (Aszites) bis hin zu Elektrolytverschiebungen und Blutdruckkrisen. Schwere Komplikationen wie Thrombosen, Atemnot und akutes Leber- und Nierenversagen können in extrem seltenen Fällen zum Tod führen.

Die psychischen Belastungen liegen insbesondere im Wechselbad der Gefühle begründet, dem das Paar ausgesetzt ist: Konnten genügend Eizellen gewonnen und befruchtet werden, haben sich ausreichend Embryonen weiterentwickelt, war die Diagnostik aussagekräftig und sind überhaupt ”nicht betroffene, gesunde” Embryonen dabei? Wenn Embryonen übertragen wurden, stellen sich Fragen, ob eine Schwangerschaft eingetreten ist, ob sie normal verläuft und ob eine zur Absicherung vorgenommene invasive Pränataldiagnostik das Ergebnis der PID bestätigt und auch keine andere Beeinträchtigung des Ungeborenen vorliegt.

Bei einer Befragung von 67 Paaren nach PID hatte fast die Hälfte die Behandlung als extrem stressbehaftet empfunden. Besonders belastend war die geringe Erfolgsrate. Dennoch wollten sich drei Viertel der Paare auch bei einer künftigen Schwangerschaft wieder für eine PID entscheiden. Ausschlaggebend war die Überlegung, dass durch die Übertragung ausschließlich ”gesunder” Embryonen ein Abbruch der Schwangerschaft vermieden werden könnte (15).

Wie gesund sind ”IVF-Kinder”?

Was ist bislang über den Verlauf einer Schwangerschaft und die weitere Entwicklung der Kinder bekannt? Die umfangreichsten Erfahrungen haben Reproduktionsmediziner mit der In-vitro-Fertilisation. Als erstes Kind wurde 1978 Louise Brown geboren. Sie hat inzwischen eigene Kinder. Zahlreiche Studien zur physischen und psychischen Entwicklung der mittlerweile weit über 600.000 ”IVF-Kinder” ließen überwiegend kein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen, Chromosomenstörungen oder psychische Störungen erkennen (16 - 19).

Das erste Kind nach ICSI wurde 1992 geboren. Daher sind hier die Erfahrungen wesentlich begrenzter. Zahlreiche Studien sind noch im Gang. Nach bisherigen Ergebnissen sind zumindest keine schwer wiegenden Risiken vorhanden (20, 21, 22). Allerdings scheint die Wahrscheinlichkeit für Anomalien der Geschlechtschromosomen von etwa 0,2 auf rund 0,8 Prozent erhöht zu sein (14).

Etliche neuere Untersuchungen sprechen dafür, dass nach IVF/ICSI möglicherweise doch das Basisrisiko ansteigt (23, 24). So bezeichnet man das prinzipiell in jeder Schwangerschaft bestehende Risiko von etwa 3 bis 5 Prozent für das Auftreten irgendeiner Schädigung oder Fehlbildung eines Kindes. Möglicherweise spielt nicht nur das Verfahren selbst eine Rolle, sondern auch, dass Paare, die sich einer IVF/ICSI-Behandlung unterziehen müssen, um ihren Kinderwunsch zu erfüllen, bereits ein erhöhtes Risiko für die Geburt eines beeinträchtigten Kindes haben (25).

Schwangerschafts- und Geburtenrate nach PID entsprechen denen nach IVF/ICSI (3). Aussagekräftige Daten für einen Vergleich der Frequenz von Fehlbildungen bei Kindern, die nach einer PID geboren wurden, mit den Ergebnissen nach einer extrakorporalen Befruchtung ohne diese Diagnostik oder nach natürlicher Zeugung liegen nicht vor.

Imprintingstörungen häufiger

Es gibt Hinweise, dass Verfahren der extrakorporalen Befruchtung, insbesondere ICSI, so genannte epigenetische Störungen auslösen könnten (26, 27, 28). Mit Ausnahme der meisten Gene der Geschlechtschromosomen besitzt jeder Mensch normalerweise jedes Gen zweimal, in einer mütterlichen und einer väterlichen Version.

Einige Gene werden physiologischerweise von einem Elternteil in ”aktivem”, vom anderen Elternteil in ”inaktivem” Zustand ererbt (”Imprinting”). Daraus resultiert, dass von ”imprinteten” Genen normalerweise eines aktiv und das andere inaktiv ist. Die Inaktivierung entsteht durch Methylierung in der entsprechenden Chromosomenregion und bewirkt, dass die genetische Information nicht in Proteine umgesetzt wird. Befinden sich jedoch beide ”imprinteten” Gene in inaktivem oder aktivem Zustand, kann die resultierende Unter- oder Überfunktion zu sehr spezifischen Krankheitsbildern führen. Beispiele sind das Angelman-, das Prader-Willi- und das Beckwith-Wiedemann-Syndrom.

Die Methylierung läuft in den frühesten Stadien der Embryonalentwicklung ab. Daher ist es theoretisch nachvollziehbar, dass unphysiologische Kulturbedingungen bei IVF/ICSI und insbesondere das artifizielle Einbringen des Spermiums in die Eizelle inklusive des Akrosoms mit seinen Enzymen die physiologischen Methylierungsvorgänge stören könnten. In den letzten zwei Jahren wurde beobachtet, dass auf Imprintingstörungen beruhende Erkrankungen nach IVF/ICSI häufiger auftraten als zu erwarten war (26, 27).

Interessant ist, dass die beim reproduktiven Klonen bei verschiedenen Tierspezies beobachteten, äußerst geringen Erfolgsraten und das übermäßige Größenwachstum vieler geklonter Tiere auf Störungen der Methylierungsvorgänge zurückgeführt werden.

Noch nicht endgültig geklärt ist darüber hinaus die Frage, ob bei der ICSI schädigendes Fremdmaterial, zum Beispiel virale Erbsubstanz, in die Eizelle gelangen könnte. Zudem besteht die Gefahr, dass die Zentrosomenfunktion gestört wird. Das Zentrosom ist für die Zellteilung von großer Bedeutung. Würde es bei der Spermieninjektion mechanisch verletzt, könnte dies die folgenden Zellteilungen stören und damit zu Chromosomenanomalien führen.

Schwierige Mehrlingsgeburten

Auch in den jüngsten ESHRE-Berichten wird die erhöhte Mehrlingsrate als wichtiges Problem nach IVF/ICSI thematisiert. Werden drei Embryonen transferiert, ist in etwa 24 bis 27 Prozent der Schwangerschaften mit Zwillingen und in etwa vier bis sechs Prozent mit ”höheren Mehrlingen” (Drillinge und mehr) zu rechnen. Werden nur zwei Embryonen übertragen, reduziert sich die Zwillingsrate nur unwesentlich, höhere Mehrlinge sind aber in weniger als einem Prozent zu erwarten (29).

Die Geburt von Mehrlingen kann die Mutter, die Mutter-Kind- und die Paarbeziehung stark belasten. Das Hauptproblem ist jedoch die teils extreme Frühgeburtlichkeit. Je kürzer die Schwangerschaft dauert, umso ausgeprägter ist die Unreife der Lunge und desto größer die Gefahr einer Hirnblutung des Frühgeborenen. Zwillinge kommen durchschnittlich zwei bis vier Wochen, Drillinge etwa sechs bis acht Wochen und höhere Mehrlinge oft sogar 10 bis 15 Wochen vor dem normalen Geburtstermin zur Welt.

Viele offene Fragen

Die PID eröffnet Paaren, deren Nachkommen ein hohes Risiko für eine bekannte, schwer wiegende, genetisch bedingte Erkrankung haben, eine neue Form der vorgeburtlichen Diagnostik. Eine ”Schwangerschaft auf Probe” und deren Abbruch mit der körperlichen Belastung der Schwangeren und der seelischen Belastung des Paares können dadurch vermieden werden. Dementgegen stehen die beschriebenen Einschränkungen der PID, ebenso die physischen und psychischen Belastungen und Entscheidungen, die mit dieser Diagnostik verknüpft sind.

Wie müsste die Beratung von Paaren aussehen, damit sie sich vollständig informiert für oder gegen diese Diagnostik entscheiden können? Wie und durch wen sollte die Indikation gestellt werden? Welche Indikationen sollen zulässig sein und welche nicht?

Auch aus ethischer Sicht sind noch viele Fragen offen. Wird die PID ein neues reproduktionsmedizinisches Routineverfahren? Stellt sie einen weiteren Schritt auf dem Weg zum Klonen des Menschen dar? Wird sie im Zusammenhang mit embryonalen Stammzellen und therapeutischem Klonen in absehbarer Zukunft zu therapeutischen Zwecken eingesetzt? Öffnet sie gar das Tor zur ”Optimierung” des Menschen? Auf diese Fragen wird im zweiten Teil dieses Beitrages eingegangen.

 

Literatur

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Der Autor

Dieter Schäfer studierte Biologie und Medizin. Nach der Promotion 1985 und der Weiterbildung zum Facharzt für Frauenheilkunde und Geburtshilfe an der Universitätsfrauenklinik Frankfurt arbeitete er am dortigen Institut für Humangenetik. 1995 wurde er Oberarzt an der humangenetischen Poliklinik. Zwei Jahre später erfolgte die Anerkennung als Facharzt für Humangenetik. Derzeit leitet Dr. Schäfer ein Forschungsprojekt im Rahmen des BMBF-Förderkonzepts ”Ethische, rechtliche und soziale Aspekte der Humangenomforschung”, das Kommunikationsprozesse in der genetischen Beratung untersucht. Einen weiteren Schwerpunkt bilden ethische Fragen in genetischer Beratung, Pränataldiagnostik und Reproduktionsmedizin. Als Mitglied des ”Deutschen Konsortiums für erblichen Brust- und Eierstockkrebs” der Deutschen Krebshilfe ist er mitverantwortlich für die genetische Beratung. Er ist Gründungsmitglied des ”Forums für Ethik in der Medizin Frankfurt am Main” und Mitglied der Beratungskommission Gentechnik und Biotechnologie der Evangelischen Kirche Hessen-Nassau.

 

Anschrift des Verfassers:
Dr. med. Dieter Schäfer
Institut für Humangenetik
Uniklinikum Frankfurt am Main
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main
d.schaefer@em.uni-frankfurt.de

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