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Muskelrelaxans auf dem Prüfstand

29.07.2002
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Papaverin

Muskelrelaxans auf dem Prüfstand

von Horst J. Koch, Regensburg, und Christoph Raschka, Frankfurt am Main

Papaverin wird seit etwa 100 Jahren zur Gefäßerweiterung klinisch eingesetzt, in den letzten Jahren vor allem bei erektiler Dysfunktion. Im Rahmen der Bypass-Chirurgie könnte der Arzneistoff eine Renaissance als Vasodilatator erleben. In diesem Zusammenhang wird die experimentelle Pharmakologie immer wichtiger. Ein Überblick.

Das Alkaloid Papaverin, das zu etwa einem Prozent im Rohopium enthalten ist, zeichnet sich durch eine direkte relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur aus, die vor allem über eine Hemmung der Phosphodiesterase (PDE) vermittelt wird (9, 10, 17, 30). Neben der Muttersubstanz hemmen auch die demethylierten Metaboliten in etwas geringerem Ausmaß die PDE (3). Papaverin hemmt die Phosophodiesterase etwa um den Faktor 100 stärker als Theophyllin, das klinisch als Bronchodilatator eingesetzt wird.

Die Gefäßdilatation, auch der Arteriolen, erniedrigt den peripheren Widerstand. Papaverin hemmt die Aufnahme von Adenosin in die Zellen, was beispielsweise in den Koronarien und zerebralen Gefäßen zu einer Vasodilatation führt, dagegen in den afferenten Arteriolen der Niere und den hepatischen Venen zu einer Vasokonstriktion (28). Darüber hinaus hemmt Papaverin den transmembranösen Calciumeinstrom (7). Diese pharmakologischen Eigenschaften erklären seinen Einsatz in der Gefäßchirurgie und als Antidot bei arteriellen Gefäßspasmen unterschiedlicher Genese.

Das Derivat Eupaverin besitzt eine etwa 2,5 mal stärkere pharmakologische Wirkung als Papaverin bei längerer Wirkdauer und besserer enteraler Resorption (10). In hohen Dosen wurde ein sedierender Effekt von Papaverin beschrieben. Über die Stimulation von Chemorezeptoren im Glomus caroticum (Teilungsstelle der Halsarterien) und Glomus aorticum (Hauptschlagader, suprakardial) wirkt Papaverin atemanaleptisch (27).

In hohen Dosen blockieren Papaverin und noch stärker Ethylpapaverin b-Rezeptoren (11). Neben der Hemmung der Phosphodiesterase inhibiert Papaverin dosisabhängig (1 bis 100 µM) die Zellatmung in den Mitochondrien, was in Ileumsegmenten und in der Blasenmuskulatur des Meerschweinchen zur relaxierenden Wirkung beiträgt (31).

Wirksam an Niere und Penis

Büchner und Meier-Ruge (6) gingen der Wirkung von Papaverin bei durch Hydroxyquinolin erzeugten Nephropathien bei der Ratte nach. Sowohl Antidiuretisches Hormon (ADH) als auch Papaverin wirkten renoprotektiv, wobei die günstigen Papaverin-Effekte wahrscheinlich aus einer besseren Perfusion der Arteriolae rectae resultieren.

Verschiedene vasoaktive Substanzen wurden zur intrakavernösen Injektion in den Penis bei Kaninchen getestet (19). Sowohl Prostaglandin E1 (0,2 bis 1,6 mg/kg) als auch Papaverin (0,25 bis 1,0 mg/kg) erhöhten den intrakavernösen Druck deutlich. Die mittleren Druckdifferenzen vor und nach Injektion betrugen 29,3 sowie 43,5 mm Hg. Die Tumeszenz dauerte im Mittel 8,6 und 10,3 Minuten. Eine Testung potenzieller lokaler Therapeutika für Erektionsstörungen ist nach Ansicht der Autoren mit diesem Modell möglich.

Anderson und Mitarbeiter untersuchten die Wirkung von Papaverin (10-3 M) auf die Mikrozirkulation mittels intravitaler Videomikroskopie, einer Videountersuchung am lebenden Tier (2). Als isolierte Organpräparate dienten Cremastermuskeln der Ratte. Die 10 µmolare Lösung von Papaverin zeigte eine komplette Vasodilatation entsprechend einer 10-5 M Acetylcholin-Lösung (indirekte Vasodilatation durch Acetylcholin durch einem endothelialen Mechanismus, vermittelt durch M3-Rezeptoren und NO; 32).

Muskelrelaxierend auch bei Spasmen

Die Uterusmuskulatur der Ratte wurde von Papaverin (10-5 M) komplett relaxiert, ohne dass sich das Ruhemembranpotenzial wesentlich änderte. Eine vollständige Erschlaffung der Uterusmuskulatur ließ sich auch durch Nitroglyzerin (10-3 M) und Tetracain (10-4 M) erzielen (34). Die spontane Schrittmacherfrequenz (AP/min) und die Muskelspannung (g/cm2) in der Uterusmuskulatur wurden von Papaverin (10-5 M) um 36 und 37 Prozent gesenkt. Im Vergleich dazu reduzierte Nitroglyzerin (6 x 10-4 M) die Schrittmacherfrequenz um 42 Prozent und die Muskelspannung um 47 Prozent. Ebenso wie Nitroglyzerin und Tetracain verringerte Papaverin auch die Anstiegsgeschwindigkeit des Aktionspotenzials (AP), das im Gegensatz dazu unter Adrenalin-Einfluss anstieg.

Isolierte Jejunum- und Aortensegmente vom Kaninchen dienten zur Prüfung von Ethaverin und Papaverin im Organbad (25). Neben der direkten Muskelrelaxierung testeten die Autoren die Effekte nach Kontraktion durch Acetylcholin und Bariumchlorid. Die vasodilatatorische Wirkung wurde für Präparate der thorakalen und abdominalen Aorta sowie Aorta femoralis getrennt bestimmt. Insgesamt war Ethaverin 3- bis 5-fach stärker wirksam (potency).

Wie Papaverin, Nifedipin, Verapamil und Diltiazem in einer Konzentration von 0,004 M den dosisabhängig durch Noradrenalin induzierten Spasmus von Präparaten der Arteria gastroepiploica (Schwein) beeinflussen, wurde nach intraluminaler und externer Applikation getestet (1). Eine initial gute Gefäß erweiternde Wirkung bei intraluminaler Gabe klang jedoch schnell ab und war nach zwei Stunden nicht mehr nachweisbar. Im Gegensatz dazu ließ sich der Papaverin-Effekt bei externer Applikation, das heißt Beträufeln des Gefäßbetts mit der Lösung, nach zwei Stunden noch deutlich nachweisen. Nifedipin wirkte nur nach intraluminaler Gabe, während Verapamil in beiden Versuchsansätzen effektiv war. Diltiazem war zwei Stunden nach externer Applikation nicht mehr wirksam.

Ebenfalls an Arterienpräparationen vom Schwein, die mit Noradrenalin kontrahiert worden waren, untersuchten Montgomery und Mitarbeiter (22) die Wirkung von vasodilatatorischen Substanzen (Verapamil, GTN, Papaverin, Nitroprussid), die sie intra- und extraluminal applizierten. Die extraluminale Anwendung von Verapamil und Papaverin war günstig, was die Dauer der Vasodilatation als auch die Wirksamkeit betrifft. Dies könnte sich insbesondere bei multiplen Bypässen bewähren.

 

Wirksam an Arterien und Venen Die relaxierende Wirkung von Papaverin auf die glatte Muskulatur beruht vor allem auf der Hemmung der Phosphodiesterase. Darüber hinaus werden der transmembranöse Calciumfluss, der Adenosin-uptake und die mitochondriale Zellatmung beeinflusst, die ebenfalls eine Muskelrelaxierung vermitteln können.

Die dosisabhängige Wirkung wurde vor allem an intrakavernösen, koronaren, zerebralen, mesenterialen und peripheren Gefäßen experimentell untersucht, wobei Papaverin prinzipiell auf Arterien und Venen wirkt. Dieser Effekt lässt sich sowohl nach intraluminaler als auch, besonders günstig im Hinblick auf die Dauer der Dilatation, topischer Anwendung erzielen.

Weitere wichtige pharmakologische Angriffspunkte sind die glatte Muskulatur des Magen-Darm-Trakts und des Urogenitalsystems.

 

Ex-vivo-Modelle mit Herzgefäßen

Humane Präparate der Vena saphena wurden mit Kalium oder Thromboxan-Mimetika (TX) ex vivo bei 37°C in Krebslösung kontrahiert (12). Verapamil (15,5 µg/ml) relaxierte die Venensegmente zu 100 Prozent (Kalium) und zu 75 Prozent (TX). Papaverin (11,9 µg/ml) und Glyceroltrinitrat (GTN, 7,2 µg/ml) antagonisierten die Kontraktion zu 80 (Kalium) und 100 Prozent (TX). Diltiazem konnte nur die Kalium-induzierte Venenkontraktion vollständig aufheben und zeigte im TX-Modell eine signifikant geringere Antwort. Der Effekt von Glyceroltrinitrat setzte zwar innerhalb von etwa zwei Minuten ein, hielt aber nur einige Minuten lang an. Eine maximale Relaxierung wurde erst etwa 20 Minuten nach Zugabe von Verapamil und Papaverin registriert, hielt aber über zwei Stunden an. Wenn man GTN und Verapamil kombinierte, ließ sich eine schnelle und andauernde Wirkung erzielen.

In humanen Präparationen der Arteria gastroepiploica, Vena saphena und Arteria mammaria interna (IMA), die während chirurgischer Eingriffe gewonnen wurden, induzierten Uydes-Dogan und Mitarbeiter (36) mit Noradrenalin und Endothelin-1 im Organbad Vasospasmen, um die dosisabhängigen pharmakologischen Effekte von Nitroprussid-Natrium, GTN, Nifedipin, Isoproterenol und Papaverin (0,001 M) zu studieren. Papaverin dilatierte effektiv die arteriellen und venösen Ringe unabhängig von der vasospastischen Modellsubstanz. Nifedipin wirkte ebenso in allen Ansätzen dosisabhängig vasodilatierend, während Nitroprussid, GTN und Isoproterenol die Kontraktion des Venenpräparats kaum beeinflussten.

Ein Gefäßspasmus in Segmenten der Arteria radialis, die bei koronarchirurgischen Interventionen präpariert wurden, ließ sich mit KCl (25 mmol/l) im Organbad erzeugen. Um die Ex-vivo-Wirksamkeit von Vasodilatatoren zu bestimmen (13), wurden die Gefäßringe eine Stunde lang in Lösungen eingetaucht, die entweder Verapamil und Glyceroltrinitrat (Nitroglyzerin; jeweils 30 µmol/l) (VG-Lösung) oder Papaverin (30 µmol/l) enthielten. Beide Lösungen erzielten eine vollständige Relaxierung der Gefäßringe, wobei die Wirkung der VG-Lösung schneller einsetzte. Nach 10 Minuten bestand kein signifikanter pharmakodynamischer Unterschied mehr.

Ebenfalls nach pharmakologischer (TX A2-Mimetikum) Kontraktion von Gefäßringen (n = 67) untersuchten He und Mitarbeiter (15) die Rolle des Endothels für arterielle Grafts (Transplantate), die 25 Patienten während eines koronarchirurgischen Eingriffs entnommen worden waren. Zunächst wurden die Arteriensegmente 45 Minuten lang (VG: 35 bis 45 Minuten) bei Zimmertemperatur entweder in VG-Lösung (30 µmol/l, pH 7,4) oder Papaverin-Lösung (60 mg/60 ml; pH 5,75) aufbewahrt und dann in drei Ringe geschnitten. Mit Acetylcholin, das als rezeptorvermittelter EDRF-Agonist wirkt, wurde die rezeptorvermittelte endothelabhängige Relaxierung getestet. Die nicht rezeptorvermittelte endothelabhängige Relaxierung, die durch nicht rezeptorvermittelte EDRF-Stimulierung ausgelöst wird, wurde mit Calcimycin (Ca-Ionophor) geprüft. Bei einigen Arteriensegmenten entfernte man mechanisch das Endothel und testete die Relaxierung mit Substanz P und Calcimycin.

Die Vorbehandlung mit VG-Lösung beeinflusste die relaxierende Wirkung der endothelabhängigen Substanzen nicht. Dagegen beobachteten die Autoren eine reduzierte vasodilatative Wirkung nach Vorbehandlung im Papaverin-Bad, wobei insbesondere der Acetylcholin-Effekt (rezeptorvermittelt endothelabhängig) betroffen war. Als Ursache dafür wurde vor allem die Azidität der Papaverin-Lösung diskutiert. Eine Aussage über die klinische Bedeutung, das heißt das Verhalten des Präparats nach Implantation beim Patienten, ist nach Ansicht der Autoren nicht möglich.

In-vivo-Modelle

In einem In-vivo-Experiment erhielten Patienten verschiedene Injektionen (je 3 ml) randomisiert in das rechte oder linke Arteria mammaria-Segment, wobei die jeweilige Lösung zusätzlich lokal appliziert wurde (13). Bei 11 Patienten wurde die VG-Lösung (beide Komponenten je 30 µmol/l, pH 4,4 bis 7,4) direkt mit Ringerlösung verglichen, bei 10 Patienten eine Papaverin-Lösung (0,8 mmol/l, pH zwischen 4,4 und 4,8) mit VG-Lösung. Weitere 10 Patienten wurden nur mit gepufferter Ringerlösung behandelt. In allen Versuchen war ein signifikanter Anstieg der Flussrate nachweisbar, wobei zwischen der Ringerlösung und der VG-Lösung, aber nicht zwischen Papaverin und der VG-Lösung ein signifikanter Unterschied gefunden wurde. Allerdings war der prozentuale Anstieg unter VG stärker als unter Papaverin (107 versus 80 Prozent). In der Kontrollgruppe, in der nur Ringerlösung appliziert wurde, stieg die Flussrate um 13 Prozent.

In der gleichen Studie fand auch ein Ex-vivo-Experiment mit Ringpräparaten der Arteria mammaria interna im Organbad statt. Nach Kontraktion mit Kalium wurde der halbmaximale Effekt bereits nach weniger als einer Minute erreichtund hielt länger als zwei Stunden an.

Wurden bei narkotisierten Hunden akute, nicht okklusive Ischämien in der Arteria mesenterica superior induziert, normalisierte sich der Vasospasmus durch eine direkte Infusion von Papaverin (100 µg/kg/min) vollständig (20). Um das gleiche Resultat mit einer intravenösen Infusion zu erzielen, war eine Infusionsgeschwindigkeit von 500 µg/kg/min notwendig. Diese systemische Gabe löste aber eine klinisch relevante Hypotension aus. Mit dem Peptid Urotensin I, einem hochselektiven mesenterialen Vasodilatator, konnte man eine der intraarteriellen Injektion von Papaverin vergleichbare Wirkung nach intravenöser Gabe von 13 ng/kg/min erzielen; eine relevante Kreislaufnebenwirkung trat nicht auf.

Vasodilatierende Eigenschaften in Bezug auf die Mirkozirkulation sind bedeutend für den Gewebetransfer und die Absorption von Pharmaka. Mittels Videomikroskopie und direkter mikroskopischer Messungen bestimmten Kerschner und Futran (18) die Wirkung von Papaverin, Lidocain und physiologischer Kochsalzlösung im Rattenmodell. Papaverin wirkte länger Gefäß erweiternd als die Kontrollen, was möglicherweise mit seinem Einfluss auf die mikrovaskulären Anastomosen zusammenhängt.

 

Vielfältige Interaktionen

Papaverin kann die Wirksamkeit von Levodopa in der Therapie des Parkinson-Syndroms herabsetzen (16). Das Alkaloid Vincamin wird ebenfalls als Vasodilatator und als experimentelles Antidementivum eingesetzt (24). Im akuten toxikologischen Versuch konnten die kardiovaskulären Nebenwirkungen von Vincamin bei Kaninchen und Hunden nach intravenöser Infusion durch zusätzliche Gabe von Papaverin reduziert werden.

Papaverin sollte nicht mit Sulfonamiden zusammen gegeben werden, da im Tierversuch Schockzustände auftraten (5). Experimentelle Untersuchungen an den Hinterläufen von Hunden wiesen darauf hin, dass Nitroglyzerin und Papaverin bei durch Sympathektomie hervorgerufenen peripheren Ischämien synergistisch vasodilatativ wirken (8). Ramzan (28) fand im Epilepsiemodell an der Ratte Hinweise darauf, dass Papaverin möglicherweise die Theophyllinkonzentration erhöhen kann.

 

Virenreplikation gehemmt

In Zellkulturen (ex vivo) an humanen neuronalen und nicht neuronalen Zelllinien wurde der Einfluss auf die Replikation von Masernviren untersucht (38). Dabei unterdrückte Papaverin HCl (Dosisbereich 10-5 M) die Virusreplikation besonders in Neuroblastoma-Zellen und in geringerem Ausmaß in Epidermoid-Karzinomzellen und Glioblastoma-Zellen, dagegen kaum in Oligodendroglioma-Zellen. Die suppressiven Effekte von Papaverin waren dosisabhängig, reversibel und spezifisch für den Replikationsschritt. Adsorption, Penetration und Uncoating sowie die Translation viraler Proteine in der Zelle verliefen ungestört. Inhibiert wurden vor allem die virale RNA-Synthese und die Phosphorylierung.

Ebenso war ein antiviraler Effekt von Papaverin bei RSV-Infektionen (Respiratory Syncytial Virus), sowohl ex vivo in Zellkulturen als auch in vivo an der Ratte, nachweisbar (37). Allerdings war das Verhältnis zwischen antiviraler Wirksamkeit und Toxizität ungünstig (MTD/MIC < 4), so dass Papaverin sich auf der Basis dieser Untersuchungen nicht als klinisches Virustatikum eignen würde.

Nokta und Mitarbeiter (23) prüften, ob Papaverin (1 bis 30 µM) für die Therapie von HIV-Infektionen von MT4-Zellen nützlich sein könnte. Die Aktivität der Reversen Transkriptase (RT) und der Gehalt von HIV-p24 wurden gemessen. Papaverin hemmte signifikant die HIV-Replikation (ED50 = 5,8 µM), ein Effekt, der von der RT-Aktivität und cAMP-Konzentration unabhängig war. In Versuchen an H9-Zelllinien und peripheren mononukleären Zellen erwies sich Papaverin in Bezug auf RT-Aktivität und p24-Gehalt in einer Konzentration von 10 µg/ml als maximal effektiv (35).

Verstärkter Blutfluss im Gehirn

Papaverin per os beeinflusst auch den zerebralen Blutfluss (CBF) (33). Narkotisierte Affen erhielten Pellets mit 5 mg/kg Papaverin. Neben elektromagnetischer Messung des venösen Abflusses wurden die Blutgase und die AVO2 (Arteriovenöse Sauerstoffdifferenz) bestimmt. Der CBF stieg 20 bis 60 Minuten nach der Gabe signifikant an, die AVO2 sank. Dadurch blieb der zerebrale Sauerstoffverbrauch (entspricht CBF mal AVO2) unverändert. Es gab keine relevanten kardiovaskulären Nebenwirkungen.

Die Blutgase selbst änderten sich nicht wesentlich. Eine leichte Zunahme ergab sich für den intrakraniellen Druck und die kortikale Sauerstoffspannung.

 

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Die Autoren

Horst J. Koch (Dr. med. Dr. rer. nat.) ist Facharzt für Klinische Pharmakologie, Sportmedizin, Ernährungsbeauftragter Arzt sowie Fachbiologe für Toxikologie. An der Universität Paris hat er Chronobiologie studiert. Von 1987 bis 1989 war er als wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut Zoologie III (Biophysik) der Universität Mainz tätig, anschließend bis 1997 als wissenschaftlicher Mitarbeiter in der pharmazeutischen Industrie. Seit 1997 ist Dr. Koch Arzt an der Psychiatrischen Universitätsklinik Regensburg.

Christoph Raschka (Privatdozent Dr. med. Dr. rer. nat. Dr. Sportwiss.) ist Sportwissenschaftler, Anthropologe und Facharzt für Innere Medizin und hat die Zusatzbezeichnungen Sportmedizin, Chirotherapie, Homöopathie und Tauchmedizin (GTÜM) sowie das B-Diplom Akupunktur erworben. Auch Dr. Raschka ist Ernährungsbeauftragter Arzt. Zudem ist er als Pressewart des Sportärzteverbandes Hessen e.V. und als Schriftführer der Akademie für interdisziplinäre Rettungs- und Notfallmedizin tätig. Seit 1998 arbeitet er als wissenschaftlicher Assistent am Sportwissenschaftlichen Institut der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main.

 

Anschrift der Verfasser:
Dr. med. Dr. rer. nat. Horst J. Koch DCPSA MFPM
Psychiatrische Universitätsklinik Regensburg, Abteilung Gerontopsychiatrie
Universitätsstraße 84
93053 Regensburg
horst.koch@bkr-regensburg.de

Privatdozent Dr. med. Dr. rer. nat. Dr. Sportwiss. Christoph Raschka
Johann-Wolfgang-Goethe-Universität
Institut für Sportwissenschaften
Ginnheimer Landstraße 39
60487 Frankfurt am Main

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