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28.06.2004  00:00 Uhr

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Inhalatives Insulin

Neue Technologie erleichtert Diabetestherapie

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von Karl Enk, Miltenberg

Insulin steht zurzeit nur als Injektion oder in Sonderfällen als Infusion zur Verfügung. Die meisten Typ-1-Diabetiker haben kein Problem damit, sich täglich mehrfach zu spritzen. Anders empfinden dies viele Typ-2-Diabetiker. Müssen sie von oralen Antidiabetika auf Insulin wechseln, ist dies häufig ein Schock. Inhalatives Insulin könnte den Einstieg erleichtern.

Die Aussicht auf tägliche Injektionen bis ans Lebensende führt oft zu Angst und Abwehrreaktionen. Bernhard Kulzer, Diplom-Psychologe am Diabeteszentrum Bad Mergentheim formulierte es so: „Die empfohlene Insulintherapie wird oft als Bestrafung empfunden.“ Bei einer Befragung am Diabeteszentrum bezeichneten 9,4 Prozent der Typ-1-Diabetiker und 16,3 Prozent der Typ-2-Diabetiker die täglichen Injektionen als sehr starke Belastung. Kulzer: „Die größte Barriere spielt sich im Kopf ab. Deshalb versuchen viele Patienten, die Insulintherapie hinauszuzögern.“ Dies erleben auch Apotheker in der Offizin häufig.

Aus Angst vor der Spritze wird die Insulintherapie oft zu spät begonnen, obwohl die Zielwerte (HbA1C, Blutzuckerwerte nüchtern und postprandial, Blutfettwerte) mit peroralen Antidiabetika nicht erreicht werden und katastrophale Folgeschäden zu erwarten sind – verbunden mit enormen Kosten für die Krankenkassen. Arzt und Apotheker haben die Aufgabe, den Patienten diese Zusammenhänge klarzumachen.

Es gibt viele Versuche, hier eine Verbesserung herbeizuführen. Einer besteht darin, eine Substitution ohne Injektion zu entwickeln. Hauptzielgruppe sind Typ-2-Diabetiker, doch auch manche Typ-1-Diabetiker empfinden die häufigen Injektionen psychisch als sehr belastend (1). Der wünschenswerte, aber häufig gescheute Übergang zur intensivierten Insulintherapie könnte durch Umgehung des Spritzvorgangs ebenfalls erleichtert werden, auch wenn die Blutzuckermessung nicht entfällt.

Abgesehen von der psychischen Hemmschwelle ist die subkutane Injektion auch aus anderen Gründen nicht optimal. Injektionen ins Unterhautfettgewebe führen zu höheren Insulinkonzentrationen im peripheren Blut als in der Portalvene. Es ergeben sich eine – oft unerwünschte - relativ langsame Absorption aus dem subkutanen Gewebe und eine hohe Variabilität der Absorption (2). Auch wechselnde körperliche Bewegung, Änderungen der Temperatur und Hautdurchblutung, mangelnder Wechsel der Einstichstelle oder Anwendungsfehler können die Bioverfügbarkeit des gespritzten Proteins beeinflussen. Dr. Andreas Liebl, Diabetologe an der Diabetesklinik Bad Heilbrunn, schätzt, dass 40 Prozent der Patienten bei der Injektion Fehler machen.

Perorale Gabe nicht möglich

Insulin als Polypeptid wird bei peroraler Einnahme von Magensäure und intestinalen Enzymen zerstört. Daher wird es seit der Einführung in die Therapie 1922 stets gespritzt. Schon 1924 wurde vergeblich versucht, Insulin auf anderen Wegen (transdermal, oral, nasal, intestinal und rektal) zuzuführen (3). Auch heute wird daran intensiv gearbeitet.

Bei der Suche nach buccalen und sublingualen Applikationsformen wurden in den letzten Jahrzehnten Resorptionsbeschleuniger, Enzymhemmer und Molekülvarianten im Tierversuch getestet. Bisher gibt es keine zufrieden stellenden Ergebnisse. Ähnlich sah es lange Zeit mit der peroralen Gabe aus. Trotz Versuchen mit Enzymhemmern, Resorptionsbeschleunigern, Liposomen, Transportsystemen auf Polymerbasis und anderen Strategien fand man lange keine aussichtsreichen Lösungen. Erst im Jahr 2000 wurde über erfolgversprechende Entwicklungen berichtet (4). In den letzten beiden Jahren arbeiteten die amerikanischen Firmen Coremed und BioSante intensiv an der Entwicklung peroral applizierbarer Insulinformulierungen – nach eigenen Angaben mit Erfolg.

Auch die intranasale Applikation erschien möglich. Obwohl die Aufnahme in den Blutkreislauf schneller als bei subkutan gespritztem Insulin erfolgt und die Bioverfügbarkeit mit 20 Prozent nicht schlecht ist, verließ man diesen Weg. Reizungen der Nasenschleimhaut durch Zusatz von Resorptionsbeschleunigern sowie große Schwankungen bei der Resorption waren nicht akzeptabel (5).

Applikation über die Lunge

Die Forscher konzentrieren sich seit etwa 1970 auf die Suche nach Wegen zur Medikamentenaufnahme über die Lunge (6, 7). Sie wollen die enorm große Resorptionsfläche der Lunge nutzen, um Arzneistoffe mit geeigneten Applikationssystemen in den Systemkreislauf zu bringen (Tabelle 1).

Um die Möglichkeit und die Problematik einer Insulinaufnahme nach Inhalation beurteilen zu können, muss man Aufbau und Aufgaben der Lungen näher betrachten. Der Respirationstrakt verzweigt sich von der Trachea circa 22 Mal über größere bis zu kleineren Bronchien und endet in über 400 Millionen Alveolen, von denen die meisten in Bündeln zu etwa 200 am Ende eines Bronchiolus terminalis „hängen“. In diesen Alveolen, die einen Durchmesser zwischen 0,1 und 0,3 mm haben, findet der Gasaustausch statt. Neben der Hauptfunktion, der Atmung, hat die Lunge auch metabolische Aufgaben. Die größeren Alveolen produzieren einen flüssigen Oberflächenfaktor (Surfactant); dieser Protein-Phospholipid-Komplex kleidet die Alveolaroberfläche aus. Die Wände der Alveolen sind 0,3 bis 0,7 mm dünn, um einen leichten Gastaustausch mit dem dichten Netz der Lungenkapillaren zu ermöglichen.

Die gesamte Lunge inklusive der Alveolen dehnt sich bei der Einatmung aus. Bei mittlerer Inspirationslage ergibt sich eine Gesamtoberfläche von 100 bis 140 Quadratmetern. Diese enorm große Oberfläche bietet sich als Resorptionsfläche an. Für die Resorption sind keine Penetrationsvermittler (Enhacer) notwendig.

Weiterer Vorteil: In der Surfactantschicht befinden sich keine Peptidasen wie im Gastrointestinaltrakt. Die Lunge hat im Lauf der Evolution eine große immunlogische Toleranz entwickelt, das heißt, dass relativ wenig Antigene gegen Fremdeiweiße entwickelt werden. Man weiß aus jahrelangen Studien, dass die Lunge das Einatmen von 30 mg Fremdstoffen pro Tag über viele Jahre toleriert (8). Diesen Schwellenwert hat die „American Conference of Governmental Industrial Hygienists“ 1992/93 festgestellt. Für körpereigene Stoffe dürfte er noch höher liegen. Die Arzneistoffmengen, die zurzeit untersucht werden, liegen deutlich unter diesem Wert.

Wie viel Fremdstoff beim Einatmen in die Alveolen gelangt, hängt auch von der Intensität der Atmung ab. Das Verhältnis der Alveolaren zur Totraum-Belüftung (der Teil des Respiraktionstraktes, in dem kein Gasaustausch stattfinden kann) ist bei flacher Atmung deutlich schlechter als bei tiefer Atmung.

Wie Insulin resorbiert wird

Von besonderer Bedeutung für das Ausmaß der Resorption sind Größe, aerodynamischer Durchmesser, Massendichte, Ladung, Hygroskopizität und Löslichkeit der inhalierten Teilchen. Partikelgrößen von 1,5 bis 5 μm sind optimal, um in die Tiefe der Lunge zu gelangen. Größere Teilchen lagern sich zum Großteil im oberen Atemtrakt ab, Teilchen unter 1,5 μm werden wieder ausgeatmet.

Auch die Inhalationstechnik hat großen Einfluss auf die Wirkstoffmenge, die in die Alveolen gelangt. Langsame und tiefe Atemzüge sind günstig, ebenso eine Flussrate von 100 bis 400 ml/s. Da die Sedimentation der Partikel auch von der Verweildauer abhängt, kann die Deposition durch eine postinhalative Atempause erhöht werden (9). Patienten, die Insulin inhalieren wollen, dürfen keine obstruktiven Lungenerkrankungen haben, denn diese behindern den Transport in die Alveolen.

Lange Zeit war unklar, wie nicht gasförmige Moleküle durch die Wände der Alveolen ins Blut gelangen. Dies hängt wesentlich von der Größe des Moleküls ab. Große Moleküle (größer als 40 kDa) passieren die Alveolen mittels Transzytose. Dies könnte auch für Insulin-Hexamere gelten. Von Transzytose spricht man, wenn ein Stoff durch eine Zelle hindurchtritt und unverändert zum Beispiel ins Blut abgegeben wird. Beim ersten Schritt, der Endozytose, wird das Partikel durch Einstülpung der Zellmembran umschlossen und in die Zelle aufgenommen. Auf der „Gegenseite“ läuft der Vorgang in umgekehrter Richtung ab (10).

Wie die Insulinresorption in der Lunge genau abläuft, war bis vor wenigen Monaten noch unklar. Neueste Studien lassen darauf schließen, dass die Aufnahme durch die Zellzwischenräume, also parazellulär erfolgt, wie dies für kleine Moleküle möglich ist (11). Die Forscher untersuchten den Transport verschiedener Proteine durch Lungenepithelgewebe. Als Modell dienten menschliche Alveolarepithelzellen (Adenocarcinom A549 Zellen), die die charakteristischen morphologischen und biochemischen Eigenschaften des menschlichen einschichtigen Alveolarepithels besonders gut wiedergeben. Die Absorption der Proteine hing von deren Konzentration ab und verlief umgekehrt proportional zum Molekulargewicht.

Die Untersuchung zeigte, dass die hydrophilen Proteine die Epithelzellschicht auf parazellulärem Weg mittels passiver Diffusion durchdringen. Dies erklärt die sehr schnelle Resorption des inhalierten Insulins. Jedoch werden nur Insulin-Monomere mit einer Größe von 5,8 Kilodalton parazellulär in dieser Geschwindigkeit aufgenommen. Größere Insulinkomplexe können nur transzellulär und somit zeitverzögert resorbiert werden.

Studien haben gezeigt, dass etwa 30 Prozent des inhalierten Proteins in die Lungenalveolen gelangen. Dort wird etwa die Hälfte zersetzt, wahrscheinlich von Alveolarmakrophagen und von Peptidasen. Dies reduziert die Bioverfügbarkeit erheblich (12, 13). Nur etwa 10 Prozent des im Inhalator vorgelegten Insulins gelangen letztlich ins Blut, wenn keine Penetrationsvermittler benutzt werden.

Um große Schwankungen in der Bioverfügbarkeit zu vermeiden, muss ein System den Wirkstoff mit streng definierter Partikelgröße freigeben. Dies gilt für alle hochmolekularen Stoffe. Neben Insulin wird auch an der Inhalation anderer großer Moleküle geforscht, zum Beispiel mit Wachstumsfaktoren wie G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor), mit Erythropoetin, Interferon, humanem Calcitonin, Faktor IX, Interleukinen, immunsuppressiv wirksamen Peptiden und weiteren, meist gentechnisch hergestellten Makromolekülen (14).

Nicht nur die Größe eines Proteins ist entscheidend für die Bioverfügbarkeit, sondern auch seine Empfindlichkeit gegenüber Enzymen der Alveolarmakrophagen. Außerdem muss sicher gestellt werden, dass Sekundär- und Tertiärstruktur bei der Herstellung und der Applikation erhalten bleiben, denn die dreidimensionale Struktur ist für die Wirksamkeit entscheidend (15).

Fragen zur Langzeitgabe

Bei dieser neuartigen Applikationsform für Insulin sind Langzeituntersuchungen besonders wichtig, um entscheidende Fragen zu klären.

  • - Wie hoch ist die Resorptionsrate, bezogen auf die applizierte Insulinmenge?
  • - Sind die Blutzucker-senkenden Effekte beim einzelnen Patienten bei längerer Anwendung reproduzierbar?
  • - Können auch ältere Patienten den Inhalator problemlos bedienen?
  • - Müssen bestimmte Patientengruppen wie Asthmatiker und Raucher ausgeschlossen werden?
  • - Beeinflussen Infekte der oberen Luftwege die Resorption?
  • - Werden die Luftwege bei Langzeitanwendung gereizt und/oder Lungenfunktionsparameter beeinflusst?
  • - Ergibt sich eine relevante Steigerung der Spiegel von Insulin-Antikörpern?
  • - Wird das Lungengewebe verändert durch die Tatsache, dass Insulin einen Wachstumsfaktor darstellt?

Besonders eventuelle Veränderungen des Lungengewebes werden von Diabetologen und Pulmologen mit großer Sorgfalt geprüft. Denn man weiß aus Erfahrung, dass Insulininjektionen ins Unterhautfettgewebe zu Lipohypertrophien führen, wenn häufig ins gleiche Gewebegebiet gespritzt wird. Grund ist die Ähnlichkeit des Insulins zum Insulinähnlichen Wachstumsfaktor.

Mehrere Firmen haben, meist in Zusammenarbeit mit internationalen pharmazeutischen Unternehmen, unterschiedliche galenische Systeme für die Insulininhalation entwickelt (Tabelle 2).

Pulverförmiges Insulin

Die Firmenkooperation Pfizer/Aventis entwickelte mit dem amerikanischen Unternehmen Nektar ein pulverförmiges Insulin. In Deutschland wird gentechnisch Humaninsulin produziert, in die USA transportiert und dort für die inhalative Anwendung weiterverarbeitet. Das gelöste Insulin wird unter Zusatz von Mannitol, Glycin, Natriumcitrat und Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung) sprühgetrocknet. Der Insulingehalt der Formulierung liegt bei über 90 Prozent.

Durch ein patentiertes Verfahren erhält man sehr feine, amorphe, glasstabilisierte Partikel, die besonders haltbar sind und eine sehr gleichmäßige Größenverteilung (2 bis 4 µm) aufweisen. Ein Partikel enthält etwa 300 Millionen Insulinmoleküle (16).

In der glasstabilisierten Form sind die Proteinmoleküle weitgehend immobilisiert. Sekundär- und Tertiärstruktur des Insulins bleiben erhalten (17). Das Pulver ist resistent gegen mikrobiellen Befall und bei Raumtemperatur physikalisch und chemisch gut haltbar, jedoch hygroskopisch. Jede Dosis (1 oder 3 mg) befindet sich in einzelnen, vor Feuchtigkeit schützenden Blistern; eine stufenlose Dosierung ist daher nicht möglich. 1 mg entspricht 3 I. E. Insulin. Die Blister sind in der Umverpackung zwei Jahre haltbar, die Einzelblister nach Öffnen der Schutzhülle drei Monate.

Diese Formulierung wird mit einem speziellen Inhalator appliziert, der nur mit Druckluft arbeitet. Die Insulindosis wird in einen 200 ml großen, durchsichtigen Zylinder zu einer „stehenden Wolke“ zerstäubt, die der Patient in einem oder mehreren tiefen Atemzügen einatmet. Es ist keine Koordination von Auslösung und Einatmung notwendig. Nach jedem Atemzug sollte der Patient fünf Sekunden lang die Luft anhalten, damit die Wirkstoffpartikel in den Alveolen sedimentieren können. Die Zeit, die die Teilchen zum Diffundieren benötigen, ist durch den Permeabilitätskoeffizienten des Insulins bedingt (18). Die individuell nötige Dosis muss man bei jeder Ersteinstellung neu ermitteln, denn nicht bei jedem Patienten entspricht 1 mg inhaliertes Insulin genau 3 I. E. subkutan gespritztem Insulin.

Studien mit dem Pulverinhalat

Seit Beginn der klinischen Phase III wurden mehr als 3000 Patienten mit pulverförmigem Insulin (vorgesehenes Warenzeichen Exubera®) behandelt. In Deutschland waren 14 Zentren beteiligt. Je nach Zielsetzung der Studie lagen verschiedene Schwerpunkte zugrunde. Erfasst wurden zum Beispiel Effektivität der Blutzuckersenkung im Vergleich zu gespritztem Humaninsulin und Insulin Lispro bei Typ-1- und Typ-2-Diabetikern sowie zu oralen Antidiabetika, inter- und intraindividuelle Variabilität der Blutzuckersenkung, Zufriedenheit der Patienten, Auswirkung des Rauchens, Entwicklung von Insulinantikörpern sowie Sicherheit der Therapie bei Langzeitanwendung (Lungenfunktionstests).

Beispielhaft sei auf drei Studien hingewiesen. Belanger und Mitarbeiter verglichen die Blutzuckereinstellung von 149 Typ-2-Patienten durch inhalatives Insulin gegenüber 150 Personen mit subkutan appliziertem Insulin in einer Sechs-Monats-Studie. Die Gruppe um Quattrin untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit bei 170 inhalativ behandelten Typ-1-Patienten gegenüber 165 Patienten mit drei Injektionen über sechs Monate. Gerber und Mitarbeiter untersuchten in einer einjährigen Studie die Langzeitwirkungen von inhaliertem Insulin an 66 Typ-1- und 47 Typ-2-Diabetikern, die schon vorher an einer Dreimonatsstudie teilgenommen hatten (19). Royle verglich sechs verschiedene Studien (20). Die Studienergebnisse stimmten weitgehend überein.

Die Blutzuckersenkung war über Monate reproduzierbar. Die Schnelligkeit der Insulinanflutung und der Blutzuckersenkung sowie die Wirkdauer lagen in euglykämischen Glukose-Clamp-Studien ungefähr zwischen den Effekten von schnell wirksamem Insulin Lispro und Humaninsulin.

Raucher hatten eine höhere Resorptionsrate. Wegen der Schädigung der Alveolen sind aktive Raucher von der Anwendung ausgeschlossen werden. Möglich ist eine Therapie bei Patienten, die das Rauchen mindestens sechs Monate vor Beginn der Behandlung beendet haben. Leichtes Asthma ist dagegen keine Kontraindikation.

Die Hypoglykämierate war bei gespritztem und inhaliertem Insulin ungefähr gleich. In den Inhalationsgruppen waren schwere Hypoglykämien etwas häufiger. Außerdem stiegen bei Langzeitanwendung die Antikörperspiegel, allerdings ohne klinischen Effekt (21). Eine Erhöhung der Insulindosis war nicht erforderlich.

Inhalierende Patienten klagten häufiger über Hustenreiz. Infekte der oberen Luftwege beeinflussten die Insulinwirkung jedoch nicht. Die Lungenfunktionstests zeigten auch bei Beobachtung über mehr als zwei Jahre keine relevanten Veränderungen. Die Ausatmungskapazität (FEV1) blieb gleich, die Diffusionskapazität änderte sich geringfügig. Computertomographische Untersuchungen gaben keine Hinweise auf Veränderungen des Lungengewebes. Die Patienten waren mit dem inhalativen Insulin außerordentlich zufrieden, obwohl die einzelne Applikation etwas länger dauert als bei der Injektion mit einem Pen.

Die Firmen Pfizer/Aventis haben am 6. Februar 2004 die Zulassung für Europa bei der EMEA beantragt. Rapporteurländer sind Deutschland und Belgien. Die Prüfung der Unterlagen dürfte länger als ein Jahr dauern, so dass frühestens im 2. Halbjahr 2005 mit einer Entscheidung zu rechnen ist.

Gelöstes Insulin

Ebenfalls in der Phase III der klinischen Entwicklung befindet sich eine lösliche Insulinformulierung mit einem speziellen Inhalationssystem, das die Firmen Novo Nordisc und Aradigm AERx(iDMS) nennen.

Bei diesem System wird gelöstes Insulin als Aerosol inhaliert. Das mit einem Akku betriebene Inhalationssystem – kleiner als eine Videokassette – produziert einen Sprühnebel aus 2 bis 3 mm großen Tröpfchen. Das Gerät wird mit einem Trägerstreifen beladen, der in mehreren Minikammern insgesamt 100 ml Insulinlösung oder zehn Einheiten Insulin enthält. Dieses Insulin ist weitgehend identisch mit den Lösungen für die Injektion und muss bei längerer Lagerung gekühlt werden.

Der Patient kann die erforderliche Dosis in Schritten von 1 I. E. einstellen. Während des Inhalierens zeigt das Gerät optisch an, wie tief und in welchem Tempo er atmen muss, und setzt nur dann Insulin frei, wenn die Atemtechnik stimmt. Ein integrierter Mikrochip speichert alle Informationen zu Inhalationszeiten und Atmungsmustern.

Studien mit dem gelösten Insulin zeigten prinzipiell die gleichen Ergebnisse wie die mit Pulverwirkstoff. Kleinere Unterschiede könnten therapeutisch interessant werden, es gibt jedoch noch keine direkte Vergleichsstudie der beiden inhalativen Systeme. Die Bioverfügbarkeit des Flüssiginsulins beträgt etwa 13 Prozent, bei pulverförmigen Insulin 10 Prozent.

In einer skandinavischen Studie wurden zwei Gruppen von je 49 Patienten zwölf Wochen lang mit Insulin als Inhalat oder Injektion behandelt (22). Die HbA1C-Reduktion war in den Gruppen vergleichbar. Der Nüchternblutzucker sank in der Inhalationsgruppe signifikant stärker. Trotzdem traten weniger Hypoglykämien auf, Art und Schwere waren in beiden Gruppen gleich. Es ergab sich kein Unterschied in der intraindividuellen Variabilität von Nüchtern- und postprandialen Blutzuckeranstieg. In der Inhalationsgruppe stiegen die Insulinantikörper an, allerdings ohne Veränderung von klinischen Parametern. Klinisch relevante Veränderungen der Lungenfunktion oder der Thorax-Röntgen-Aufnahmen wurden nicht beobachtet.

In einer amerikanischen Kurzzeitstudie über nur zwei Tage inhalierten 17 Asthmatiker und 28 Gesunde das gelöste Insulin (23). In der Asthmagruppe war die intraindividuelle Variabilität größer als bei gesunden Probanden; Insulinaufnahme und Blutzuckersenkung waren geringer. Die Lungenfunktionsparameter änderten sich nicht. Es gab keine bronchialen Hyperreaktionen bei den Asthmatikern. Die Autoren folgern, dass eine Anwendung bei Asthmapatienten wegen der verringerten Insulinaufnahme nicht sinnvoll ist.

Zurzeit läuft eine auf zwei Jahre angelegte Multicenterstudie mit 300 Diabetikern, in der die Langzeitverträglichkeit dieser Insulinformulierung untersucht wird.

Weitere galenische Entwicklung

Zurzeit sind weitere Firmen in klinischen und präklinischen Phasen mit inhalierbarem Insulin beschäftigt. Zum Beispiel befindet sich ein Inhalationssystem von Lilly/AIR/Alkermes in der klinischen Phase II.

Die 1994 gegründete Firma Coremed Inc. in Lake Bluff, Illinois, beschäftigt sich intensiv mit der Entwicklung eines peroral verfügbaren Insulins und präsentierte erste Studien auf Tagungen der American Diabetes Association und der Endocrine Society. Mittlerweile arbeitet sie auch an inhalativem Insulin. Prototypen eines Alveair™ genannten Systems geben das Hormon in Schritten von 1 I. E. ab. Die Resorption soll weit über den bisher klinisch erprobten Systemen liegen; die Firma erhofft eine Bioverfügbarkeit, die der von gespritztem Insulin entspricht. Erste Untersuchungen an Menschen sollen in Kürze beginnen.

Die Firma BioSante Pharmaceuticals, die ebenfalls an oralen Insulinpräparationen arbeitet, präsentierte im Dezember 2003 auf dem Pharmaceutical Education Associates Symposion in Princeton, New Jersey, ein eigenes Inhalationssystem. Ihr BioAir-CAP-System (BioAir calcium phosphat nanoparticulate delivery system for inhalable insulin) arbeitet mit einer neu entwickelten Nanopartikel-Technologie. Erste präklinische Studien zeigen eine herausragende Bioverfügbarkeit, die 1,8 Mal höher liegen soll als bei subkutan injiziertem Insulin. Falls sich dies in klinischen Studien bestätigen sollte, wäre das sensationell (24).

Beide Firmen gaben bislang nicht bekannt, ob sie mit Resorptionsverstärkern arbeiten. Dies ist höchstwahrscheinlich der Fall, und dann stellt sich wieder die Frage nach der Verträglichkeit. Bevor erste Ergebnisse klinischer Studien vorliegen, kann keine ernsthafte Bewertung der präklinischen Daten erfolgen.

Ein Forschungsteam in Peking arbeitet derzeit an Möglichkeiten zur Resorptionsverbesserung. In Tierversuchen stieg die Bioverfügbarkeit deutlich an, wenn der Formulierung minimale Mengen von Lanthanidensalzen beigefügt wurden (25).

Alle bisherigen Arbeiten beziehen sich auf schnell wirkendes Normalinsulin. Häufig muss der Patient für die Basisversorgung noch ein Langzeitinsulin spritzen (Abbildung 5). Aber auch an der Entwicklung eines inhalativen Langzeitinsulins wird geforscht.

Für und Wider

Eine Reihe von Diabetologen lehnt die Entwicklung von inhalativem Insulin grundsätzlich ab, da sie diese Arzneiform als nicht notwendig, zu teuer und problematisch ansehen. Das pharmakritische „arznei telegramm“ veröffentlichte 2001 einen Artikel mit der Überschrift: „Inhalatives Insulin: Unsicher, unnötig und unbezahlbar“. Andere Diabetologen wie Professor Eberhard Standl vom Schwabinger Krankenhaus in München argumentiert: „Das inhalative Insulin könnte die Entscheidung für eine Insulinbehandlung erleichtern und früher zu einer adäquaten Therapie beitragen“ (26). Auch für Professor Markolf Hanefeld, Direktor des Zentrums für Klinische Studien, Bereich Endokrinologie und Stoffwechsel, von der Technischen Universität Dresden könnte inhalatives Hormon den Einstieg in die Insulintherapie erleichtern (27).

Die kontrovers geführte Diskussion wird die Einführung des inhalativen Insulins nicht aufhalten. Dieses wird die Langzeittherapie mit gespritztem Insulin nicht ersetzen, könnte aber den Übergang von der oralen zur Insulintherapie erleichtern. Eine verbesserte Blutzuckereinstellung kann die höheren Kosten der Inhalation rechtfertigen, wenn teure Folgeerkrankungen vermieden werden.

Tabelle 1: Vorteile der Lunge als Resorptionsorgan

  •  große Oberfläche von bis zu 140 Quadratmetern
  •  dünne einzellige Alveolenmembran
  •  starke Durchblutung der Lungenkapillaren
  •  weitgehende Gleichmäßigkeit des flüssigen Surfactant-Films auf der Alveolenoberfläche
  •  Abwesenheit von gastrointestinalen Verdauungsenzymen
  •  Umgehung des First-pass-Effekts der Leber

Tabelle 2: Einige Firmen, die derzeit an inhalierbaren Peptiden forschen (Beispiele)

  • AeroGen
  • AIR/Alkermes
  • Aradigm Corporation
  • PDC (Pharmaceutical Development Corporation)
  • Nektar (bis Anfang 2003: Inhale Therapeutic Systems).

 

Literatur

1. Gale, E. A. M., Lancet Vol. 357 (2001) 321 - 324.
2.Heinemann, L., Pfützner, A., Heise, T., Insulin inhalieren statt spritzen? Diabetes Stoffwechsel 10 (2001) 225 - 269.
3. Heubner, W., de Jongh, S. E., Laguer, E., Über Inhalation von Insulin. Klin. Wschr. 51 (1924) 2342 - 2343.
4. Gerardo, P., et al., J. Controll. Release Vol. 65 (2000) 261 - 269.
5. Owens, D. R., Zinman, B., Bolli, G., Diabetes UK. Diabetic Medicine 20 (2003) 886 - 898.
6. Vogelmeier, C., 6. Wiss. Peter-Behrens-Symposion am 21.Okt. 2000, Hoechst.
7. Wigley, F. M., et al., Insulin across respiratory mucosae by aerosol delivery. Diabetes 20 (1971) 552 - 556.
8. Corkery, K., RRT: Inhalable Drugs for Systemic Therapy. In: Respir. Care. Vol. 45, Nr. 7 (2000) 831 - 832.
9. Scheuch, G., Biophysical Parameters Determining Pulmonary Drug Delivery. Inhalationstherapie – Wie wichtig ist der Depositionsort. Pulmonary drug targeting with modern inhalation devices. Inamed GmbH Intelligent Aerosol Medicine.
10. Patton, J. S., Mechanisms of macromolecule absorption by the lungs. Adv. Drug Deliv. Rev. 19 (1996) 3 - 36.
11. Wang, Z., Zhang, Q., Transport of proteins and peptides across human cultured alveolar A549 cell monolayer. Int. J. Pharm. 269 (2004) 451 - 456.
12. Patton, J. S., Plaltz, R. M., Pulmonary delivery of peptides and proteins for systemic action. Adv. Drug Deliv. Rev. 8 (1992) 179 - 196.
13. Ehrhardt, C., et al., Arzneistoffabsorption durch die Lungenschleimhaut – Zellkulturmodelle und partikuläre Arzneistoffträger. In: Aerosole in der Inhalationstherapie. Dustri Verlag München 2002.
14. Corkery, K., RRT: Inhalable Drugs for Systemic Therapy. Respir. Care Vol. 45, Nr. 7 (2000) 834.
15. Fitzner, M., Chemical and physicochemical stability of spray-dried rhIL-11 formulations. Diss. Nat.wiss. Fak. Friedrich Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, November 2003.
16. Patton, J. S., Nektar Pulmonary Delivery of Macromolecules. Nektar Corporate Headquarters, San Carlos, CA 2003.
17. Fitzner, M., siehe (15) S. 22 - 28.
18. Corkery, K., RRT: Inhalable Drugs for Systemic Therapy. In: (14) 831 - 835.
19. Gerber, R. A., et al., Dallas Diabetes Center, EASD 2002, Budapest, Abstract 751.
20. Royle, P., et al., Inhaled insulin in diabetes mellitus. Cochrane Library 2003, Issue 3.
21. Fineberg, S., E., AACE 2003, San Diego, Poster.
22. Koenen, et al., Diabetes und Stoffwechsel Suppl.1 (2003) 63 - 64.
23. Henry, R. R., et al., Diabetes Care. Vol. 26, Nr. 3 (2003).
24. Health & Medicine Week, 5. Januar 2004, p.459.
25. Cheng, Yi, et al., Lanthanides´ enhacing absorption of insulin and reduction of blood glucose of rat by pulmonary administration. Chin. Science Bull. Vol. 45, Nr.7 2000).
26. Diabetes Monitor, Diabetes und Stoffwechsel 6/2000.
27. Hanefeld, M., Hanefeld - Inhalatives Insulin. www.ringvorlesung.de
 

Der  Autor

Karl Enk studierte zunächst Betriebswirtschaft in Köln und wechselte 1969 zur Pharmazie. Nach dem Pharmaziepraktikum studierte er in Würzburg und erhielt 1976 die Approbation. Enk ist seitdem als Offizinapotheker tätig und erwarb die Titel Apotheker für Offizinpharmazie und Gesundheitsberatung. Er ist Inhaber der Alten Stadt-Apotheke in Miltenberg und unterrichtete nebenberuflich an der Krankenpflegeschule des Landkreises Miltenberg, der Altenpflegeschule des Roten Kreuzes in Erlenbach und der PTA-Schule in Würzburg. Er war Referent bei der Zertifikatsfortbildung "Pharmazeutische Betreuung diabetischer Patienten" der Bayerischen Landesapothekerkammer und schreibt Fachartikel in pharmazeutischen Zeitschriften.

 

Anschrift der Verfasser:

Karl Enk, Alte Stadt-Apotheke, Hauptstraße 116, 63897 Miltenberg, E-Mail: info@altestadtapotheke-miltenberg.de

 

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