Pharmazeutische Zeitung online

Steroidomimetika zur Behandlung des Prostatakarzinoms

02.07.2001
Datenschutz bei der PZ

CYP-17-INHIBITOREN

Steroidomimetika zur Behandlung des Prostatakarzinoms

von Rolf W. Hartmann, Saarbrücken

Achtzig Prozent der Prostatakarzinome wachsen Androgen-abhängig. Therapeutisch versucht man daher, den Spiegel des männlichen Hormons abzusenken. Die heute üblichen medikamentösen Maßnahmen beeinflussen jedoch ausschließlich die Androgenproduktion in den Hoden. Da auch in den Nebennieren Androgene gebildet werden, lässt sich die Tumorstimulation nicht vollständig blockieren. Ein neues Zielmolekül (Target) könnte hier Abhilfe schaffen: CYP 17 gehört zu den P450-Enzymen und katalysiert den letzten Schritt in der Androgenbiosynthese. Ausgehend von den steroidalen Substraten wurde zunächst ein steroidaler Hemmstoff entwickelt, der seinerseits als Ausgangspunkt für die Entwicklung eines Steroidomimetikums diente. Dieser Beitrag soll zugleich ein Beispiel moderner Arzneistoffforschung in der Medizinischen Chemie darstellen.

Peptide sind als Pharmaka bekanntlich wenig geeignet. Sie kommen für eine perorale Applikation nicht in Frage, da sie im Magen-Darm-Trakt hydrolysiert werden. Parenteral verabreicht haben sie meist eine geringe biologische Halbwertzeit. Es gibt zwei Strategien, dieses Problem zu lösen. Die Technologen versuchen, neuartige Arzneiformen zu entwickeln - meist unter Umgehung einer peroralen Applikation. Seitens der Medizinischen Chemie geht man das Problem auf der Ebene der Wirkstoffentwicklung selbst an. Mit dem Ziel, die für den Patienten angenehmste Applikationsform, die orale, einsetzen zu können, wird die strukturelle Information des Peptids in eine nicht-peptidische Struktur "übersetzt". Dies hat den Vorteil, dass das "Peptidomimetikum" nicht nur aktiver als das Peptid selbst sein kann, sondern auch günstigere pharmazeutische und pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen kann, in erster Linie ausreichende Säurestabilität, gute Resorbierbarkeit und eine genügend hohe biologische Halbwertszeit.

Während die Entwicklung von Peptidomimetika beim Design neuer Arzneistoffe wohl etabliert ist, wird im Folgenden erstmals die rationale Entwicklung eines Steroidomimetikums beschrieben. Steroide sind physiologisch hochwirksam: Einige fungieren als Hormone. Die natürlichen Steroide weisen eine schlechte orale Verfügbarkeit und geringe biologische Halbwertszeiten auf. Durch strukturelle Modifizierung am Steroidgerüst, insbesondere durch die Einführung einer Ethinylgruppe in 17a-Position, konnte man diese Nachteile beseitigen, so dass heute eine beträchtliche Zahl an Pharmaka mit Steroidstruktur im Handel ist. Dennoch gibt es gute Gründe, auch hier durch die Entwicklung von Steroidomimetika eine Verbesserung der Arzneimittelbehandlung anzustreben. Unabhängig von ihrem eigentlichen Wirkmechanismus weisen nämlich steroidale Wirkstoffe häufig zu mehreren Rezeptoren (Estrogen-, Gestagen-, Androgen-, Mineralocorticoid- oder Glucocorticoid-Rezepor) Affinität auf und wirken dort als Agonisten oder Antagonisten. Ein Großteil der Nebenwirkungen ist auf diese geringe Selektivität der steroidalen Pharmaka zurückzuführen.

Androgenentzug bremst das Prostatakarzinom

Etwa achtzig Prozent der Prostatakarzinome sind Androgen-abhängig, das heißt Androgene stellen für diese Tumoren Wachstumsfaktoren dar (1). Bei der Therapie des lokal fortgeschrittenen und des metastasierten Prostatakarzinoms muss man deshalb nicht auf unspezifisch wirkende Zytostatika zurückgreifen, sondern kann endokrin therapieren.

Antiandrogene wie Cyproteronacetat, Flutamid, Bicalutamid und Nilutamid besetzen den Androgenrezeptor und verhindern dadurch, dass die physiologischen Androgene ihre Tumor stimulierende Wirkung entfalten. Andere Maßnahmen reduzieren die Androgenbildung. Die Orchiektomie, das chirurgische Entfernen der Hoden (Testes), wird immer noch vielfach praktiziert zur Ausschaltung der Hauptbildungsorgane der Androgene. Estrogene wirken auf hypothalamischer Ebene, indem sie die Gonadorelin-Ausschüttung und damit die LH/FSH-Bildung und als Folge davon die testikuläre Androgenbildung reduzieren. Auf Grund beträchtlicher, besonders kardiovaskulärer Nebenwirkungen hat die Estrogentherapie heute jedoch an Bedeutung verloren.

Gonadorelin-Analoga blockieren ebenfalls die Androgenbildung in den Testes, sind aber mit weniger Nebenwirkungen verbunden. Die verfügbaren Wirkstoffe wie Buserelin, Goserelin, Leuprorelin oder Triptorelin sind allesamt Peptide, so dass ein oraler Einsatz nicht möglich ist. Hier ist die Entwicklung von Peptidomimetika noch nicht gelungen. Ein weiterer Nachteil ist, dass die Gonadorelin-Analoga nur die testikuläre Androgenbildung beeinflussen; gleiches gilt natürlich für die Orchiektomie und die Estrogenbehandlung. Die adrenale Produktion, die 10 bis 20 Prozent der Gesamtandrogene ausmacht, bleibt dagegen unbeeinflusst.

Mit anderen Worten: Die etablierten therapeutischen Maßnahmen sind nicht in der Lage, die Tumor stimulierenden Androgene völlig auszuschalten. Auf Grund dieses erheblichen Nachteils haben wir (2, 3) und andere (4) nach einem von der endokrinen Hierarchie unabhängigen biologischen Target gesucht. Unser Ziel ist es, mit einem Wirkstoff die Androgenbildung total zu blockieren.

CYP 17 als neues Target für die Therapie

Die Biosynthese der Androgene erfolgt in den Testes und den Nebennieren aus Cholesterol. Da diese Synthesesequenz in den Nebennieren auch zu Gluco- und Mineralocorticoiden führt, ist es zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen erforderlich, ausschließlich die Androgenbildung zu blockieren. Der letzte Schritt der Androgenproduktion wird in beiden Organen von der 17a-Hydroxylase-C17,20-Lyase (P450 17, kurz CYP 17 genannt) katalysiert. CYP 17 hydroxyliert zunächst Pregnenolon oder Progesteron in 17a-Position (Hydroxylase), spaltet anschließend die Acetylgruppe ab (Lyase) und führt damit zu den 17-Ketoandrogenen Dehydroepiandrosteron und Androstendion. Durch weitere enzymatische Reaktionen entstehen daraus Testosteron und Dihydrotestosteron, die eine noch höhere androgene Potenz aufweisen.

Eine selektive Hemmung der Androgenbiosynthese sollte mit spezifischen Inhibitoren gegenüber CYP 17 möglich sein. Eine totale Androgenblockade in Testes und Nebennieren wäre die Folge.

Der Einsatz von Hemmstoffen der Steroidhormonbiosynthese hat beim Brustkrebs bereits die Therapie verbessert. Die kürzlich zugelassenen Aromatase-(CYP 19)-Inhibitoren der zweiten Generation - selektive Hemmstoffe der Estrogenbiosynthese - gelten heute als First-line-Medikation zur Behandlung des Estrogen-abhängigen Mammakarzinoms (Fadrozol (5), Anastrozol (5) und Letrozol (6)).

Design steroidaler CYP-17-Inhibitoren

CYP 17 gehört wie CYP 19 und weitere vier Enzyme der Steroidbiosynthese zu den P450-Enzymen. Diese enthalten als prosthetische Gruppe ein Häm, das ist ein Porphyrinring mit einem zentralen Eisenion. Dessen Funktion ist die Aktivierung molekularen Sauerstoffs - Voraussetzung für die nachfolgende Umsetzung des Substrats. Wie kann man ein solches Enzym effektiv hemmen? Bei der Entwicklung von CYP-19-Inhibitoren haben wir und andere sehr gute Erfahrungen mit Hemmstoffen gemacht, die sowohl das Eisen komplexieren und damit die Sauerstoffaktivierung verhindern als auch eine hohe Affinität zum Apoprotein besitzen (7-13 und darin zitierte Literatur).

Ausschlaggebend für die Bindungsaffinität ist die Interaktion des Wirkstoffs mit den Aminosäuren, die das aktive Zentrum des Enzyms ausmachen. Da die in die Steroidsynthese eingreifenden P450-Enzyme jedoch alle membrangebunden sind, gibt es von ihnen keine Röntgenstrukturdaten. Die Struktur der aktiven Zentren ist somit nicht bekannt und ein "Schlüssel-Schloss"-Design eines Hemmstoffes nicht möglich. Während wir außerdem bei der Entwicklung von hochpotenten und selektiven CYP-19-Inhibitoren von Aminoglutethimid, einem zufällig entdeckten Wirkstoff, als Leitsubstanz ausgehen konnten, mussten wir uns beim Design von potenziellen CYP-17-Inhibitoren einer neuen Strategie bedienen.

Die natürlichen Substrate Progesteron und Pregnenolon binden hochaffin an das aktive Zentrum von CYP 17. Wenn es nun gelänge, in diese natürlichen Moleküle eine funktionelle Gruppe einzubringen, die in der Lage ist, das Eisen stabil zu komplexieren und damit die Hydroxylierung des Substrats zu verhindern, hätte man einen steroidalen Hemmstoff in Händen. Die Schwierigkeit bei einem solchen Vorgehen liegt neben der Wahl eines geeigneten Komplexbildners in der richtigen Positionierung der funktionellen Gruppe.

Von der steroidalen Leitverbindung zu Steroidomimetika

Erste mögliche Hemmstoffe der CYP 17 wurden durch Modifikation der Pregnanvorstufen synthetisiert. Abbildung 3 (in der Druckausgabe) zeigt eine Auswahl an Substituenten, die in 17-Position der Substrate Pregnenolon und Progesteron eingeführt wurden (14-16). Einer der hochpotenten Hemmstoffe, die dabei gefunden wurden, ist das Aziridin (Verbindung A). Dieses ist zwar in vivo wirksam, eignet sich aber auf Grund einer Instabilität im Sauren (Hydrolyse des Aziridinrings) sowie wegen der erwähnten Nachteile steroidaler Wirkstoffe nicht selbst als Arzneistoffkandidat. Trotzdem hatten wir mit diesem Aziridin nun ein Steroid in Händen, das als Leitverbindung für die Entwicklung neuer Steroidomimetika eingesetzt werden konnte.

Bei der weiteren Entwicklung von CYP-17-Hemmstoffen waren uns die Erfahrungen, die wir mit den Aromataseinhibitoren gesammelt hatten, von großem Nutzen. Abbildung 4 (in der Druckausgabe) zeigt verschiedene Klassen nicht-steroidaler Verbindungen, die zunächst am Computer generiert und anschließend synthetisiert wurden. Jede Strukturformel steht für eine Serie homologer Verbindungen; alle sind Mimetika von A. Der das zentrale Eisenion komplexierende Stickstoff ist hervorgehoben. Angegeben sind die IC50-Werte des aktivsten Vertreters jeder Serie. In der Klasse der Dihydronaphthaline wurden mit den Substanzen B und C zwei in vitro hochpotente Inhibitoren von CYP 17 gefunden.

Die Pyridyl-Verbindung B heißt korrekt 6-Hydroxy-1-methyl-2-(4-pyridylmethyl)-3,4-dihydronaphthalin oder verkürzt Pyridylmethyl-Dihydronaphthalin. C ist eine Imidazolyl-Verbindung, korrekt bezeichnet 6-Hydroxy-2-(4-imidazolylmethyl)-1-methyl-3,4-dihydronaphthalin oder verkürzt Imidazolylmethyl-Dihydronaphthalin.

Tests in Zellkultur und an Ratten

Eine hohe In-vitro-Aktivität ist zwar essenziell für einen potenziellen Arzneistoff, aber noch lange nicht ausreichend. Bei der Entwicklung nicht-steroidaler Hemmstoffe von P450-Enzymen ist auf eine ausreichende Selektivität gegenüber dem Zielenzym zu achten. Das heißt, andere ähnliche P450-Enzyme sollen nicht oder höchstens geringfügig beeinflusst werden. In unserem Screeningsystem zur Entwicklung von CYP-17-Inhibitoren wird in vitro auf die Hemmung von vier weiteren P450-Enzymen getestet (P 450 scc bovin, P 450 18 bovin, P 450 arom human, P 450 TxA2). Da diese Tests an isoliertem Enzym durchgeführt werden, bleibt die Frage offen, ob der Wirkstoff auch in der Lage ist, das Targetenzym in der intakten Zelle zu beeinflussen: eine Voraussetzung für In-vivo-Aktivität.

Zur Entwicklung eines geeigneten zellulären Tests haben wir kürzlich humane CYP 17 und P450-Reduktase in E. coli coexprimiert (25). Die P450-Reduktase überträgt die Elektronen von NADPH auf CYP 17, ein Prozess, der für die Sauerstoffaktivierung essenziell ist. Substanzen, die auch in diesem Assay hochwirksame Hemmstoffe sind, kommen dann für eine In-vivo-Untersuchung in Frage. Vor den Versuchen an der Ratte ist noch zu prüfen, ob die Testsubstanzen auch das Rattenenzym hemmen. CYP 17 von Mensch und Ratte weisen nämlich Unterschiede in der Aminosäuresequenz auf. Verbindungen, die auch am Rattenenzym wirksam sind, werden anschließend auf ihre Wirkung - Reduktion des Testosteronspiegels im Plasma - getestet.

 

Tabelle 1: In-vitro-Aktivitäts- und Selektivitätsprofil der nicht-steroidalen CYP-17-Inhibitoren B und C (IC50-Werte in mM)

Enzym

Verbindung B

Verbindung C

CYP 17

0,036

0,110

P 450 scc

> 100

> 100

P 450 18

keine Hemmung

keine Hemmung

P 450 arom

3,5

17

P 450 TxA2

50

80

Die IC50-Werte wurden für identische Substratkonzentrationen berechnet.

 

Die Daten zeigen, dass die beiden CYP-17-Inhibitoren vom Dihydronaphthalintyp nicht nur hochaktiv, sondern auch hochselektiv sind (Tabelle 1). Da sie im zellulären Test und am Rattenenzym ebenfalls hochpotent waren, wurden sie in vivo untersucht (Tabelle 2). Bei der Pyridyl-Verbindung konnte man zwar nach zwei Stunden eine sehr starke Reduktion des Testosteronspiegels feststellen, nach sechs Stunden jedoch lag der Hormonspiegel fast um Faktor 3 über dem der unbehandelten Kontrolltiere. Dieses Phänomen dürfte auf einen ungehemmten hypothalamisch-hypophysären Feedback-Mechanismus zurückzuführen sein und schloss eine Weiterentwicklung dieser Verbindung aus.

 

Tabelle 2: Einfluss der CYP-17-Inhibitoren B und C auf den Testosteronplasmaspiegel bei Ratten

Substanz

Testosteronspiegel 
(in Prozent der Kontrolle)

P

nach zwei Stunden

nach sechs Stunden

Verbindung B

13

270

< 0,01

Verbindung C

0

0

< 0,01

Dosen äquimolar zu 10 mg/kg Ketoconazol; intraperitoneale Applikation

 

Im Gegensatz dazu lag nach Gabe der Imidazolyl-Verbindung auch nach sechs Stunden der Testosteronspiegel unter der Detektionsgrenze der analytischen Methode, eines empfindlichen Radioimmunoassays. Weitere Untersuchungen ergaben für diese Verbindung eine Plasmahalbwertszeit von circa 12 Stunden. Die ED50 der peroral verfügbaren Verbindung beträgt 0,7 mg/kg Körpergewicht. Auf eine Bestimmung der Prostatakarzinom hemmenden Wirkung wurde verzichtet, da in den relevanten Tiermodellen die Tumor hemmende Wirkung immer mit der Reduktion des Testosteronspiegels korreliert.

Die weitere präklinische Entwicklung erfolgte dann nicht mehr in unserem Arbeitskreis, sondern in den Laboratorien eines industriellen Kooperationspartners. Die Untersuchungen, die kürzlich abgeschlossen wurden, führten zu durchwegs positiven Ergebnissen, so dass als nächster Entwicklungsschritt auf dem Weg zu einem neuen Arzneimittel die klinische Prüfung ansteht.

Die vorliegende Arbeit hat gezeigt, dass es auch ohne Kenntnisse der Topographie des aktiven Zentrums eines biologischen Zielmoleküls und ohne Leitstrukturen möglich ist, hochaktive Wirkstoffe zu entwickeln. Im Fall von CYP 17, einem vielversprechenden Target zur Behandlung des Prostatakarzinoms, haben wir auf rationalem Weg ausgehend vom steroidalen Substrat zunächst einen steroidalen Hemmstoff und daraus ein Steroidomimetikum entwickelt. Abbildung 5 (in der Druckausgabe) zeigt eine Überprojektion der Imidazolyl-Verbindung mit dem Substrat Progesteron. Der komplexierende Stickstoff weist hinter die Projektionsebene zum Häm-Eisen (nicht abgebildet). Die Imidazolyl-Verbindung passt in das aktive Zentrum und bestätigt die Proteinstruktur.

 

Literatur

  1. Whitehead, E. D., Management of Prostatic Carcinoma. N.Y. State J. Med. 81 (1981) 1481-1485.
  2. Sergejew, T., Hartmann, R. W., Pyridyl Substituted Benzocycloalkenes: New Inhibitors of 17a-Hydroxylase/17,20-lyase (P450 17a). J. Enz. Inhib. 8 (1994) 113-122.
  3. Hartmann, R. W., Selective Inhibition of Steroidogenic P450 Enzymes: Current Status and Future Perspectives. Eur. J. Pharm. Sci. 2 (1994) 15-16.
  4. Vanden Bossche, H., Moereels, H., 17a-Hydroxylase/17,20-lyase. In: Sandler, M., Smith, H. J. (Hrsg.), Design of Enzyme Inhibitors as Drugs. Volume 2. Oxford University Press, Oxford, New York, Tokyo 1994, S. 438-461.
  5. Cheng, X. M., To market, to market - 1995. Ann. Rep. Med. Chem. 31 (1996) 337-355.
  6. Galatsis, P., To market, to market - 1996. Ann. Rep. Med. Chem. 32 (1997) 305-326.
  7. Hartmann, R. W., Batzl, C. Aromatase Inhibitors. Synthesis and Evaluation of Mammary Tumor Inhibiting Activity of 3-Alkylated 3-(4-Aminophenyl)-piperidine-2,6-diones. J. Med. Chem. 29 (1986) 1362-1369.
  8. Bayer, H., et al., New Aromatase Inhibitors. Synthesis and Biological Activity of Pyridyl-Substituted Tetralone Derivatives. J. Med. Chem. 34 (1991) 2685-2691.
  9. Hartmann, R. W., et al., Synthesis and Aromatase Inhibition of 3-Cycloalkyl-Substituted 3-(4-Aminophenyl)piperidine-2,6-diones. J. Med. Chem. 35 (1992) 2210-2214.
  10. Hartmann, R. W., Bayer, H., Grün, G., Aromatase Inhibitors. Syntheses and Structure-Activity Studies of Novel Pyridyl-Substituted Indanones, Indans and Tetralins. J. Med. Chem. 37 (1994) 1275-1281.
  11. Daly, M. J., et al., Synthesis and Biochemical Evaluation of Analogues of Aminoglutethimide Based on Phenylpyrrolidine-2,5-dione. J. Med. Chem. 29 (1986) 520-523.
  12. Jones, C. D., et al., Estrogen Synthetase Inhibitors. 2. Comparison of the In Vitro Aromatase Inhibitory Activity for a Variety of Nitrogen Heterocycles Substituted with Diarylmethane or Diarylmethanol Groups. J. Med. Chem. 33 (1990) 416-429.
  13. Browne, L. J., et al., Fadrozole Hydrochloride: A Potent, Selective, Non-Steroidal Inhibitor of Aromatase for the Treatment of Estrogen-Dependent Disease. J. Med. Chem. 34 (1991) 725-736.
  14. Hartmann, R. W., et al., Synthesis and Evaluation of Novel Steroidal Oxime Inhibitors of P450 17 (17a-Hydroxylase/C17-20-Lyase) and 5a-Reductase Types 1 and 2. J. Med. Chem. 43 (2000) 4266-4277.
  15. Hartmann, R. W., et al., Synthesis and Evaluation of 17-Aliphatic Heterocycle-Substituted Steroidal Inhibitors of 17a-Hydroxylase/C17-20-Lyase (P450 17). J. Med. Chem. 43 (2000) 4437-4455.
  16. Haidar, S., Klein, C. D. P., Hartmann, R. W., Synthesis and Evaluation of Steroidal Hydroxamic Acids as Inhibitors of P450 17 (17a-Hydroxylase/C17-20-Lyase). Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 334 (2001) 138-140.
  17. Wachall, B. G., et al., Imidazole Substituted Biphenyls - A New Class of Highly Potent and In Vivo Active Inhibitors of P450 17 as Potential Therapeutics for Treatment of Prostate Cancer. Bioorg. Med. Chem. 7 (1999) 1913-1924.
  18. Zhuang, Y., Wachall, B. G., Hartmann, R. W., Novel Imidazolyl and Triazolyl Substituted Biphenyl Compounds: Synthesis and Evaluation as Nonsteroidal Inhibitors of Human 17a-Hydroxylase-C17,20-lyase (P450 17). Bioorg. Med. Chem. 8 (2000) 1245-1252.
  19. Zhuang, Y., Hartmann, R. W., Synthesis and Evaluation of Azole-Substituted 2-Aryl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalenes and -naphthalenes as Inhibitors of 17a-Hydroxylase-C17,20-lyase (P450 17). Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 332 (1999) 25-30.
  20. Hartmann, R. W., et al., Synthesis and Evaluation of Azole-Substituted Tetrahydronaphthalenes as Inhibitors of P450 arom, P450 17, and P450 TxA2. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329 (1996) 251-261.
  21. Hartmann, R. W., et al., 4,5-Dihydro-3-(2-pyrazinyl)naphtho[1,2-c]pyrazole: A Potent and Selective Inhibitor of Steroid-17a-hydroxylase-C17,20-lyase (P450 17). Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 328 (1995) 573-575.
  22. Hartmann, R. W., et al., Pyridyl-Substituted Tetrahydrocyclopropa[a]naphtha-lenes: Highly Active and Selective Inhibitors of P450 arom. J. Med. Chem. 38 (1995) 2103-2111.
  23. Wächter, G. A., et al., Tetrahydronaphthalenes: Influence of Heterocyclic Substituents on Inhibition of Steroidogenic Enzymes P450 arom and P450 17. J. Med. Chem. 39 (1996) 834-841.
  24. Hartmann, R. W., et al., Novel Dihydronaphthalene Compounds and Process for Producing the Same. Patent No. WO 9918075 (1999), Chem. Abstr. 130: 252360.
  25. Ehmer, P. B., Jose, J., Hartmann, R. W., Development of a Simple and Rapid Assay for the Evaluation of Inhibitors of Human 17a-hydroxylase-C17,20-lyase ( P450c17) by coexpression of P450c17 with NADPH-cytochrome-p450-reductase in Escherichia coli. Steroid Biochem. Mol. Biol. 75 (2000) 57-63.

 

Der Autor

Rolf Hartmann studierte in München Chemie und Pharmazie. Die Promotion, die sich mit der Entwicklung von Antiestrogenen befasste, erfolgte am Lehrstuhl Pharmazeutische Chemie II der Universität Regensburg unter Leitung von Professor Schönenberger. Nach einer Postdoktoranden-Tätigkeit am Max-Planck-Institut für Experimentelle Endokrinologie in Hannover habilitierte Hartmann sich in Regensburg 1987 mit einer Arbeit zur Entwicklung von Aromataseinhibitoren. 1988 folgte er einem Ruf an die Freie Universität Berlin, 1989 einem Ruf an die Universität des Saarlandes. Seine Forschungsinteressen liegen auf dem Gebiet der Arzneistoffentwicklung (Design, Synthese, Evaluierung neuer Wirkstoffe), der Etablierung neuer In-vitro- und In-vivo-Testverfahren, der Imprägnierung mikroporöser Stoffe mittels überkritischer Fluide (Bionanotechnologie) und der Entwicklung massenspektroskopischer Verfahren zur Identifizierung von Liganden in Proteinkomplexen.

 

Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. rer. nat. Rolf W. Hartmann
8.5 Pharmazeutische und Medizinische Chemie
Universität des Saarlandes
Postfach 15 11 50
66041 Saarbrücken
E-Mail: rwh@rz.uni-sb.de

Top

© 2001 GOVI-Verlag
E-Mail: redaktion@govi.de

Mehr von Avoxa