Leberschädigung durch Alkohol |
 | 06.06.2005 00:00 Uhr |
Hoher Alkoholkonsum kann alle Organsysteme schädigen, wobei die Schädigung der Leber eine Schlüsselstellung einnimmt. Hier wiederum können drei Stadien unterschieden werden, die von der einfachen Fettleber über eine Alkoholhepatitis bis hin zur Leberzirrhose reichen.
Jeder Bundesbürger konsumiert pro Jahr circa 160 Liter an alkoholischen Getränken (1). Der durchschnittliche Pro-Kopf-Konsum an reinem Alkohol betrug im Jahr 2003 in Deutschland, das damit im europäischen Vergleich eine Spitzenstellung einnimmt, 10,2 Liter. Generell hat der Verbrauch in den letzen drei Jahrzehnten geringfügig abgenommen. Gerade in der Gruppe der Jugendlichen jedoch ist in den vergangenen Jahren ein gefährlicher Anstieg des Konsums von Alkoholmischgetränken wie »Alcopops« zu verzeichnen.
Übermäßiger Alkoholkonsum führt nicht nur zu schweren gesundheitlichen Schäden. Er hat negative Folgen auch für die Volkswirtschaft: In Deutschland gelten 1,6 Millionen Menschen als alkoholabhängig. 2,6 Millionen Menschen betreiben einen Alkoholmissbrauch. Circa acht Millionen Menschen neigen zu einem riskanten Alkoholkonsum. An den Folgen des Alkoholmissbrauchs sterben pro Jahr 40.000 Menschen. Jeder fünfte Patient, der in ein Krankenhaus eingewiesen wird, weist Alkohol-bezogene Probleme auf.
Insgesamt entstehen der Volkswirtschaft jährlich Kosten von mehr als 20 Milliarden Euro. Dennoch wird jährlich über eine halbe Milliarde Euro in die Werbung für alkoholische Getränke investiert. Der Staat nimmt über die Besteuerung alkoholischer Getränke pro Jahr fast 3,5 Milliarden Euro ein.
Hoher Alkoholkonsum ist in der Lage, alle Organsysteme, vor allem jedoch Leber, Speiseröhre, Magen und Darm, Bauchspeicheldrüse und Gehirn zu schädigen. Gleichzeitig gilt als gesichert, dass das Karzinomrisiko für Mund und Rachen, Speiseröhre, Leber, Darm und Brust signifikant erhöht ist. Kenntnisse zu Schwellenwerten der täglichen Alkoholaufnahme, die zu den genannten Karzinomen führen, existieren nicht. Dem moderaten Alkoholkonsum wird auf Grund der Senkung des Risikos der koronaren Herzkrankheit und des akuten Myokardinfarkts um circa 20 Prozent eine protektive Bedeutung zugemessen, wobei als moderater Konsum die tägliche maximale Aufnahme von 20 Gramm Alkohol (entsprechend 0,5 Liter Bier, 0,2 Liter Wein) für Männer und 10 Gramm Alkohol (entsprechend 0,25 Liter Bier, 0,1 Liter Wein) für Frauen definiert wird (2).
Drei Krankheitsbilder
70 bis 85 Prozent des dem menschlichen Körper zugeführten Alkohols werden im Duodenum und oberen Dünndarm resorbiert. Nur circa 20 Prozent werden über die Magenschleimhaut aufgenommen (3). Der resorbierte Alkohol gelangt über die Pfortader zur Leber, der die größte Bedeutung hinsichtlich des Abbaus von Alkohol zukommt. Hier werden über 90 Prozent metabolisiert. Dabei sind mit den Alkoholdehydrogenasen - ADH, dem Mikrosomalen Ethanol oxidierenden System - MEOS und der Katalase drei Enzymsysteme am Abbau von Ethanol zu Acetaldehyd beteiligt.
Alkoholdehydrogenasen sind im Zytoplasma nachweisbar und katalysieren die Umsetzung von Ethanol zu Acetaldehyd unter Reduktion von NAD+ zu NADH. Es existieren unterschiedliche ADH-Isoenzyme, die in die Klassen I bis III eingeteilt werden, wobei wiederum Untergruppen unterschieden werden. Die ADH 1 der Klasse I hat die höchste Substratspezifität zu Ethanol.
Erst bei hoher Blutalkoholkonzentration kommt das Mikrosomale Ethanol oxidierende System - MEOS zum Einsatz. Dieses Enzymsystem ist in der Membran des glatten endoplasmatischen Retikulums (ER) nachweisbar. Das wichtigste Enzym dieses Proteinkomplexes ist Cytochrom P450, dem eine zentrale Rolle nicht nur im Alkoholmetabolismus, sondern auch beim Abbau zahlreicher hydrophober körpereigener wie körperfremder Substanzen und hier zum Beispiel zahlreicher Medikamente zugeschrieben wird .
Der Subtyp Cytochrom P450 2E1 (CYP 2E1) hat die wichtigste Bedeutung beim Abbau von Alkohol zu Acetaldehyd. Charles Lieber hat 1968 erstmalig zeigen können, dass eine regelmäßige Aufnahme von Alkohol zur Induktion dieses Enzymsystems bis um den Faktor 10 führt (4). Eine Besonderheit ist, dass bei dieser Reaktion Sauerstoffradikale freigesetzt werden. Die in den Peroxisomen nachweisbare Katalase hat prozentual nur einen sehr geringen Anteil an der Oxidation von Ethanol.
Das durch Oxidation von Ethanol freiwerdende Acetaldehyd wird durch Aldehyd-Dehydrogenasen - ALDH zu Acetat umgesetzt, wobei auch hier mit ALDH 1 bis 4 unterschiedliche Isoenzyme bekannt sind. ALDH 1, 3 und 4 liegen im Zytoplasma der Leberzelle vor, ALDH 2 in den Mitochondrien.
Bei regelmäßigem hohen Alkoholkonsum haben zwei weitere Enzyme im Rahmen des Abbaus von Acetaldehyd zu Acetat Bedeutung: Sowohl durch die Xanthinoxidase als auch durch die Aldehydoxidase entstehen freie toxische Radikale, die zum Alkohol-vermittelten Leberschaden beitragen.
Das Muster der Alkohol-abbauenden Enzyme weist deutlich ethnische Unterschiede auf: Asiaten beispielsweise besitzen vor allem den β2-Subtyp von ADH, der im Gegensatz zu der bei den Kaukasiern vorkommenden β1-Variante von ADH Alkohol zu 20 Prozent schneller in Acetaldehyd umwandelt. Gleichzeitig fehlt bei 50 Prozent der Asiaten eine funktionsfähige ALDH. Dies führt dazu, dass Ethanol schnell zu Acetaldehyd umgewandelt wird, jedoch nicht weiter verstoffwechselt werden kann und so akkumuliert. Folge ist eine Alkoholunverträglichkeit mit Übelkeit, Erbrechen und Flushsymptomatik.
Mit der Fettleber (Steatosis hepatis), der Alkoholhepatitis (alkoholische Steatohepatitis - ASH) und der alkoholischen Leberzirrhose werden drei Krankheitsbilder als Folge der Alkoholschädigung der Leber unterschieden. Zu beachten ist, dass häufig Überschneidungen bestehen: Bei der Alkoholhepatitis findet sich oft eine Leberverfettung, bei der alkoholischen Leberzirrhose können Zeichen der Alkoholhepatitis vorliegen.
Rückbildung der Fettleber möglich
Bis zu 40 Prozent der Menschen, bei denen die tägliche Alkoholaufnahme die Grenzwerte für moderaten Alkoholkonsum übersteigt, entwickeln eine Fettleber, die sich in Abhängigkeit von der Ausprägung der Verfettung innerhalb von drei bis vier Wochen zurückbilden kann (5).
Von einer Fettleber wird gesprochen, wenn mehr als 50 Prozent der Leberzellen verfettet sind Streng genommen ist zur Stellung der Diagnose eine Punktion der Leber erforderlich, die jedoch in der Praxis nur in wenigen Fällen erfolgt. Die einfachste Methode zum Nachweis einer Fettleber ist die Sonographie, die eine Sensitivität von über 90 Prozent aufweist. Als typisch gilt ein verdichtetes »helles« Leberparenchym. Die Leber ist meist vergrößert (Hepatomegalie) und die Leberränder sind abgerundet. Schon bei der körperlichen Untersuchung kann durch Perkussion, also Beklopfen der Körperoberfläche, eine vergrößerte Leber nachgewiesen werden, wobei die alleinige Vergrößerung der Leber eine Vielzahl von Ursachen haben kann. Neben einem übermäßigen Alkoholkonsum können Adipositas, ein Diabetes mellitus oder die Einnahme von Medikamenten wie zum Beispiel Kortikosteroide und Tetrazykline zu einer Leberverfettung führen.
Patienten mit einer Fettleber geben in aller Regel keine Beschwerden an. Gelegentlich können durch die Vergrößerung der Leber uncharakteristische Oberbauchbeschwerden auftreten. Laborchemisch kann in einigen Fällen ein Anstieg der g-GT beziehungsweise der Transaminasen GOT und GPT nachgewiesen werden. Meist sind die Leberwerte jedoch nicht erhöht.
Diagnostische Parameterg-GT oder Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT): Die GGT oder g-GT ist ein membrangebundenes Enzym, das man unter anderem in den Tubuluszellen der Nieren, im Pankreas und in der Leber findet. Die GGT eignet sich zur Differenzialdiagnose und Verlaufsbeobachtung von Lebererkrankungen sowie zur Kontrolle des chronischen Alkoholismus. Referenzbereiche: Männer bis 55 U/l, Frauen bis 38 U/l. Die Erhöhung der GGT ist eine der sensibelsten Indikatoren einer Leber-Gallen-Erkrankung, sie ist jedoch nur dann hinweisend auf eine Leberschädigung, wenn leberspezifische Enzyme wie ALT und GLDH ebenfalls erhöht sind. Normale GGT-Werte schließen eine Leber-Gallen-Erkrankung mit hoher Wahrscheinlichkeit aus.
Neben der g-GT sind als diagnostische Parameter bei pathologischer Erhöhung das so genannte mean corpuscular volume - MCV und das carbohydrate-deficient transferrin - CDT hinweisend für einen regelmäßigen Alkoholkonsum und können in der Praxis zur Klärung der Ursache der Fettleber beitragen. In der Kombination erreichen diese Parameter eine Spezifität von >85 Prozent zum Nachweis eines regel- und übermäßigen Alkoholkonsums. Im Falle einer Aufnahme von 60 g Alkohol pro Tag über mindestens zwei Wochen ist mit einer Erhöhung des CDT - Wertes zu rechnen (6). Eine isolierte g-GT-Erhöhung sollte jedoch mit Vorsicht auf einen regelmäßigen Alkoholkonsum zurückgeführt werden, da hier von einer niedrigen Spezifität auszugehen ist.
Glossar MCV = mean corpuscular volume, mittleres Volumen des einzelnen Erythrozyten; MCV (fl) = Hämatokrit (l/l) / Erythrozytenzahl (1012/l). Erhöht bei Alkoholkrankheit.
Die wichtigste Maßnahme bei nachgewiesener alkoholischer Fettleber ist die Einschränkung des Alkoholkonsums beziehungsweise Abstinenz, die dann in aller Regel zu einer vollständigen Normalisierung der Leberveränderungen führt. Entgegen früherer Vorstellung weiß man heute, dass die Fettleber gegenüber einer nicht verfetteten Leber eine deutlich höhere Vulnerabilität gegenüber Noxen wie Medikamente aufweist (7).
Hepatitis als Vorläufer der Zirrhose
Die Alkoholhepatitis (alkoholische Steatohepatitis, ASH) zeichnet sich durch einen regelmäßigen Alkoholkonsum in Verbindung mit histologischen Leberveränderungen aus, die schon 1911 von F.B. Mallory genau beschrieben wurden und auch heute noch unverändert gelten. Eine Expertenkonferenz setzte 1981 die folgenden histologischen Veränderungen fest, die sich bei diesem Krankheitsbild finden: Ballonierende Degeneration der Hepatozyten, Mallory-Körper, Entzündungsinfiltrate und hier vor allem neutrophile Granulozyten, Fibrose und Leberverfettung (nicht-obligat) (8).
Unter der ballonierenden Degeneration von Hepatozyten wird eine Vergrößerung der Hepatozyten verstanden, die auf einer Akkumulation von Proteinen in der Leberzelle beruht. Bei Schädigung des Zytoskeletts durch Acetaldehyd wird die Freisetzung von Proteinen eingeschränkt. In diesen veränderten Hepatozyten finden sich häufig als Mallory-Körper bezeichnete intrazelluläre Proteinaggregate.
Neuen Studien entsprechend führt Alkohol zu einer Schädigung der Intermediärfilamente des Zytoskeletts. Charakteristisch ist eine verstärkte Phosphorylierung der Intermediärfilamente, ein zugunsten von Zytokeratin 8 zu Zytokeratin 18 verschobenes Verhältnis sowie die Bindung des Proteins p62 und von Ubiquitin an die veränderten Intermediärfilamente (9).
Histologisch lassen sich diese Veränderungen mittels Antikörper gegen Zytokeratin oder Ubiquitin eindrucksvoll darstellen. Mallory-Körper sind jedoch nicht spezifisch für die Alkohol-induzierte Leberschädigung, sondern finden sich auch bei der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH), bei der Kupfer-Speicherkrankheit Morbus Wilson, der primär biliären Zirrhose (PBC), der fokal nodulären Hyperplasie (FNH) oder beim Leberzellkarzinom.
Die Entzündungszellen werden in erster Linie durch neutrophile Granulozyten repräsentiert, die sich insbesondere um ballonierte Hepatozyten mit Mallory-Körperchen finden. Ein obligates Kennzeichen der Alkoholhepatitis ist weiterhin der Nachweis einer Fibrose, also vermehrten extrazellulären Ablagerung von Kollagen, das sich läppchenzentral um die Lebervenen findet und sich von hier über die gesamte Leber ausbreiten kann.
Das klinische Bild von Patienten mit einer Alkoholhepatitis ist sehr variabel und reicht von vollständiger Beschwerdefreiheit bis hin zu lebensbedrohlichem Leberversagen und hoher Mortalität. Genaue Aussagen über die Häufigkeit der Alkoholhepatitis sind nur schwer zu treffen, da auch bei vollkommener Beschwerdefreiheit eine Alkoholhepatitis vorliegen kann. Die durchschnittliche 30 Tage - Mortalität bei hospitalisierten Patienten liegt bei 15 Prozent, bei schweren Fällen steigt die Kurzzeitmortalität bis auf über 50 Prozent. Neben dem Umfang des Alkoholkonsums sind es das Geschlecht (höheres Risiko bei Frauen), Begleiterkrankungen wie Diabetes mellitus oder Adipositas sowie genetische Faktoren, die Auswirkungen auf Ausbildung und den Schweregrad der Alkoholhepatitis haben.
Laborchemisch findet sich als Ausdruck der Leberentzündung eine Erhöhung der Transaminasen (GOT/AST und GPT/ALT). Hinweisend für eine alkoholische Genese der Leberentzündung ist ein höherer Anstieg der GOT im Vergleich zur GPT (De Ritis Quotient: GOT/GPT>2). Häufig sind die g-Glutamyltransferase (g-GT) und das Serum-Bilirubin ebenfalls pathologisch erhöht. Bei schweren Verläufen, die in ein Leberversagen münden können, liegt eine Leukozytose vor und die Lebersyntheseparameter (Quick-Wert, Gerinnungsfaktoren) sind soweit eingeschränkt, dass Blutungen auftreten können.
Hohe Serumbilirubinwerte, eine eingeschränkte Nierenfunktion und eingeschränkte Gerinnung gelten als prädiktive Marker für eine hohe Krankenhausmortalität. Unterschreitet jedoch der Serumbilirubinwert 5 mg/dl, liegt die Vierwochen-Krankenhausmortalität bei null und die Mortalität nach durchschnittlich 30 Monaten bei 22 Prozent (10). Eine signifikante Anzahl der ASH Patienten mit schwerem Krankheitsbild weisen bereits eine Leberzirrhose auf. Es ist davon auszugehen, dass bei zwei Dritteln aller Patienten mit einer schweren Alkoholhepatitis im weiteren Verlauf eine Leberzirrhose entsteht. Immerhin ein Viertel aller Patienten mit einer leichten bis moderaten Alkoholhepatitis entwickelt in den folgenden Jahren eine Leberzirrhose.
Abstinenz unumgänglich
Wichtigste Maßnahme zur Therapie der Alkoholhepatitis ist der vollständige Verzicht auf Alkohol. Jedoch scheint im Gegensatz zu Männern bei Frauen eine vollständige Alkoholabstinenz den Übergang in eine Leberzirrhose nur in einem geringeren Maße zu verhindern.
Alkoholkranke Patienten weisen häufig eine Mangelernährung auf, die sich gleichzeitig ungünstig auf das Überleben von Patienten mit einer schweren Alkoholhepatitis auswirkt. Daher sollten Vitaminmangelzustände durch Gaben von Thiamin (Vitamin B1), Vitamin B6, Folsäure und gegebenenfalls Vitamin K behandelt werden. Insbesondere Patienten, die schon eine Leberzirrhose entwickelt haben, weisen häufig eine Protein-Mangelernährung auf. Eine ausreichende Proteinaufnahme muss sichergestellt werden, da Leberzirrhotiker einen erhöhten Proteinbedarf von 1 bis 1,5 g/kg Körpergewicht aufweisen (11).
Obwohl in circa 15 randomisierten Studien mit insgesamt über 900 Alkoholhepatitis-Patienten untersucht, wird der Nutzen einer Glukokortokoidtherapie weiterhin kontrovers diskutiert. Metaanalysen ergaben, dass die Kurzzeitmortalität nur bei Patienten mit einer schweren Ausprägung der Alkoholhepatitis um bis zu 37 Prozent gesenkt wird (12). Gleichzeitig vorliegende Infektionen stellen eine Kontraindikation dar, da eine Glukokortikoidtherapie die Wahrscheinlichkeit für tödliche Infektionen durch die immunsupprimierende Wirkung verstärkt.
Der Phosphodiesterase-Hemmer Pentoxifyllin, der gegen periphere und zentralnervöse Durchblutungsstörungen eingesetzt wird, stellt eine neue Therapiestrategie zur Behandlung der schweren Alkoholhepatitis dar, wobei jedoch Studien an großen Patientenkollektiven noch ausstehen. In einer ersten Pilotstudie reduzierte sich die Kurzzeitmortalität gegenüber der Placebogruppe von 46 auf 25 Prozent (13). Als Wirkmechanismus wurde ursprünglich die Hemmung der Synthese von TNFα als einem der wichtigsten proinflammatorischen Entzündungsmediatoren diskutiert. Studien zeigen, dass Pentoxifyllin als Hämorheologikum die Nierenperfusion verbessert und somit letztlich das Risiko eines Nierenversagens bei Alkoholhepatitis vermindert.
Zerstörung der Leberarchitektur
17.000 Menschen sterben in Deutschland jährlich an den Folgen einer alkoholischen Leberzirrhose, wobei rund 50 Prozent aller Leberzirrhosen Folge eines übermäßigen Alkoholkonsums sind. Jahrelanger hoher Alkoholkonsum kann zu einer vollständigen Zerstörung der Leberarchitektur führen. Der Untergang von Hepatozyten geht mit einer massiven unkontrollierten Neubildung von Bindegewebe einher.
Bereits bei einer täglichen Trinkmenge von 30 g Alkohol ist das Risiko für die Leberzirrhose signifikant erhöht (14). Sind die Frühstadien der Leberfibrose noch reversibel, ist die Leberzirrhose ein irreversibler Zustand, der im Spätstadium zu einer eingeschränkten Leberfunktion führt.
Die portale Hypertension, der erhöhte Druck in der zuführenden Pfortader, begünstigt die Entstehung eines Aszites, also einer Gewebswasseransammlung in der Bauchhöhle, sowie die Ausbildung von Oesophagusvarizen, die bei Ruptur zu lebensgefährlichen schweren Blutungen führen können. Weiterhin führt die eingeschränkte hepatische Entgiftungsfunktion im Spätstadium zu einer hepatischen Enzephalopathie, die durch Müdigkeit bis zu komatösen Zuständen charakterisiert ist.
Die Diagnose »Leberzirrhose« kann mit Hilfe der Sonographie gestellt werden. Hierbei findet sich eine »verplumpte« Leber mit einem inhomogenen Binnenecho und einer welligen Oberflächenkontur. Die Laborparameter können in Frühstadien normal sein und sind daher keine hinreichende Nachweismethode für die Leberzirrhose.
Die Laparoskopie oder Bauchspiegelung, bei der über kleine Zugänge die Leber direkt inspiziert werden kann und auch gezielt Proben der Leber zur histologischen Auswertung gewonnen werden können, ist eine moderne Methode, Leberzirrhosen sicher zu diagnostizieren. Bei der alkoholischen Leberzirrhose handelt es sich typischerweise um eine kleinknotige Leberzirrhose, wohingegen sich bei Zirrhosen anderer Ätiologien ein grobknotiger Aspekt findet.
Die manifeste Leberzirrhose kann medikamentös nur symptomatisch behandelt werden. Komplikationen machen häufige stationäre Krankenhausaufenthalte erforderlich. Einzige kausale Therapieform ist die Lebertransplantation, die jedoch eine mindestens sechsmonatige Abstinenz und ein intaktes soziales und familiäres Netz voraussetzt.
Das Leberzellkarzinom kann als Spätkomplikation der alkoholischen Leberzirrhose aufgefasst werden. Bei einem chronischen Alkoholkonsum von 80 g/Tag über mehr als zehn Jahre ist das Risiko zehnfach erhöht (15).
Multifaktorieller Prozess
Die Schädigung der Leber durch Alkohol ist ein hochkomplexer, multifaktorieller Prozess, der in den vergangenen Jahren insbesondere auch durch Verwendung tierexperimenteller Studien immer genauer beschrieben werden konnte. Mit der Veränderung des Redoxpotentials durch den Metabolismus von Alkohol, der Schädigung der Leber durch Acetaldehyd beziehungsweise durch Autoantikörper, der Freisetzung von Entzündungsmediatoren (Zytokine), oxidativem Stress, hepatischer Hypoxie sowie der Aktivierung von hepatischen Sternzellen und Fibrose lassen sich verschiedene Prozesse differenzieren.
Bei regelmäßigem hohen Alkoholkonsum führt die Metabolisierung von Ethanol in der Leber zu fundamentalen Veränderungen einer Vielzahl biochemischer Reaktionen. Durch den Abbau zu Acetaldehyd durch ADH tritt eine Veränderung des Redoxpotentials in den Hepatozyten durch Anstieg von NADH und Abfall von NAD+ ein.
Wichtigste Folge ist die Einschränkung der Metabolisierung von Fettsäuren über die β-Oxidation mit gleichzeitig erhöhter Fettsäuren-Neusynthese durch die Alkohol-vermittelte Aktivierung des Enzyms Fettsäuresynthase. Diese Fettsäuren werden vermehrt mit Glyzerin verestert und als Triglyzeride in den Hepatozyten abgelagert. Die Folge ist eine Verfettung der Leber. Aus der Hemmung der Pyruvat-Oxidation resultiert zudem eine verminderte Gluconeogenese, die die Entstehung von Hypoglykämien begünstigt. Aber auch der Zitratzyklus wird in seiner Funktion durch das veränderte Redoxpotential beeinflusst.
Acetaldehyd als Abbauprodukt von Ethanol ist toxisch und geht mit Proteinen und DNA stabile Bindungen ein, die die Funktion der Leberzellen schädigen. Durch Bindung an Strukturen des Zytoskeletts wird die Ausschleusung sekretorischer Proteine beeinträchtigt. Auch die Membranen der Mitochondrien werden derart umgewandelt, dass ein Untergang des Hepatozyten die Folge ist. Außerdem werden die Zellbestandteile so verändert, dass diese als Fremdantigen erkannt werden und immunologische Reaktionen auslösen, die zu einer Antikörper-vermittelten Leberschädigung beitragen. Demzufolge lassen sich bei Alkoholikern Autoantikörper nachweisen (16, 17).
Die Freisetzung von Entzündungsmediatoren wie TNFα, Interleukin-1, Interleukin-6 und Interleukin-8 tragen wesentlich zum Leberschaden bei (18, 19). Hoher Alkoholkonsum führt zu einer Verminderung der Darmbarrierefunktion durch Schädigung der Darmmukosa und begünstigt die Überwucherung des Dünndarms mit Bakterien (20). Hierdurch gelangen verstärkt Bestandteile der Zellwand gram-negativer Bakterien über die Pfortader in die Leber (21). Diese Endotoxine aktivieren in der Leber so genannte Kupfferzellen als ortsständige Makrophagen der Leber, die zahlreiche Zytokine wie zum Beispiel TNFFα, IL-1,
IL-6 und IL-8 freisetzen (22). Diese Zytokine führen zu einer Inflammation der Leber und vermitteln die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten und T-Lymphozyten aus dem Blutsystem in die Leber. Die von den Kupfferzellen freigesetzten Zytokine induzieren wiederum die Produktion von Zytokinen in den Leberzellen. Als oxidativer Stress wird die Freisetzung hochreaktiver Sauerstoffradikale bezeichnet, die alle Strukturen der Leberzelle (Membranen, DNA, Enzyme, Strukturproteine) angreifen (23). Insbesondere Membranen werden durch eine Lipidperoxidation geschädigt.
Sauerstoffradikale entstehen nicht nur beim Abbau von Ethanol über Cytochrom P450 und beim Abbau von Acetaldehyd über die Xanthinoxidase und Aldehydoxidase (24). Auch einwandernde neutrophile Granulozyten und Kupfferzellen setzen diese frei. Der oxidative Stress wird zudem durch den Zusammenbruch physiologischer Schutzmechanismen verstärkt. Alkohol führt zu einer Verminderung von Glutathion, das eine zentrale Funktion als Radikalfänger besitzt (25). Der Ethanolabbau in der Leber geht mit einem Sauerstoffmangel einher und verursacht so eine hypoxische Schädigung. Hepatische Sternzellen, die fünf bis 15 Prozent aller Leberzellen ausmachen, nehmen im Rahmen der überschießenden Neubildung von Bindegewebe bei der Leberfibrose und -zirrhose eine zentrale Rolle ein. Acetaldehyd als Hauptmetabolit von Ethanol stimuliert neben Zytokinen und Radikalen die Aktivierung dieser ruhenden Zellen, die eine grundlegende Wandlung durchmachen: Sie differenzieren zu Myofibroblasten, die in großem Umfang Kollagen, Proteoglykane und Glykoproteine wie Fibronectin und Laminin produzieren und extrazellulär ablagern. Daraus resultiert eine zunehmende Fibrosierung der Leber, die schließlich in der Leberzirrhose mündet (26, 27).
Kleine Geschichte des Alkohols Seit tausenden von Jahren ist der Konsum von Alkohol kultureller Bestandteil des menschlichen Lebens, wobei Alkohol im Wandel der Zeit unterschiedliche Funktionen besaß. Er diente als Nahrungs-, Genuss-, Rausch-, Sakral- und schließlich auch Arzneimittel. Alkohol wurde und wird zur Erleichterung zwischenmenschlicher Kontakte und Lösung sozialer Probleme eingesetzt.
Literatur bei den Verfassern
Die Autoren
Manfred V. Singer studierte Medizin an den Universitäten Mainz, Wien und Heidelberg, wo er 1971 das Staatsexamen ablegte und zum Dr. med promoviert wurde. Im Jahr 1980 habilitierte er sich für das Fach Innere Medizin mit dem experimentellen Nachweis von enteropankreatischen Reflexen. 1982 wurde er zum Oberarzt, 1985 zum ausserplanmässigen Professor an der Medizinischen Universitätsklinik Essen ernannt. 1990 erhielt er den Ruf auf den Lehrstuhl für Innere Medizin (Schwerpunkt Gastroenterologie) an der Fakultät für Klinische Medizin Mannheim der Universität Heidelberg. Am 1. August 1990 übernahm er gleichzeitig die Direktion der neu gegründeten IV. Med. Klinik (Schwerpunkt Gastroenterologie) (seit April 2001 II. Med. Klinik) am Universitätsklinikum Mannheim der Universität Heidelberg. Seine Forschungsschwerpunkte liegen auf dem Gebiet der Erkrankungen des Magens, des Darms und der Bauchspeicheldrüse. Dabei beschäftigt er sich insbesondere mit den Alkohol-assoziierten Erkrankungen dieser Organe. Singer ist Autor beziehungsweise Herausgeber von mehr als 120 Originalpublikationen und über 200 Übersichtsarbeiten in nationalen und internationalen Fachzeitschriften sowie von 11 Büchern. 1980 erhielt er den Theodor-Frerichs-Preis der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin, 1983 den Thannhauser-Preis der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, 2002 die Ehrenpromotion der Universität »Iuliu Hatieganu« von Klausenburg, Rumänien, sowie 2004 die Ehrenpromotion der Universität »Vasile Goldis« von Arad.
Stephan R. L. Haas studierte Medizin an den Universitäten Hamburg und Heidelberg. Nach seiner Approbation 1999 promovierte er nach einem praktischen Jahr 2000 unter anderem in London zum Thema »Synthese von Fusionsproteinen aus Antikörpern und thrombolytischen sowie thrombininhibitorischen Substanzen«. Seit 2000 ist Haas Wissenschaftlicher Mitarbeiter an der II. Medizinischen Universitätsklinik des Universitätsklinikums Mannheim. Seine Forschungsschwerpunkte sind Alkoholfolgeerkrankungen, Pathomechanismen der Leberschädigung durch Alkohol sowie genetische Risikofaktoren der alkoholischen chronischen Pankreatitis.
Anschrift der Verfasser:
Professor Dr. med. Dr. h.c. mult. Manfred. V. Singer
Dr. med. Stephan Haas
II. Medizinische Universitätsklinik
Universitätsklinikum Mannheim
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim
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