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Dermatikum oder Ekzemauslöser?

24.05.2004
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Bufexamac

Dermatikum oder Ekzemauslöser?

von Hagen Trommer und Reinhard H. H. Neubert, Halle

Bufexamac ist ein Hydroxamsäure-Derivat, das zur topischen Therapie von entzündlichen Hauterkrankungen und bei proktologischen Erkrankungen eingesetzt wird. Trotz des langjährigen Einsatzes findet man unterschiedliche Angaben zu Wirksamkeit und möglichen Nebeneffekten. Die Aussagen zum Wirkmechanismus reichen von „unbekannt“ über die Wirkung als Prostaglandin-Synthesehemmstoff bis hin zu einem möglichen Effekt als Lysosomen-Membranstabilisator. Eigene In-vitro-Studien bringen Licht ins Dunkel.

Im Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie der Universität Halle testeten wir die Effekte von Bufexamac und UV-Strahlung auf Hautlipidmodellsysteme sowie auf eine HaCaT-Keratinozyten-Zellkultur. Um die Radikalfänger-Potenz der Verbindung zu messen, wurden ihre Wirkungen im radikalgenerierenden Fenton-System untersucht. Schließlich konnten mittels Massenspektrometrie erstmals die Fragmentierung des Moleküls sowie seine Stabilität nach UV-Bestrahlung qualitativ betrachtet werden. Ziel aller Experimente war es, einen Beitrag zur Aufklärung des tatsächlichen Wirkmechanismus von Bufexamac zu leisten und die Literaturaussagen besser einschätzen zu können.

Bufexamac oder 4-(2-butoxyphenyl)acetohydroxamsäure ist ein Arylessigsäure-Derivat, das synthetisch hergestellt wird (1, 2). Das weiße, nahezu geruchlose Pulver ist in Wasser praktisch unlöslich. Die Substanz zeigt drei Absorptionsmaxima im UV-Bereich, die bei 228 nm, 277 nm und 284 nm liegen. Zur Analytik des Moleküls werden sein charakteristisches Infrarot-Spektrum sowie die Rotfärbung einer Eisen(III)chlorid-Lösung herangezogen. Letztere ist auch Grundlage der Gehaltsbestimmung von Bufexamac, die durch Messung der Absorption bei 490 nm nach Reaktion mit Eisen(III)chlorid-Lösung gegen eine Blindlösung erfolgt (3).

Antiphlogistische Wirkkomponente

Bufexamac gehört als Wirkstoff zur Klasse der nicht steroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) und wird heute ausschließlich zur externen Therapie von entzündlichen Hauterkrankungen (zum Beispiel in Malipuran® und Parfenac®) und bei Hämorrhoidalleiden eingesetzt (zum Beispiel in Kombination mit anderen Wirkstoffen in Faktu® akut und Mastu® S). Die Substanz hat antiinflammatorische, analgetische und Juckreiz stillende Effekte (3).

Da die antiinflammatorischen Eigenschaften des Moleküls mit denen der Steroide vergleichbar sind, verwendet man Bufexamac in der Lokaltherapie häufig als „Reserve-Steroid“ – obgleich es chemisch gesehen natürlich kein Corticosteroid ist. Die starke Zunahme der Anwendung in den letzten Jahren beruht auf der oft irrationalen Furcht vor Corticoiden (4). Obwohl die schwächer wirksamen „Soft-Steroide“ sich durch ein besonders günstiges Verhältnis von Wirkung zu Nebenwirkung auszeichnen und insgesamt als gut verträglich gelten, wollen viele Ärzte und Patienten Hautatrophien, Teleangiektasien, Pigmentverschiebungen, Kontaktallergien und sonstige Dermatitiden als unerwünschte Nebenwirkungen der topischen Steroidtherapie von vornherein ausschließen. Zudem sind Bufexamac-Zubereitungen nicht verschreibungspflichtig.

Der exakte Wirkmechanismus von Bufexamac ist noch immer nicht aufgeklärt. Es gibt allerdings experimentelle Befunde, die Hinweise geben. So konnte in vitro gezeigt werden, dass Bufexamac die Prostaglandinsynthese inhibiert und Rattenleberlysosomen stabilisiert. Welche dieser Eigenschaften letztlich für die Wirkung in vivo relevant ist, ist nach wie vor unklar (3).

Die widersprüchlichen experimentellen Befunde spiegeln sich auch in den publizierten Ergebnissen klinischer Testreihen wider. So bescheinigen frühe Studien dem Molekül in etwa die gleiche Wirksamkeit wie Steroiden vom Fluocinolonacetonid- und Betamethason-Typ (5). Spätere klinische Tests sprechen dem Arylessigsäure-Derivat eine über den Placeboeffekt hinausgehende Wirkung gänzlich ab (6). Die auf dem Markt befindlichen 5-prozentigen halbfesten Zubereitungen werden daher von Mutschler und Mitarbeitern heute als Arzneimittel mit fraglicher Wirksamkeit eingestuft (7).

Bei Ekzemen indiziert

Bufexamac wird zur lokalen antiinflammatorischen Therapie überwiegend von Hautärzten und Pädiatern eingesetzt. Das Anwendungsgebiet sind akute und chronische Ekzeme jeglichen Ursprungs, Insektenstiche, Neurodermitis, Verbrennungen ersten Grades, Analekzeme sowie nicht entzündliche Dermatitiden, die mit Juckreiz verbunden sind (3).

Eine ältere Studie österreichischer Kinderärzte berichtet von der erfolgreichen Behandlung der Windeldermatitis (8). Dabei erfolgte die Applikation einer halbfesten Bufexamac-Formulierung bei 447 Kindern im Alter von 0 bis 24 Monaten. In Anbetracht von lediglich sieben beobachteten Nebenwirkungen und unerwünschten Reaktionen stuft der Autor Bufexamac als Bereicherung für die antiphlogistische Therapie der Windeldermatitis ein (8).

Die frühere Anwendung als Antirheumatikum in Form von Suppositorien oder gar Injektionen zur Behandlung der Osteoarthritis und des extraartikulären Rheumatismus (9) ist schon seit einiger Zeit obsolet. Lediglich in der Veterinärmedizin wurde intraartikulär applizierte Bufexamac-Suspension kürzlich an Pferden auf lokale und systemische Verträglichkeit getestet (10). Ziel dieser Studie war es, ein sicheres, nicht steroidales Antiphlogistikum zur Behandlung der häufig auftretenden Gelenkknorpelerkrankungen der Tiere zu finden. Die Versuche verliefen erfolgreich – ohne systemische oder lokale Nebenwirkungen.

Bufexamac als Ekzemauslöser?

Auch zur Allergenität des Hydroxamsäure-Derivats erhält man aus der Literatur widersprüchliche Informationen. Während Marsch auf das geringe allergene Potenzial der Substanz hinweist (11), beschreibt der Großteil der jüngeren Publikationen Allergien und Kontaktdermatitiden, die mit dem Antiphlogistikum in Verbindung gebracht werden. So wurden beispielsweise zwischen 1983 und 1987 an der Universitäts-Hautklinik Göttingen 24 Patienten mit Kontaktallergien gegen Bufexamac beobachtet, obwohl knapp ein Viertel dieser Patienten das Externum nur eine Woche lang oder kürzer angewendet hatte (12).

Proske und Mitarbeiter berichteten kürzlich in einem Fallbeispiel von einer schweren allergischen Kontaktdermatitis mit generalisierter Streuung nach Bufexamac-Behandlung eines Hämorrhoidalleidens (13). Bereits 1999 beobachteten Bauer und Mitarbeiter einen ähnlichen Fall (14). Als Fazit der Kasuistik wurde verlangt, Bufexamac nur mit höchster Vorsicht zur Behandlung des Analekzems einzusetzen, zumal das betroffene Patientenkollektiv allergologisch bereits eine Hochrisikogruppe darstellt. Schließlich wurde sogar ein Photokoebner-Phänomen beschrieben, das durch Kontaktdermatitis nach Bufexamac-Applikation entstand (15).

Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft reagierte auf die wachsende Zahl von allergischen Kontaktekzemen nach Bufexamac-Anwendung mit dem Rat, den Einsatz des „Ekzemtherapeutikums, das selbst häufig Kontaktekzeme hervorruft“ kritisch abzuwägen und Therapiealternativen in Betracht zu ziehen (16). Weiterhin wurde die Substanz in die Standard-Testserien auf bedeutsame Kontaktallergene aufgenommen (17), wie es bereits 1997 von Kränke und Mitarbeitern nach Auswertung einer Patchtest-Studie mit 500 Probanden vorgeschlagen wurde (18).

Die im Deutschen Ärzteblatt erschienene Mitteilung der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft zu den möglichen Risiken der Bufexamac-Therapie veranlasste das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), ein Stufenplanverfahren einzuleiten (19). In der darauf folgenden Stellungnahme des Deutschen Generikaverbandes heißt es zusammenfassend, dass Bufexamac bei topischer Anwendung allergische Hauterscheinungen auslösen kann, worauf auch in den Produktinformationen hingewiesen wird. Therapiealternativen werden allerdings nicht zwangsläufig als risikoärmer eingestuft. Die Verbesserung der Anwendersicherheit soll durch eine verbesserte Information der Anwender erfolgen (20).

Antioxidativ im Hautlipidmodell

Die Widersprüche in der Literatur, der nicht vollständig bekannte Wirkmechanismus sowie die gänzlich vernachlässigte Frage nach der wissenschaftlich begründeten Ursache der allergenen Potenz des Corticoid-Ersatzstoffs waren Anreiz, das Hydroxamsäure-Derivat in ein antioxidatives Screening an Stratum-corneum-Lipidmodellen einzubeziehen (21). Diese Modelle dienten ursprünglich dazu, neue Wirkstoffe zur Einarbeitung in topische Formulierungen zum Sonnenschutz zu finden (22) oder die Mechanismen der dafür bereits verwendeten Substanzen aufzuklären (23, 24).

Zur Quantifizierung des Ausmaßes der durch UV-Licht induzierten Lipidperoxidation diente die Thiobarbitursäure-Reaktion (25). Dabei reagiert Malondialdehyd als klassisches Lipidperoxidations-Sekundärprodukt mit zwei Molekülen Thiobarbitursäure (TBA) in einer Aldolkondensation, wobei ein roter Polymethinfarbstoff entsteht, der auf Grund seines konjugierten Doppelbindungssystems der Fluoreszenzmessung zugänglich ist. Je mehr Malondialdehyd bei der Bestrahlung entsteht, umso höhere Konzentrationen an TBA-Reaktionsprodukten können gemessen werden. Als Lipidmodellsystem wurde eine wässrige Linolensäuredispersion, als Strahlungsquelle eine Kammer zur definierten UV-Bestrahlung verwendet.

Eine Konzentration von 100 µM Bufexamac konnte die Folgen strahlungsinduzierter Lipidperoxidation im Modellsystem signifikant verringern. Die Konzentration Thiobarbitursäure-reaktiver Substanzen (TB-RP) sank von 410 ng/ml für die bestrahlte Probe ohne Zusätze auf 325 ng/ml bei Anwesenheit von 100 µM Bufexamac. Um eine Vergleichsgröße zu erhalten, die eine bessere Einschätzung und Bewertung zulässt, wurden zusätzlich Proben mit a-Tocopherol als lipophilem Standard-Antioxidans untersucht. Das Vitamin war ebenfalls fähig, das Lipidsystem vor UV-bedingter Peroxidation zu schützen. 100 µM a-Tocopherol senkten den TB-RP-Wert auf 250 ng/ml.

Bufexamac ist also in der Lage, das Ausmaß der UV-induzierten Linolensäure-Lipidperoxidation (gemessen in Malondialdehyd-Einheiten) signifikant herabzusetzen, wobei sein antioxidatives Potenzial schwächer ist als das von Vitamin E (26). Welcher der in der Literatur beschriebenen antioxidativen Mechanismen (27) - Übergangsmetallionen-Chelatierung, direkter Radikalfang, Reduktion durch Elektronengabe oder enzymatische antioxidative Effekte - für die Hydroxamsäure zutrifft, sollte noch durch elektronenparamagnetische Resonanzspektroskopie (EPR) und Massenspektrometrie (MS) geklärt werden.

Protektiv in der Zellkultur

Um festzustellen, ob die am vereinfachten Stratum-corneum-Lipidmodell gewonnenen Ergebnisse auch auf die Keratinozyten in der Epidermis zutreffen, wurden die Experimente mit einem anderen Modellsystem weitergeführt, der HaCaT-Keratinozyten-Zellkultur. Das Kürzel steht für „human adult low calcium high temperature keratinocytes“. Es handelt sich um eine spontan transformierte, nicht tumorigene Zelllinie, die von der Arbeitsgruppe um Professor Fusenig am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg aus der Peripherie eines primären malignen Melanoms der oberen Rückenhaut eines 62-jährigen Patienten isoliert wurde (28). Die hohe Immortalität und genetische Stabilität prädestinieren diese Zelllinie für Studien zum Proliferations- und Differenzierungsverhalten (29).

Im Rahmen der Bufexamac-Studie erfolgten Zytotoxizitätstests durch Gentianaviolett-Vitalfärbung (30) und Untersuchungen zur DNA-Syntheseleistung durch Bromdesoxyuridin-Einbau (31). Die Anfärbemethode mit Gentianaviolett dient zur Quantifizierung der lebenden Keratinozyten, nachdem die Abtrennung von den nicht lebenden Zellen, die ihre Haftungsfähigkeit (Adhärenz) verloren haben, erfolgt ist. Dadurch erhält man ein Maß für die Toxizität einer zu untersuchenden Noxe, in diesem Fall UV-Licht. Die auf der Anfärbbarkeit von Zellen mit dem Triarylmethanfarbstoff beruhende Messung erfolgt als Extinktionsbestimmung mit einem Mikrotiterplattenphotometer. Die DNA-Syntheseleistung als Maß für die Proliferation einer Zellkultur wurde durch Quantifizierung des Einbaus des DNA-Basenanalogons 5-Brom-2`-Desoxyuridin (BrdU) bestimmt. Proliferierende Zellen verwenden dieses Molekül anstelle von Thymidin zum Aufbau ihres Erbmaterials.

Neben der Bestimmung der Messgrößen an einer unbestrahlten Kontrolle sowie der Bestrahlung einer Probe ohne den Wirkstoff als Referenz wurden jeweils noch Proben ohne Bestrahlung mit der höchsten getesteten Konzentration des Arzneistoffs inkubiert, um eventuell toxische Wirkstoffeffekte nicht zu verschleiern. Diese Vorgehensweise war durchaus berechtigt, denn auch Bufexamac in einer Konzentration von 200 µM reduzierte die DNA-Synthese der Zellen. Überdies ist ersichtlich, dass Bufexamac die Schadwirkung von UV-A-Licht auf das Proliferationsverhalten von HaCaT-Keratinozyten signifikant herabsetzt. Dieser Effekt hängt nicht von der Konzentration ab.

Zudem konnte man die durch UV-B-Bestrahlung verminderte Vitalität der Zellen durch Inkubation mit 10 bis 100 µM Bufexamac auf einen Wert nahe dem der unbestrahlten Probe einstellen. Auch dies weist auf einen protektiven Effekt des aromatischen Säureamids auf die Keratinozytenkultur hin. Nur die höchste Konzentration von 200 µM war nicht in der Lage, die durch Bestrahlung erniedrigte Vitalität signifikant zu erhöhen und der unbestrahlten Kontrolle anzugleichen.

Insgesamt konnte der für Bufexamac am einfachen Stratum-corneum-Lipidmodellsystem gemessene Schutz vor Lipidperoxidation an der Zellkultur bestätigt werden. Eine einfache Absorption von UV-Licht, wie sie von den in Sonnenschutzmitteln eingesetzten Lichtschutzfiltern bekannt ist, kann als Ursache dieser günstigen Effekte ausgeschlossen werden, da die Absorptionsmaxima von Bufexamac tieferwellig als die als Noxen eingesetzten Lichtanteile liegen.

Radikalfänger im Fenton-System

Die Quantifizierung von Hydroxylradikalen (OH-Radikale), die durch das Fenton-System (Wasserstoffperoxid und Eisen(II)ionen) generiert wurden, und des Einflusses von Bufexamac auf deren Konzentration erfolgten durch elektronenparamagnetische Resonanzspektroskopie (EPR) unter Nutzung der Spin-Trapping-Technik (32). Die hohen Reaktionsgeschwindigkeiten der zu den reaktiven Sauerstoffspezies gehörenden Hydroxylradikale machen ihr Einfangen (Spin-Trapping) zur Quantifizierung und somit ihre indirekte Bestimmung als stabile Sekundärradikale erforderlich (33). Wir untersuchten die Fähigkeit von Bufexamac, mit der Spinfalle 5,5-Dimethyl-1-pyrrolin-N-oxid (DMPO) um Hydroxylradikale zu konkurrieren (34).

Dabei ließ bereits die niedrigste Konzentration des Arzneistoffs das Quartett-Signal des DMPO-OH-Spinadduktes verschwinden. Daraus kann man folgern, dass Bufexamac die mittels Fenton-Reaktion generierten Hydroxylradikale fangen kann – und zwar schneller als die Spinfalle DMPO. Somit können die mit der Thiobarbitursäure-Reaktion und an der HaCaT-Keratinocyten-Zellkultur gemessenen protektiven Effekte nach UV-Bestrahlung mit der Hydroxylradikalfänger-Potenz des Hydroxamsäure-Abkömmlings erklärt werden.

Messungen zum Bufexamac-Abbau

Um die Mechanismen der beobachteten und in der Literatur beschriebenen Effekte auf molekularer Ebene erklären zu können, folgten massenspektrometrische (MS) Untersuchungen der Abbauprodukte von Bufexamac. Dafür fand ein Gerät mit Elektrosprayionisation (ESI) als „sanfte“ Ionisationsmethode und einer Ionenfalle (Ion trap) als Massenanalysator Verwendung. Erstmals erfolgten Tandem-MS und Mehrfach-MS-Fragmentierungsexperimente mit Bufexamac. Diese Messungen führten zu Fragmentspektren des Antiphlogistikums, die wiederum als Grundlage späterer Degradationsexperimente der Hydroxamsäure nach UV-Bestrahlung dienten.

Abbildung 5 [nur in der Druckausgabe] zeigt das Massenspektrum einer Bufexamac-Lösung nach 120-minütiger Bestrahlung. Die Messung erfolgte im Positivionen-Modus, einer Einstellung des Spektrometers, bei der nur Kationen detektiert werden. Es ist ersichtlich, dass das Antiphlogistikum nach Exposition mit UV-Licht zerfällt. Das abgebildete, durch Stressung mit UV-Licht erhaltene Massenspektrum konnte ebenfalls nach der natürlichen Alterung einer Bufexamac-Lösung ohne zusätzlichen Stress gemessen werden. Die Aufklärung der Struktur der Photozerfallsprodukte war mit Hilfe der Daten aus den MS/MS- sowie Mehrfach-MS-Experimenten (26) und durch exakte Massenbestimmung der Bruchstücke mit einem Elektrosprayionisations-Flugzeit-Massenspektrometer (ESI-TOF-MS) (35) möglich und gestattete schließlich die Darstellung eines Abbauschemas.

Die dort gezeigten phenolischen Abbauprodukte des Bufexamac-Moleküls könnten durchaus der Grund für das Ekzem auslösende Potenzial des Antiphlogistikums sein, zumal diese Produkte, wie oben beschrieben, auch nach normaler Zeitalterung einer Bufexamac-Lösung bei Tageslicht detektierbar waren. In den Spektren des Negativ-Ionenmodus, der Spektrometereinstellung, bei der nur Ladungsträger mit negativer Ladung detektiert werden, war neben weiteren phenolischen Abbauprodukten sogar das Phenolat-Anion selbst nachweisbar (26).

Fazit

Der Wirkmechanismus von Bufexamac wird kontrovers diskutiert. Unsere Resultate deuten an, dass auch die Wirkung der Substanz als Radikalfänger in Betracht gezogen werden muss. Das würde sowohl ihre antiphlogistische Potenz als auch weitere Eigenschaften der Hydroxamsäure erklären, sind doch freie Radikale in vielfältiger Weise am Entzündungsgeschehen und an vielen weiteren physiologischen Phänomenen beteiligt (36, 37).

Auch das oft publizierte Ekzem auslösende Potenzial lässt sich mit unseren Ergebnissen erklären. Phenolische Abbauprodukte könnten die Ursache dieser Schadwirkungen am Hautorgan sein.

 

Literatur

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Die Autoren

Hagen Trommer studierte Pharmazie an der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg und erhielt 1998 die Approbation. Bis zur Promotion 2002 arbeitete er als wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie. Forschungsschwerpunkt war die Analyse der durch UV-induzierten oxidativen Stress ausgelösten Biomolekülschädigungen. Seit 2002 ist er bei Bayer Bitterfeld beschäftigt. Er ist Fachapotheker für Pharmazeutische Technologie.

Reinhard Neubert studierte in Halle Pharmazie. Nach der Promotion 1978 und der Habilitation 1987 erhielt er 1992 den Ruf auf die Professur Arzneiformenlehre/Biopharmazie an der Universität Halle. Von 1992 bis 1998 war er Dekan des Fachbereichs Pharmazie und ist seit 2000 Prorektor für Forschung und wissenschaftlichen Nachwuchs. Seine Hauptarbeitsgebiete sind die Optimierung der Wirkstoffpenetration und -permeation bei dermaler Applikation, die biopharmazeutische Analytik, die physikochemische Charakterisierung kolloidaler Vehikelsysteme und die Untersuchung von Transportmechanismen von Arzneistoffen an Zellkulturen.

 

Anschrift der Verfasser:
Dr. Hagen Trommer
B.-Kellermann-Straße 16
04279 Leipzig
trommer@pharmazie.uni-halle.de

Professor Dr. Reinhard H. H. Neubert
Fachbereich Pharmazie, Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Wolfgang-Langenbeck-Straße 4
06120 Halle/Saale
neubert@pharmazie.uni-halle.de
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