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Arzneimittelschäden an der Niere

21.05.2001
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NEBENWIRKUNGEN

Arzneimittelschäden an der Niere

von Thomas Eschenhagen, Pascal Haas, Susanne Wiechert, Erlangen

"Soll ich das Medikament wirklich andauernd einnehmen? Schlägt mir das nicht auf die Nieren?" Kein Arzt und kein Apotheker, dem diese Sorge von Patienten nicht vertraut ist und der nicht Überzeugungskraft braucht, um den Patienten zu einer häufig notwendigen lebenslangen Einnahme beispielsweise von Antihypertensiva zu bewegen. Hintergrund dieser in der Regel unberechtigten Angst ist eine der großen Arzneimittelkatastrophen der Neuzeit, die Analgetika-Nephropathie. Diese Übersicht gibt einen kurzen historischen Abriss über die Analgetika-Nephropathie und konzentriert sich auf die unerwünschten renalen Wirkungen derjenigen Arzneimittel, die in der Praxis häufig verordnet werden oder in der Selbstmedikation eine große Rolle spielen.

"Kaum eine Krankheit hat die Vorstellung einer ganzen Generation von Ärzten (und Patienten) so beeinflusst wie die Analgetika-Nephropathie. (...) Während es die künstliche Niere war, welche die Nephrologie als eigenständige Disziplin von der allgemeinen Inneren Medizin trennen half, spielte die Analgetika-Nephropathie keine geringe Rolle in ihrer Reifung. (...) Nachdem die Analgetika-Nephropathie besiegt worden ist - was wir relativ sicher feststellen können - hat die Nephrologie nun eine neue Sorge, die wahrscheinlich eher größere Probleme mit sich bringen wird. (...) die Nierenerkrankungen durch NSAIDs." (1).

Die Niere ist auf Grund verschiedener physiologischer Faktoren besonders anfällig für unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Bei einem Gewicht von nur 0,4 Prozent des Körpergewichts hat sie einen Anteil am Herzzeitvolumen von 20 bis 25 Prozent, was ein enormes Expositionspotenzial erklärt. Neben ihrer regen Stoffwechselaktivität, die sie anfällig für Störungen macht, besitzt sie eine extrem große Endotheloberfläche, was die Ablagerung von Immunkomplexen erleichtert. Und schließlich werden Arzneimittel im Rahmen der Urinkonzentrierung im Tubulusharn und im Nierenmark teilweise extrem angereichert.

Die terminale dialysepflichtige Niereninsuffizienz ist ein bedeutendes medizinisches Problem, das augenblicklich ein bis zwei Prozent des gesamten KV-Budgets in Anspruch nimmt. Man geht in den Industrieländern von einer Prävalenz (Häufigkeit zu einem bestimmten Untersuchungszeitpunkt) von 500 bis 1000 pro einer Million Einwohner aus, wobei Deutschland mit 720 pro einer Million (etwa 60 000 Patienten) im Mittelfeld liegt (2). Die Häufigkeit steigt um ein bis zwei Prozent pro Jahr, was unter anderem Folge der zunehmenden Typ-II-Diabetes-Erkrankung ist.

Analgetika-Nephropathie: eine Katastrophe wird offenbar

1953 beschrieben der Kliniker Otto Spühler und der Pathologe Hans-Ulrich Zollinger (3) erstmalig bei zwölf von 44 untersuchten Fällen einer chronischen interstitiellen Nephritis eine auffällige Assoziation mit dem langjährigen Gebrauch des Analgetikums Saridon (Phenacetin 250 mg, Isopropylantipyrin 150 mg, Coffein 50 mg und Persedon 50 mg). 1955 postulierte Zollinger (4) einen kausalen Zusammenhang und löste damit eine heftige Debatte in der Schweiz aus; kurze Zeit später erschienen ähnliche Arbeiten in Australien und Skandinavien.

Da zunächst als gemeinsamer Nenner in den hauptsächlich verwendeten Präparaten Phenacetin identifiziert worden war und eine enge quantitative Korrelation zwischen der Lebensdosis von Phenacetin und dem relativen Risiko einer chronischen interstitiellen Nephritis besteht, vermutete man bis in die siebziger Jahre, dass das nephrotoxische Risiko ein spezifisches Problem von Phenacetin ist ("Phenacetin-Nephritis"). Diese Annahme schien sich zunächst dadurch zu bestätigen, dass nach der durch legislative Maßnahmen erzwungenen (Schweden 1961, Kanada 1973) oder freiwillig vorgenommenen (in Deutschland) Rücknahme von Phenacetin die Inzidenz (Auftretenswahrscheinlichkeit) der Analgetika-Nephropathie (AN) allmählich abnahm. Problematisch war aber, dass

  • der Rückgang der AN-Inzidenz nach Rücknahme von Phenacetin in einigen Ländern ausblieb,
  • einige Studien einen Zusammenhang eher mit der chronischen Einnahme von ASS (in Kombinationspräparaten) nahe legten (5),
  • es sich in Tierexperimenten als schwierig herausstellte, eine AN durch Phenacetin oder Paracetamol alleine zu reproduzieren und
  • dies mit ASS alleine oder der Kombination von Phenacetin und ASS eher gelang.

Bis heute sind viele dieser Fragen nicht sicher geklärt (1).

Wie eine Epidemie

"What the drink habit is among men, the headache powder is among women". Dieses Zitat aus einer australischen Tageszeitung von 1907 mag erklären, warum die große Mehrheit der Patienten mit AN weiblich war (und ist). Analgetika verursachen bei dauerhafter Einnahme selbst Kopfschmerzen, was deren Gebrauch steigert und somit einen Teufelskreis initiiert. In den sechziger und siebziger Jahren erreichte die AN Epidemie-artige Ausmaße und wurde in der Schweiz und in Australien zeitweise für über 20 Prozent aller Fälle von dialysepflichtigem Nierenversagen verantwortlich gemacht.

Auffällig sind die ausgeprägten geographischen Unterschiede in Europa. Seit Mitte der siebziger Jahre ist die Inzidenz stark rückläufig, und die Prävalenz betrug in Deutschland 1996 etwa vier Prozent. Dies sind immer noch etwa 2400 Patienten, die durch einen Analgetika-Abusus für den Rest ihres Lebens schwerstbehindert sind!

Pathologie und Ätiologie

Kennzeichnend für eine AN sind renale Papillennekrosen (RPN); die chronische interstitielle Nephritis ist wahrscheinlich sekundär. Das chronisch sklerotische Bild ist typisch und ermöglicht die Differenzierung von anderen, zum Beispiel diabetogenen, Formen der RPN. Ein ähnliches histopathologisches Muster lässt sich durch Analgetika im Tierversuch induzieren. Die meisten nicht-opioiden Analgetika und NSAIDs können im Tierversuch bei langfristiger alleiniger Gabe hoher Dosen RPN induzieren (6). Dabei ist die Papillentoxizität von Phenacetin mit großer Wahrscheinlichkeit dem direkten Metaboliten Paracetamol anzulasten. Entscheidend ist aber, dass die nephrotoxischen Wirkungen von Phenacetin/Paracetamol und ASS in Kombination erheblich potenziert werden. In der (immer noch häufig verkauften) Kombination aus ASS, Paracetamol und Coffein scheint sogar ASS das potenteste Nephrotoxin zu sein.

Die nephrotoxischen Wirkungen lassen sich wahrscheinlich durch Hemmung der Prostaglandinsynthese, vermehrte Produktion von Leukotrienen sowie den Anstau des Radikal bildenden Paracetamol-Metaboliten N-Acetyl-p-benzochinonimin erklären, der auch für die akute Lebertoxizität von Paracetamol verantwortlich ist. Vereinfacht ausgedrückt, liegen der Toxizität der Analgetika-Kombinationen zwei Hauptmechanismen zugrunde: die direkte Zytotoxizität der Phenacetin/Paracetamol-Metaboliten und die durch ASS/NSAIDs verursachte Aufhebung der renoprotektiven Wirkung von Prostaglandinen.

Zu den experimentellen Daten passt, dass insgesamt kein überzeugender Beleg dafür besteht, dass langjährige Einnahme hoher Dosen von ASS oder Paracetamol alleine mit der AN assoziiert ist. Dagegen kann ein solcher Zusammenhang für die Einnahme von Phenacetin/Paracetamol- und ASS-haltiger Kombinationen als bewiesen angesehen werden (7).

Welche Bedeutung kommt den Zusatzstoffen, besonders Coffein und Codein, in den Kombinationspräparaten zu (73 in Rote Liste 1998)? Experimentell gibt es wenig Daten, die eine direkte Verstärkung der Toxizität nahe legen. Wenig überzeugend ist aber auch die angebliche Verstärkung der analgetischen Wirksamkeit. Unstrittig ist dagegen, dass die Beimischung von Coffein, Codein und früher sogar Barbituraten das Missbrauchspotenzial erhöht. Unkommentiert sei angemerkt, dass es ein Präparat auf dem deutschen Markt gibt, das neben ASS (250 mg) das Phasenprophylaktikum Lithium (0,5 mmol) und Chinin enthält. Bei der in der Schmerztherapie üblichen Tagesdosis von 3 bis 4 g ASS errechnet sich eine Lithiumdosis von 6 bis 8 mmol, was etwa der Hälfte der zur Rezidivprophylaxe empfohlenen Initialdosis bei der endogenen Depression entspricht.

Erfreulich ist, dass die Ärzte offensichtlich Lehren aus der AN-Katastrophe gezogen haben. Der Anteil der Analgetika-Kombinationen am Gesamtverordnungsvolumen der gesetzlichen Krankenkassen für nicht-opioide Analgetika (313 Millionen DDD) ist von über 50 Prozent 1985 auf unter ein Prozent 1998 zurückgegangen (8). Fraglich ist, ob dies auch für den (deutlich größeren) Markt an OTC-Produkten gilt. Rezeptpflichtig sind nur die Kombinationen mit Codein, nicht die mit Coffein. Hier sind die Apotheker in der Pflicht.

Assoziation von Urothel-Karzinomen mit AN

In den sechziger Jahren wurde klar, dass Analgetika-Missbrauch nicht nur zur AN, sondern auch zu Tumoren der Nieren, besonders des Nierenbeckens führt. Normalerweise machen Karzinome des Nierenbeckens etwa vier bis neun Prozent aller Nierenkarzinome aus. In Gegenden mit gehäuftem Auftreten von AN steigt diese Zahl auf bis zu 30 Prozent (9). Die Prognose der Erkrankung ist insgesamt schlecht, bei Patienten mit AN noch schlechter und wird durch fortgesetzte Einnahme von Analgetika weiter verschlechtert.

Nicht-steroidale Antirheumatika greifen die Niere an

Die Gruppe der nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAID) ist nicht nur in Form von ASS (in Kombination) an der chronischen irreversiblen Analgetika-Nephropathie unrühmlich beteiligt. Diese Wirkstoffe verursachen auch relativ häufig eine akute, in der Regel reversible Einschränkung der Nierenfunktion; dies erklärt sich aus der Hemmung der für eine normale Nierenfunktion notwendigen Prostaglandinsynthese.

Prostaglandine (PG) spielen eine zentrale Rolle in der Regulation der Nierenfunktion. Sie entstehen unter enzymatischer Vermittlung von Cyclooxygenasen (COX) aus Arachidonsäure, die über die Lipoxygenasen (LOX) auch zu Leukotrienen verstoffwechselt werden kann. Man unterscheidet an der Niere (didaktisch vereinfacht) Prostaglandin I2 (Prostacyclin), Prostaglandin E2 und Thromboxan. Während erstere eine renale Vasodilatation und Steigerung des renalen Blutflusses verursachen, bewirkt Thromboxan eine Vasokonstriktion und drosselt den Blutfluss und die glomeruläre Filtrationsrate (GFR). Wir haben also an der Niere ebenso wie an peripheren Gefäßen und Thrombozyten einen funktionellen Antagonismus von Prostacyclin und Thromboxan.

Die vasodilatierenden Prostaglandine wirken in der Niere den vasokonstriktorischen Effekten von Angiotensin II, Noradrenalin und Vasopressin entgegen. Wenn das Renin-Angiotensin-System (RAS), der Sympathikus oder das Vasopressin-System aktiviert sind (Herzinsuffizienz, Hypovolämie, Hypertonie), sind die Prostaglandine zur Aufrechterhaltung eines normalen renalen Widerstands und damit einer normalen Diurese und Natriumausscheidung notwendig. Eine durch NSAID verringerte renale Prostaglandin-Produktion führt zu einer relevanten Senkung der Diurese, der Natriumausscheidung und indirekt zu einem Anstieg des arteriellen Blutdrucks.

COX-2 hat wichtige physiologische Aufgaben

In den frühen neunziger Jahren wurden zwei Isoformen der COX entdeckt. COX-1 fand sich unter normalen Bedingungen in den meisten Körperzellen und wurde daher als die notwendige "konstitutive Isoform" angesehen. COX-2 entdeckte man dagegen präferenziell an Orten eines Entzündungsgeschehens; sie erwies sich als rasch induzierbar und war verbunden mit der Produktion proinflammatorischer Prostaglandine und mit Schmerzreaktionen (10). Darauf beruht das pharmakologisch attraktive Konzept, Entzündungsreaktionen durch eine selektive Hemmung der ("bösen") COX-2 zu unterdrücken, aber die physiologisch notwendige ("gute"), COX-1-vermittelte Prostaglandin-Produktion, zum Beispiel im Magen-Darmtrakt, unberührt zu lassen. Tatsächlich verursachen die selektiven COX-2-Hemmer Celecoxib und Rofecoxib weniger oder gar keine Magenulzera (11, 12).

Inzwischen ist klar, dass auch die COX-2 wichtige physiologische Funktionen insbesondere an der Niere, aber auch in anderen Organen übernimmt (10). COX-2-defiziente ("knock-out") Mäuse zeigen einen schweren Entwicklungsdefekt der Nierenrinde; ähnliche Störungen wurden bei Einnahme von NSAID in der Frühschwangerschaft gesehen (13). Beide Isoformen scheinen an dem postnatalen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli beteiligt zu sein (14).

Versuche an Kaninchen zeigen, dass eine Vorbehandlung mit einem selektiven COX-2-Hemmer die renale Stressresistenz deutlich vermindert (15). Ein Durstversuch führte zu einem gehäuften Auftreten von Apoptose (programmierter Zelltod) im Nierenmark, während dies bei Kontrolltieren ausblieb. Diese Befunde belegen, dass das Konzept von der konstitutiven COX-1 versus der induzierbaren COX-2 zu einfach ist und die COX-2 insbesondere in der Niere eine wichtige physiologische Funktion hat.

Keine NSAIDs für herz- und niereninsuffiziente Patienten

Nicht nur unselektive NSAIDs, sondern auch die selektiven COX-2-Hemmer Rofecoxib und Celecoxib führen zu einer verringerten Natrium- und Wasserausscheidung, einem Blutdruckanstieg sowie zu peripheren Ödemen (Übersicht in 10). Damit einher geht in der Regel eine Hyperkaliämie, die in ihrer Gefährlichkeit nicht unterschätzt werden sollte. Diese Effekte sind bei Gesunden kaum relevant, aber messbar. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz oder einem arteriellen Hypertonus nehmen die unerwünschten Wirkungen von NSAID an der Niere deutlich zu und können schnell kritisch werden. Bei solchen Patienten sollten diese Wirkstoffe nicht eingesetzt werden. Dies gilt auch für die gleichzeitige Gabe nephrotoxischer Arzneimittel wie Ciclosporin A, Aminoglykosiden oder Furosemid i.v.

Ebenso wenig darf man die Gefahr für gesunde Personen im Rahmen von renalen Stresssituationen vernachlässigen. Eine typische Gefahrensituation wird aus Australien berichtet, wenn Sportler vor Langstreckenläufen gegen Knieschmerzen NSAIDs einnehmen, bei hohen Außentemperaturen stark schwitzen, dadurch einen Salz- und Wasserverlust (Hypovolämie) erleiden und schließlich ein akutes Nierenversagen entwickeln.

ASS contra Antihypertensiva

Heute besteht kein Zweifel mehr, dass alle nicht-steroidalen Antirheumatika prinzipiell den Blutdruck erhöhen. Diese Wirkung ist bei Gesunden normalerweise unerheblich, hebt aber bei Hochdruckpatienten die Wirkung von Antihypertensiva teilweise auf. Dies gilt für alle Klassen und besonders für ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorantagonisten. Kritisch ist in diesem Zusammenhang die Frage, ob auch die bei kardiovaskulärer Indikation verordnete Niedrigdosis von ASS (in Deutschland überwiegend 100 mg pro Tag) die kardioprotektive Wirkung von ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorantagonisten abschwächen kann.

Relativ klar ist, dass ASS alleine in niedriger Dosis keine oder keine relevanten renalen Nebenwirkungen hat (16). Dies lässt sich pharmakologisch dadurch erklären, dass die systemischen posthepatischen Blutspiegel (hoher First-pass-Effekt von ASS) nicht ausreichen, um die ständig nachgebildete endotheliale COX relevant zu hemmen. Die Dosis reicht aber, um die COX in Thrombozyten (zum Teil prähepatisch) zu inaktivieren, ein Prozess, der auf Grund der fehlenden Proteinsynthese in Thrombozyten irreversibel ist (Lebenszeit der Thrombozyten: sieben Tage).

Nun gibt es Hinweise aus großen Interventionsstudien, dass ASS in niedriger Dosis die protektive Wirkung von ACE-Hemmern abschwächen oder sogar aufheben kann (17). Im Behandlungsarm der SOLVD-Studie senkte Enalapril die Mortalität um 21 Prozent bei Patienten, die kein ASS einnahmen, steigerte sie aber um 13 Prozent bei denen, die ASS einnahmen: ein deutlicher und signifikanter Unterschied. In der HOPE-Studie verringerte Ramipril die Häufigkeit kardiovaskulärer Endpunkte um 41 Prozent bei Patienten ohne und nur um 15 Prozent bei Patienten mit ASS (17). Diese Daten belegen noch keinen ursächlichen Zusammenhang, sollten aber Anlass zu einem kritischen Umgang mit ASS in "Herzdosis" sein. Sicher sprechen die Daten für die Verwendung der niedrigsten zur Thrombozytenfunktionshemmung ausreichenden Dosis, also 50 bis 100 mg/Tag. Während diese in Deutschland Standard ist, werden in den USA häufig 325 mg/Tag verordnet. Man könnte spekulieren, dass dies zu den SOLVD- und HOPE-Daten beigetragen hat. Fazit:

  • Kein ASS ohne eindeutige Indikation,
  • ASS möglichst niedrig dosieren (50 bis 100 mg).

ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorantagonisten drosseln die glomeruläre Filtration

ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorantagonisten sind Mittel der ersten Wahl zur Behandlung der arteriellen Hypertonie und der Herzinsuffizienz. Mit einem Verordnungsvolumen von 1 452 Millionen DDD 1998 gehören sie zu den am meisten eingenommenen Arzneimitteln (8). Einer der Gründe ist ihr nachgewiesener langfristig protektiver Effekt bei diabetischen und nicht-diabetischen Formen der Niereninsuffizienz. Umstritten ist allerdings, ob es sich um einen spezifischen Effekt auf die Niere (Verhinderung von "Remodeling") oder um die Folge einer langfristig günstigen Blutdruckreduktion handelt, die im Prinzip auch von anderen Antihypertensiva erreicht werden kann (18).

Unstrittig ist aber, dass ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorantagonisten akut zu einer Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (GFR), verbunden mit einem Kreatinin-Anstieg, führen können. Dies ist auf eine Vasodilatation im vas efferens zurückzuführen. Normalerweise wird die GFR in Situationen, in denen der Druck im vas afferens abfällt (Herzinsuffizienz, Hypovolämie, Hyponatriämie), Angiotensin-II-abhängig über eine Engstellung des vas efferens stabilisiert (Aufrechterhaltung des Druckgradienten zwischen vas afferens und vas efferens). ACE-Hemmer ebenso wie AT1-Rezeptorantagonisten heben die Vasokonstriktion im vas efferens auf, und es resultieren ein Abfall der GFR und ein Kreatinin-Anstieg im Serum. Bis 0,1 bis 0,3 mg/dl ist dies in der Regel tolerierbar. Tatsächlich wird sogar angenommen, dass derselbe Effekt auch für die langfristig günstigen Effekte (mit)verantwortlich ist. Bei einer hämodynamisch relevanten Nierenarterienstenose (bei Patienten mit Arteriosklerose nicht selten) wird die GFR aber ausgeprägt Angiotensin-II-abhängig, und die Gabe eines ACE-Hemmers oder AT1-Rezeptorantagonisten kann ein akutes Nierenversagen zur Folge haben.

Weitere toxische Arzneimittelwirkungen an der Niere

Eine Vielzahl weiterer Substanzen verursacht toxische Schädigungen der Niere. Da die Toxizität sowohl von der Dosis als auch der Dauer der Schädigung abhängt, ist es nicht sinnvoll, die Wirkmechanismen in "akut" und "chronisch" zu unterteilen. Vielmehr kann man nach Substanzen unterscheiden, die in der Regel über einen begrenzten Zeitraum gegeben werden (wie Aminoglykoside, Amphotericin B, Chemotherapeutika, Radiokontrastmittel) und solchen, die meist chronisch eingenommen werden (zum Beispiel Ciclosporin, Tacrolimus, Lithium, Methotrexat bei Rheuma). Hier werden nur einzelne Substanzen besprochen und für andere auf Standardwerke verwiesen (19).

Aminoglykoside

Aminoglykoside wie Gentamycin, Tobramycin, Amikacin oder Streptomycin sind Reserveantibiotika zur stationären Behandlung schwerer Krankheitsbilder, zum Beispiel Endokarditis, Sepsis oder Verbrennungen. Die Nephro- (und Oto-)toxizität dieser Substanzgruppe ist seit langem bekannt und Dosis limitierend. Daher gehören die Aminoglykoside zu den wenigen Arzneimitteln, bei denen regelhaft Blutspiegel zur Therapiesteuerung herangezogen werden. Ein Abfall der glomerulären Filtrationsrate wird bei nahezu 20 Prozent aller mit Aminoglykosiden behandelten Patienten gesehen; bei zweiwöchiger Therapie sogar bei über 50 Prozent (19). Die Nierenfunktion erholt sich erst nach mehreren Tagen, gelegentlich erst nach Wochen. Wichtig ist, dass die Nephrotoxizität der Aminoglykoside durch andere Arzneimittel wie Furosemid und nephrotoxische Antibiotika (ältere Cephalosporine wie Cephaloridin, Vancomycin) und Ciclosporin zum Teil erheblich verstärkt wird (Tabelle 1). Gerade diese werden aber häufig intensivmedizinisch zusammen mit Aminoglykosiden eingesetzt.

 

Tabelle 1: Risikofaktoren für die Aminoglykosid-Nephrotoxizität. Niereninsuffizienz alleine und ein hoher Spitzenspiegel sind keine selbständigen Risikofaktoren.

VariableRelatives Risiko p Furosemid hochdosiert 15,2 0,001 Nephrotoxische Antibiotika 7,9 0,006 Therapiedauer 1,7 0,043       Basale Kreatinin-Clearance 0,8 0,64 Talspiegel der Aminoglykoside 0,8 0,62 Spitzenspiegel der Aminoglykoside 0,6 0,25 Tagesdosis größer 4 mg/kg versus kleiner 4 mg/kg  0,5 0,49

Andere nephrotoxische Arzneimittel wie Ciclosporin, Tacrolimus und verschiedene Zytostatika erhöhen das Risiko ebenfalls, wurden hier aber nicht untersucht. Aus: Prins et al., Antimicrob. Agents Chemother. 40 (1996) 2494.

 

In den letzten Jahren hat sich zunehmend durchgesetzt, Aminoglykoside nicht mehr ihrer Halbwertszeit (2 bis 3 Stunden) entsprechend drei- bis viermal pro Tag zu verabreichen, sondern die Tagesdosis in einer einmaligen Kurzinfusion zu verabreichen. Die Begründung für dieses zunächst paradox erscheinende Vorgehen liegt darin, dass die Aufnahme von Aminoglykosiden in die Tubuluszellen sättigbar ist, die antibakterielle Effektivität aber mit steigendem Plasmaspiegel zunimmt. Bei einmaliger Gabe ist die Gesamtmenge an Aminoglykosiden, die in die Tubuluszellen aufgenommen wird, auf Grund der verringerten Dauer eines effektiven Plasmaspiegels geringer. Dadurch sinkt die Toxizität. Dabei nutzt man den "postantibiotischen" Effekt, das heißt eine Wachstumshemmung von Bakterien, die für eine gewisse Zeit anhält, auch wenn der Antibiotika-Plasmaspiegel bereits unter die normale Wirksamkeitsgrenze (MHK) gesunken ist.

Ciclosporin

Ciclosporin und Tacrolimus sind neben Azathioprin und Corticosteroiden die zentralen Immunsuppressiva zur Verhinderung der Abstoßung transplantierter Organe. 1998 wurden von den gesetzlichen Krankenkassen 7,8 Millionen DDD Ciclosporin registriert (8). Dieses unterdrückt sehr effektiv akute Abstoßungsreaktionen und hat die Ein-Jahres-Transplantatüberlebensrate (Niere) auf über 90 Prozent erhöht. Andererseits hat es selbst eine nicht unerhebliche chronische Nephrotoxizität, was erklären mag, warum sich die Langzeit-Transplantatüberlebensrate seit Einführung von Ciclosporin nicht wesentlich verlängert hat. Seine chronische Nephrotoxizität äußert sich auch darin, dass acht Prozent aller herztransplantierten Patienten dialysepflichtig werden (20).

Ciclosporin besitzt eine akute reversible Nephrotoxizität, die häufig nur anhand einer Nierenbiopsie von einer akuten Abstoßung unterscheidbar ist, und eine chronische irreversible Nephrotoxizität. Beide Formen sind dosisabhängig; strenge Blutspiegelkontrollen sind nötig und heute Standard. Problematisch bleibt jedoch die ausgeprägte Abhängigkeit der Bioverfügbarkeit und der Halbwertszeit von Ciclosporin vom intestinalen und hepatischen Cytochrom-P450-3A4-System (CYP3A4). Die Aktivität von CYP3A4, das für den Metabolismus von etwa 50 Prozent aller Arzneimittel verantwortlich ist, wird nicht nur durch eine Vielzahl von Arzneimitteln beeinflusst, sondern auch in relevanter Weise von Nahrungsbestandteilen wie Grapefruitsaft(22, 23).

Akute (tubulo-) interstitielle Nephritis

Neben den Arzneimitteln, die akute und chronische toxische Schäden verursachen, gibt es andere, die (weitgehend) dosisunabhängige allergische Nebenwirkungen an der Niere haben. Die akute (tubulo-) interstitielle Nephritis (AIN) ist eine insgesamt seltene, immunologisch bedingte Form des akuten Nierenversagens. Schätzungen geben an, dass die AIN für 8 bis 15 Prozent aller Fälle von akutem Nierenversagen (Inzidenz 172 bis 254 pro eine Million) verantwortlich ist, so dass man von 1100 bis 3000 Fällen pro Jahr in Deutschland ausgehen kann. Die häufigste Ursache sind Arzneimittel (Tabelle 2). Die allergische Genese erklärt, warum einzelne Substanzen und nicht die ganze Wirkstoffgruppe mit AIN assoziiert sind. Die Erkrankung ist in der Regel reversibel und hat eine gute Prognose.

 

Tabelle 2: Medikamentöse Ursachen einer akuten (tubulo-) interstitiellen Nephritis; genannt sind die relativ häufigen Auslöser

Methicillin* Fenoprofen* Sulfonamide (Cotrimoxazol) Rifampicin Ampicillin, Amoxicillin, Carbenicillin, Oxacillin (selten) Alle nicht-steroidalen Antirheumatika (selten)

*) in Deutschland nicht im Handel. Aus (24)

 

Erfreulich ist, dass die häufigsten Auslöser wie Methicillin und Fenoprofen in Deutschland nicht im Handel sind. Bei den Antibiotika fallen die bekanntermaßen allergenen Antibiotika/Chemotherapeutika wie Sulfonamide und Aminopenicilline auf.

Arzneitherapie bei Nierenfunktionsstörung

Arzneimittel können Nierenfunktionsstörungen induzieren, und diese können umgekehrt die Wirkung von Arzneimitteln beeinflussen. Dies gilt besonders für die überwiegend renal eliminierten Arzneimittel. Während die Plasmaspiegel einiger Arzneimittel (Penicilline, Cephalosporine) zwar bei Niereninsuffizienz ansteigen, dies aber auf Grund der geringen Toxizität in der Regel nicht relevant ist, muss die Dosierung von Arzneimitteln, die renal eliminiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben, unbedingt angepasst werden (Tabelle 3).

 

Tabelle 3: Arzneimittel mit überwiegend renaler Ausscheidung und enger therapeutischer Breite*

ArzneistoffeUnerwünschte Wirkungen Digoxin und Derivate Herzrhythmusstörungen Niedermolekulare Heparine Blutungen Methotrexat Knochenmarksdepression, gastrointestinale Ulzera Metformin Lactatazidose Aminoglykoside Nephro- und Ototoxizität ACE-Hemmer (fast alle) Hypotension, Nierenversagen Nicht-steroidale Antirheumatika Magenulzera, Nierenversagen

*) Bei Niereninsuffizienz steigt die Plasmakonzentration an und kann zu schweren unerwünschten Wirkungen führen.

 

Beachtet werden muss, dass Kreatinin-Serumspiegel zwar einen Anhaltspunkt für die Nierenfunktion geben, aber auch nicht mehr. Erstens steigt das Kreatinin im Serum erst ab einer Senkung der GFR, das heißt der Kreatinin-Clearance, um etwa 50 Prozent ("Kreatinin-blinder Bereich"). Zweitens fallen Kreatinin-Serumspiegel im Alter auf Grund einer geringeren Produktion (geringere Muskelmasse) ab, so dass die gemessenen Werte falsch-niedrig liegen können und trotz Niereninsuffizienz eine normale Nierenfunktion vorspiegeln. Im Zweifelsfall sollte daher die Kreatinin-Clearance gemessen und bei älteren Patienten grundsätzlich von einer eingeschränkten Nierenleistung ausgegangen werden.

Fazit für die Apothekenpraxis

  • Unerwünschte Arzneimittelwirkungen an der Niere sind häufig. Aber keineswegs alle Arzneimittel führen bei langfristiger Gabe zu Nierenfunktionsstörungen, so wirken zum Beispiel ACE-Hemmer langfristig protektiv.
  • Analgetika sind die häufigsten Auslöser unerwünschter Wirkungen an der Niere.
  • Die Analgetika-Nephropathie (AN) ist Folge einer langjährigen Einnahme großer Mengen von Analgetika. Ursächlich sind vor allem Kombinationen aus Phenacetin, Paracetamol und ASS. Die Kombination mit Coffein, Codein, Vitaminen und anderen Stoffen erhöht das Missbrauchsrisiko.
  • Inzidenz und Prävalenz der AN sind seit Rücknahme von Phenacetin und Zurückhaltung bei der ärztlichen Verordnung von Mischanalgetika rückläufig. Die Selbstmedikation mit Mischpräparaten bleibt ein Problem. Hier ist der Apotheker gefordert.
  • Nicht-steroidale Antirheumatika verschlechtern akut die Nierenfunktion; erhöhtes Risiko besteht bei Herzinsuffizienz, Hypertonie, Diabetes mellitus, Niereninsuffizienz, Sport und Durst.
  • Nicht-steroidale Antirheumatika heben die Blutdruck senkende Wirkung aller Antihypertensiva auf und antagonisieren darüber hinaus die Blutdruck-unabhängigen protektiven Effekte von ACE-Hemmern.
  • Selektive COX-2-Hemmer haben hier keinen Vorteil.
  • Auch niedrig dosierte ASS sollte nur bei klarer Indikation (zum Beispiel KHK, Sekundärprophylaxe nach Infarkt) zusammen mit ACE-Hemmern gegeben werden.
  • Die Toxizität anderer Pharmaka (Ciclosporin, Aminoglykoside, Lithium) kann durch Beachtung von Interaktionen und Plasmaspiegelkontrollen begrenzt werden.
  • Bei Nierenfunktionsstörungen muss die Kumulation renal elimierter Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite (Digoxin, niedermolekulare Heparine, Methotrexat) unbedingt beachtet werden.

 

 

Literatur

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  24. Krautzig, S., Akute interstitielle Nephritis. In: Koch, K.-M. (Hrsg.), Klinische Nephrologie. Urban & Fischer München, Jena 2000.

 

Die Autoren

Thomas Eschenhagen studierte Medizin an der Medizinischen Hochschule Hannover und erhielt 1986 die Approbation als Arzt. Nach der Promotion folgte 1994 die Habilitation für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie. Mehrmonatige Gastaufenthalte in St. Louis, Stanford und Baltimore, USA, sowie in Paris schlossen sich an. 1997 erhielt er den Ruf auf die C4-Professur für Klinische Pharmakologie und Toxikologie an der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg und wurde 1999 zum Professor für Klinische Pharmakologie und Toxikologie ernannt. Seine wissenschaftlichen Schwerpunkte umfassen die Mechanismen der Herzinsuffizienz, Regulationsmechanismen der kardialen Kontraktionskraft, Signaltransduktion, den adenoviralen Gentransfer, künstliches 3D-Herzgewebe als pharmakologisches Modell und zur Gewebeersatztherapie sowie die Pharmakogenetik.

Pascal Haas studierte Pharmazie in Erlangen. Seit September 2000 arbeitet er als wissenschaftlicher Mitarbeiter (Doktorand) am Lehrstuhl für Klinische Pharmakologie und Toxikologie in Erlangen an der Aufklärung der a-adrenergen Signalübermittlung am humanen Herzen.

Susanne Wiechert studierte Pharmazie in Erlangen und ist seit November 2000 als wissenschaftliche Mitarbeiterin (Doktorandin) am Erlanger Pharmakologie-Lehrstuhl tätig. Dort bearbeitet sie den adenoviralen Gentransfer in die Herzen neonataler Ratten.

 

Für die Verfasser:
Professor Dr. Thomas Eschenhagen
Lehrstuhl für Klinische Pharmakologie und Toxikologie
Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Fahrstrasse 17, 91054 Erlangen 
Eschenhagen@pharmakologie.uni-erlangen.de 
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