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Zucker unter Kontrolle

14.04.2003
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Diabetes

Zucker unter Kontrolle

von Christian Wetzler, Mainz

Generationen von Forschern haben es sich zum Ziel gesetzt, die molekularen Wirkmechanismen von Insulin aufzuklären - angesichts der Komplexität der im Zellinneren angestoßenen Signalkaskaden eine Sisyphusarbeit. Nach einer Flut neuer Forschungsresultate zeichnet sich immer deutlicher ab, wie die Zukunft der Diabetestherapie aussehen könnte.

Die Erforschung von Insulin ist eine beispiellose Erfolgsgeschichte. 1921 isoliert, folgten 1926 die Reindarstellung, 1953 die Sequenzierung und 1969 die Entschlüsselung der räumlichen Struktur. Schließlich gelang es Wissenschaftlern 1979, das Bauchspeicheldrüsenhormon mit Hilfe gentechnischer Methoden zu synthetisieren. Dieser Fortschritt in der industriellen Insulinproduktion war ein Segen für alle Diabetespatienten, denn aus den Organen geschlachteter Nutztiere konnte der steigende Insulinbedarf nicht mehr annähernd gedeckt werden. War man zuvor auf tierisches Insulin aus der Bauchspeicheldrüse von Rindern und Schweinen angewiesen, so wird humanes Insulin heute zunehmend in Escherichia-coli-Stämmen und in der Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae produziert.

Das Humaninsulin ist insbesondere bei Patienten mit Allergie gegen tierische Insuline indiziert. Zudem bietet die Gentechnologie die Möglichkeit, rekombinante Analoga mit besonderen pharmakokinetischen Eigenschaften zu entwickeln. Durch Austausch einzelner Aminosäuren können Forscher den Wirkungseintritt des Hormons beschleunigen und die Wirkdauer nahezu beliebig verändern.

Aufbau des Anti-Diabetes-Faktors

Die Aufklärung der Proteinstruktur war ein wichtiger Schritt hin zur großtechnischen Insulinproduktion. Wie sich herausstellte, ist das Bauchspeicheldrüsenhormon ein Protein aus zwei Peptidketten, einer A-Kette mit 21 und einer B-Kette mit 30 Aminosäuren, die durch zwei Disulfidbrücken miteinander verknüpft sind. Zudem existiert eine Disulfidbrücke innerhalb der A-Kette.

Gebildet wird das Hormon vom endokrinen Teil der Bauchspeicheldrüse. Bereits 1869 entdeckte der deutsche Anatom Paul Langerhans die später nach ihm benannten Zellpopulationen. Diese liegen inselartig gruppiert über das gesamte Organ verteilt und bestehen in erster Linie aus Insulin-produzierenden b-Zellen. Daneben finden sich in geringerer Dichte auch a-Zellen, die den Insulingegenspieler Glucagon sezernieren (1).

Was dann im Körper geschieht, hat bereits vor Jahrzehnten Einzug in die Lehrbücher gefunden. Insulin bindet an den Insulinrezeptor auf der Oberfläche der Zielzellen und sorgt dafür, dass Glucose aus dem Blut ins Gewebe aufgenommen wird. Unterbleibt dieser Pumpvorgang, erreicht der Blutzuckerspiegel Organ schädigende Konzentrationen.

Insulin gehört zu den am besten untersuchten körpereigenen Molekülen. Doch obwohl weitgehend geklärt ist, wo das Hormon im Körper gebildet wird und auf welche Zellen es wirkt, wissen Endokrinologen nur lückenhaft, welche Reaktionen es letztlich im Zellinneren auslöst.

Jenseits der Rezeptorebene

Einig sind sich die Forscher über das folgende molekulare Szenario: Nach Bindung des Hormons an seinen membranständigen Rezeptor kommt es zu einer Autophosphorylierung an dessen intrazellulären Phosphorylierungsstellen. Damit ist dessen Tyrosinkinase-Funktion angeschaltet. Der Rezeptor überträgt Phosphateinheiten auf Substratproteine, darunter vor allem das so genannte Insulinrezeptorsubstrat-1 (IRS-1).

Durch den Phosphorylierungsschritt werden unterschiedliche Signalwege angeschaltet. Einige Insulinwirkungen erfolgen schnell, andere erfordern hingegen Stunden und Tage. Zu den schnellen Effekten gehört beispielsweise die Glucoseaufnahme. Diese erfolgt, indem das phosphorylierte IRS-1 eine Enzymkaskade aktiviert, die über die Phosphatidylinosit-3-Kinase (PI-3-Kinase) und die Proteinkinase B (PKB) letztlich die Translokation der Glucosetransporter vom GLUT-4-Typ bewirkt. Dies sind Proteine, die auf den Hormonreiz von intrazellulären Vesikeln hin zur Zellmembran verfrachtet werden. Dort angekommen, pumpen sie Glucose in das Zellinnere (2).

IRS-1 stößt aber auch andere Signalkaskaden an, die letztlich dazu führen, dass katabole Stoffwechselprozesse gebremst und anabole Stoffwechselprozesse aktiviert werden. So kurbelt Insulin zum Beispiel in der Leber die Synthese des Speicherstoffs Glykogen an. Gleichzeitig fördert es im Fettgewebe die Synthese von Speicherfetten. Auch diese Mechanismen tragen dazu bei, dass der Blutzuckerspiegel sinkt.

Daneben besitzt Insulin aber auch ganz andere Eigenschaften. Auf bestimmte Zellen, zum Beispiel Fibroblasten, wirkt der Anti-Diabetes-Faktor als Wachstumsfaktor. Solche Effekte erfordern wesentlich mehr Zeit und laufen über einen völlig anderen Signalweg ab. „Unterhalb“ des Insulinrezeptorsubstrats trennen sich die Wege. Die wachstumsfördernden Effekte werden über Adapterproteine vermittelt, die ihrerseits eine Enzymkaskade ansteuern. Letztlich werden Mitogen-aktivierte Proteinkinasen (MAP-Kinasen) aktiv, die durch Phosphorylierung spezifischer Effektorproteine eine zelluläre Antwort auslösen. Derartige MAP-Kinasen spielen insbesondere bei der Signalweiterleitung von Wachstumsfaktoren eine zentrale Rolle (2, 3, 4).

Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor

Wachstumsfaktoren treiben die Zellen zu Höchstleistungen an. Sie aktivieren intrazelluläre Signalkaskaden, die Wachstums- und Differenzierungsprozesse steuern. Ein klassischer Vertreter dieser körpereigenen Eiweißstoffe, der Insulin-ähnliche Wachstumsfaktor IGF, ist ein naher Verwandter des Insulins. Die Homologie der beiden Proteine reicht so weit, dass IGF auch an den Insulinrezeptor bindet – und umgekehrt. Im Vergleich zu dem Bauchspeicheldrüsenhormon wirkt IGF jedoch überwiegend wachstumsfördernd, während metabolische Effekte eher schwach ausgeprägt sind.

Bestimmte Tumorzellen produzieren große Mengen dieses Wachstumsfaktors. Dazu zählen zum Beispiel Lungenkrebs- (5) und Kolonkrebszellen (6). Verhängnisvollerweise bindet IGF mit Vorliebe an Rezeptoren auf derselben oder der benachbarten Zelle, die sich dadurch wesentlich schneller vermehren als normale Zellen. Aus pharmakologischer Sicht stellt der IGF1-Rezeptor daher ein interessantes Target dar, denn ein Rezeptorantagonist könnte helfen, die Ausbreitung entarteter Tumorzellen zu bremsen (7, 8).

Zellen unbeeindruckt

Das Risiko für einen Typ-2-Diabetes steigt mit dem Lebensalter und dem Körpergewicht. Übergewicht, insbesondere die abdominale Fettsucht, ist mit einer Insulinresistenz verbunden, dem zentralen Problem bei der Diabetes-Krankheit. Aus pathophysiologischer Sicht stellt sich dieses Problem so dar: In der Frühphase weisen die Patienten eine völlig normale Insulinproduktion auf. Doch die Zielgewebe sprechen nicht mehr ausreichend auf das Hormon an – sie zeigen sich resistent gegenüber Insulin (3). Die Folge ist, dass die zelluläre Glucoseaufnahme gestört ist und der Blutglucosespiegel steigt.

Der Anstieg des Blutzuckerspiegels wiederum bewirkt, dass die b-Zellen der Bauchspeicheldrüse vermehrt Insulin freisetzen: Der Patient hat eine Hyperinsulinämie. Da die erhöhte Hormonproduktion die Bauchspeicheldrüse schon bald überfordert, sezerniert sie immer weniger Insulin und versagt letztendlich den Dienst – es entsteht ein absoluter Insulinmangel.

Die molekularen Grundlagen der Insulinresistenz sind noch nicht vollständig geklärt. Möglicherweise nimmt die Anzahl der Insulinrezeptoren auf den Zielzellen ab (9). Mehr und mehr setzt sich jedoch die Auffassung durch, dass insbesondere die Signalweiterleitung vom Rezeptor zu den Effektorproteinen gestört ist (10). Forscher vermuten, dass diese molekularen Störungen schließlich dazu führen, dass Muskel- und Fettzellen weniger Glucosetransporter in Richtung Plasmamembran verfrachten. Daher erreicht der Blutzuckerspiegel pathologische Konzentrationen. Und weil Insulin gleichzeitig noch zahlreiche andere Prozesse steuert, kommt es im Krankheitsverlauf zu massiven Stoffwechselentgleisungen (3).

Antidiabetika und ihre Nachteile

Klinische Studien haben bestätigt, dass eine möglichst frühe und konsequente medikamentöse Therapie dem Diabetiker hilft (11). Eine strikte Kontrolle des Blutzuckerspiegels reduziert das Risiko für die Entwicklung der gefürchteten diabetischen Gefäßschäden. Diese Mikro- und Makroangiopathien sind wiederum verantwortlich für zahlreiche Folgeerkrankungen, darunter die diabetische Nephropathie und Neuropathie. Zudem kommt es gehäuft zu Herzinfarkten und Schlaganfällen (1).

Das Bauchspeicheldrüsenhormon muss injiziert werden, da es nach peroraler Gabe von Proteasen des Magen-Darm-Trakts rasch abgebaut wird. Alle Versuche, Insulin in Kapseln oder Emulsionen vor dem Angriff der Magensäure zu schützen, schlugen bislang fehl. Groß ist daher der Wunsch nach einem wirksamen Antidiabetikum, das dem Patienten die Injektion erspart. Derartige Medikamente greifen auf andere Art und Weise in den Kohlenhydrathaushalt ein als das natürliche Hormon (siehe Tabelle).

 

Orale Antidiabetika (modifiziert nach (4))

Wirkstoffklasse Zielstruktur Zielgewebe Nebenwirkungen Sulfonylharnstoffe, Glinide Ionenkanäle (Kaliumkanalblockade) pankreatische b-Zellen   Hypoglykämiegefahr, Gewichtszunahme Metformin unbekannt Leber, Muskel gastrointestinale Störungen, Lactatazidose Acarbose, Miglitol a-Glucosidase Dünndarm gastrointestinale Störungen Glitazone PPARg Fett, Muskel, Leber Gewichtszunahme

 

Die a-Glucosidase-Hemmstoffe Acarbose und Miglitol lassen hohe Blutzuckerspiegel erst gar nicht zu. Sie hemmen im Darmepithel das Enzym Glucosidase, das die Oligo- und Disaccharide aus dem Nahrungsbrei zu Glucose aufspaltet. Dadurch wird die Resorption von Zuckerbausteinen im Dünndarm verzögert. Allerdings kommt es nicht selten zu gastrointestinalen Störungen durch unvollständigen Abbau der Kohlenhydrate beziehungsweise deren bakteriellen Abbau im Dickdarm mit anschließenden Blähungen und eventuell auch Durchfällen.

Die als Insulin-Sensitizer bezeichneten Glitazone wie Rosiglitazon und Pioglitazon hingegen bewirken, dass die Insulinresistenz abnimmt und der Körper wieder auf das Hormon anspricht. Die Glitazone binden an den so genannten PPARg-Rezeptor (Peroxisomal Proliferator Activated Receptor). Dieser Transkriptionsfaktor verändert daraufhin die Proteinausstattung der Zielzellen: Zum einen fördern Glitazone die Bildung und Translokation von Glucosetransportern. Außerdem werden weniger Tumornekrosefaktor-a und Resistin gebildet – beides Faktoren, denen man eine maßgebliche Rolle bei der Entstehung der Insulinresistenz beimisst.

Auch das Biguanid-Derivat Metformin bekämpft die Insulinresistenz, allerdings liegt hier wohl ein vollkommen anderer, noch nicht endgültig aufgeklärter Wirkmechanismus zu Grunde. Tatsache ist, dass es die Glucoseproduktion in der Leber reduziert und die Glucoseverwertung in peripheren Geweben ankurbelt.

Metformin wird häufig in Kombination mit Sulfonylharnstoffen eingesetzt, die ebenfalls zu den oralen Antidiabetika gehören. Diese sensibilisieren den endokrinen Teil der Bauchspeicheldrüse wieder für Insulin-Inkretionsreize, und die b-Zellen reagieren mit einer gesteigerten Hormonproduktion. Daher sind Sulfonylharnstoffe nur dann indiziert, wenn tatsächlich zu wenig Insulin sezerniert wird, also in der Regel erst im fortgeschrittenen Krankheitsstadium. Allerdings müssen die b-Zellen noch in der Lage sein, Insulin zu produzieren. Gleiches gilt für die Arzneistoffe aus der Gruppe der Glinide, zum Beispiel Repaglinid und Nateglinid. Auch diese stimulieren die Insulinproduktion der b-Zellen, allerdings wirken sie schneller und werden im Vergleich zu den Sulfonylharnstoffen auch schneller abgebaut.

Mit GLP-1 Unterzuckerung vermeiden

Allerdings besteht bei Gliniden und insbesondere bei Sulfonylharnstoffen die Gefahr der Unterzuckerung. Abhilfe könnte in Zukunft das intestinale Hormon Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) leisten. Ähnlich wie Sulfonylharnstoffe und Glinide stimuliert es die Insulinsekretion in der Bauchspeicheldrüse (12). Da aber die GLP-1-Wirkung vom Blutzuckerspiegel abhängt, haben Unterzuckerungen durch einen Insulinüberschuss keine Chance. Wegen etlichen weiteren Vorteilen steht GLP-1 derzeit bei Forschern hoch im Kurs. Das Hormon hemmt die Darmentleerung, was das Hungergefühl schwächt. Auch eine direkte Wirkung auf das Hungerzentrum im Gehirn wird diskutiert. Zudem treibt es die b-Zellen zu Wachstum und Differenzierung an (12, 13).

Allerdings hat es einen Haken: Als Polypeptid wird GLP-1 ähnlich wie das ebenfalls Insulin freisetzende Hormon GIP (gastrisches inhibitorisches Peptid) rasch enzymatisch abgebaut. Daher forscht man an der Entwicklung von peptidischen und nicht-peptidischen Agonisten, die Proteolyse-unempfindlich sind. GLP-1-Analoga könnten als Leitsubstanz bei der Entwicklung neuer Arzneistoffe fungieren, die den Blutzucker ohne Nebenwirkungen wie Hypoglykämie und Gewichtszunahme senken (4).

Eine alternative Strategie verfolgt die Inhibition des GLP-1-Abbaus. Spezifische Hemmstoffe des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV erhöhen die im Blut zirkulierenden GLP-1-Spiegel und sollen somit indirekt die Biosynthese und Sekretion von Insulin anregen. Erste präklinische Studien mit verschiedenen Inhibitoren verliefen so ermutigend, dass man nun Langzeitstudien ins Auge fasst (4).

Eingriffe in Höhe des Rezeptors

Andere Forschungen zielen direkt auf die molekularen Grundlagen der Insulinresistenz ab (14). So beteiligen sich zahlreiche Arbeitsgruppen an der Aufklärung der durch Insulin angestoßenen Signalwege und erhoffen sich wichtige Hinweise darüber, welche zellulären Zielstrukturen für einen therapeutischen Eingriff in Frage kommen und wie ein neuer Wirkstoff aussehen könnte.

Derartige Bemühungen sind durchaus begründet, denn die bislang verfügbaren oralen Antidiabetika korrigieren die zahlreichen zellulären Störungen, die den Typ-2-Diabetes kennzeichnen, nur teilweise. Daher wollen die Forscher gezielt die Wirkung von Insulin an dessen Rezeptor imitieren. Als therapeutische Angriffsstrukturen bietet sich insbesondere der Insulinrezeptor selbst an, da sich die durch Insulin eingeschlagenen Signalwege mit denen zahlreicher Wachstumsfaktoren überschneiden – folglich ist eine hohe Spezifität in erster Linie in Höhe des Rezeptors gewährleistet (7).

Ein Pilz-Metabolit...

Die Arbeitsgruppe um David Moller von den Merck-Forschungslaboratorien in Rahway, New Jersey, entdeckte ein Molekül, das in dieser Hinsicht viel versprechend erschien. Die Wissenschaftler untersuchten im Rahmen eines Hochdurchsatzscreenings über 50.000 natürliche und synthetische Verbindungen auf eine Insulin-ähnliche Wirkung. Tatsächlich führte diese Fleißarbeit zum Ziel: Man isolierte aus dem in den Tropen beheimateten Pilz Pseudomassaria sp. eine nicht-peptidische Verbindung, die sich bei ersten In-vitro-Studien in der Tat als effizientes Insulinmimetikum erwies.

Auch die In-vivo-Ergebnisse überzeugten. In diabetischen Nagetieren senkte die Verbindung bei peroraler Applikation den Blutzuckerspiegel um rund 40 Prozent (15). Der Wirkstoff mit dem wissenschaftlichen Namen L-783,281 ist ein Chinon-Derivat, das direkt an der intrazellulären Seite des Insulinrezeptors angreift und dessen Konformation so verändert, dass er überwiegend in der aktiven Tyrosinkinase-Form vorliegt.

Von diesen positiven Resultaten ermutigt, hat das Team um Moller mehrere Derivate synthetisiert (16, 17). Eines davon aktiviert den Insulinrezeptor noch effizienter und selektiver (16, 18). Diese Ergebnisse stimmen optimistisch. Denn wenngleich noch unklar ist, ob der Pilz-Metabolit jemals zur Marktreife gelangen wird, so hat man doch eine Substanzklasse entdeckt, die alle gewünschten Eigenschaften eines oralen Insulinmimetikums in sich vereint.

...und ein Spurenelement

Vanadium ist ein metallisches Spurenelement. Schon vor Jahren stellte man fest, dass es im Körper die Wirkung von Insulin nachahmt. Bei diabetischen Nagern zeigte sich, dass die Behandlung mit Vanadium zahlreiche Symptome der Zuckerkrankheit beseitigte. Erst später konnten Forscher den Wirkmechanismus aufklären. Vanadium hemmt das Enzym Proteintyrosinphosphatase (PTP), das den Insulinrezeptor dephosphoryliert und damit inaktiviert. Wird dieses Enzym von Vanadium lahm gelegt, sendet der Insulinrezeptor verstärkt Signale in das Zellinnere.

Ein Problem ist allerdings, dass Vanadium wie die meisten Metallionen in hohen Dosen toxisch ist. Grund dafür ist wohl die Tatsache, dass Vanadium an sehr unterschiedliche Proteine, darunter Calciumkanäle und Adenylatcyclasen, bindet und deren Funktion stört (19). Daher versuchen Wissenschaftler seit langem, Vanadium-Verbindungen zu entwickeln, die antidiabetisch wirken und weniger toxisch sind.

Erste klinische Studien mit unterschiedlichen Vanadium-Verbindungen, die diese Anforderungen erfüllen, verliefen Erfolg versprechend (4). Einer Arbeitsgruppe vom Weizmann-Institut in Rehovot, Israel, ist es gelungen, Vanadium mit einem Aminosäure-Derivat so zu komplexieren, dass es in hyperglykämischen Ratten effektiv und ohne nennenswerte Nebenwirkungen den Blutzuckerspiegel senkt (20). Ob sich dieser Wirkstoff auch beim Menschen bewährt, sollen weiterführende klinische Studien zeigen.

Diät und Bewegung gegen Pfunde

In Deutschland leben derzeit 6 bis 8 Millionen Zuckerkranke. Mehr als 90 Prozent von ihnen leiden an Typ-2-Diabetes. Diese bedrohliche Zunahme ist hauptsächlich der steigenden Zahl übergewichtiger Menschen anzulasten. Denn neben den Erbanlagen spielen Essgewohnheiten eine ganz entscheidende Rolle. Schätzungen zufolge sind 80 Prozent aller neu diagnostizierten Typ-2-Diabetiker übergewichtig.

Aus diesem Grund können Ärzte und Apotheker dem Typ-2-Diabetiker zunächst nur dringend empfehlen, ihren Lebensstil umzustellen, sich regelmäßig körperlich zu bewegen und maßvoll zu ernähren. Die genetische Prädisposition lässt sich durch eine gesunde Lebensweise unterdrücken: „Vor kurzem haben zwei Studien unabhängig voneinander gezeigt, dass bei Übergewichtigen die Gewichtsabnahme und ein regelmäßiges körperliches Training zu einer deutlichen Abnahme der Insulinresistenz führen“, erläuterte Dr. Monika Toeller, Leiterin des Ernährungsteams am Deutschen Diabetes-Forschungsinstitut in Düsseldorf.

Überraschenderweise ist bereits eine relativ undramatische Veränderung des Lebensstils weitaus effektiver ist als eine medikamentöse Behandlung (21, 22). Die Zahlen sprechen eine eindeutige Sprache: „Interessant ist, dass nach Umstellung der Lebensgewohnheiten die Diabetesinzidenz um 56 Prozent gesenkt wurde. Bei einer Therapie mit pharmakologischen Wirkstoffen, hier den Biguaniden, waren es nur etwa 30 Prozent“, erklärt die Diabetologin.

Ziel sollte daher sein, die Zeichen eines beginnenden Typ-2-Diabetes möglichst früh zu erkennen. Allerdings ist der Nachweis des Prädiabetes experimentell sehr schwierig: „Eine Insulinresistenz ist nur durch sehr spezielle und aufwändige Tests nachzuweisen, die man nicht bei allen potenziellen Diabetikern durchführen kann“, konstatiert Toeller. Bestimmte Symptome - insbesondere wenn sie gleichzeitig auftreten - gelten jedoch als Warnsignale: starkes Übergewicht, hohe Triglyceridspiegel im Blut und eine familiäre Veranlagung für einen Diabetes mellitus.

 

Literatur

  1. Woolf, N., Pathology – Basic and Systemic. WB Saunders Company, London 1998.
  2. Czech, M. P., Corvera, S., Signaling mechanisms that regulate glucose transport. J. Biol. Chem. 274 (1999) 1865 - 1868.
  3. Saltiel, A. R., Kahn, C. R., Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism. Nature 414 (2001) 799 - 806.
  4. Moller, D. E., New drug targets for type 2 diabetes and the metabolic syndrome. Nature 414 (2001) 821 - 827.
  5. Minuto, F., et al., Evidence for an increased somatomedin-C/insulin-like growth factor-I content in primary human lung tumors. Cancer Res. 46 (1986) 985 - 988.
  6. Tricoli, J. V., et al., Enhanced levels of insulin-like growth factor messenger RNA in human colon carcinomas and liposarcomas. Cancer Res. 46 (1986) 6169 - 6173.
  7. De Meyts, P., Whittaker, J., Structural biology of insulin and IGF1 receptors: implications for drug design. Nat. Rev. Drug Discov. 1 (2002) 769 - 783.
  8. Khandwala, H. M., et al., The effects of insulin-like growth factors on tumorigenesis and neoplastic growth. Endocr. Rev. 21 (2000) 215 - 244.
  9. Olefsky, J. M., Decreased insulin binding to adipocytes and circulating monocytes from obese subjects. J. Clin. Invest. 57 (1976) 1165 - 1172.
  10. Krook, A., et al., Insulin-stimulated Akt kinase activity is reduced in skeletal muscle from NIDDM subjects. Diabetes 47 (1998) 1281 - 1286.
  11. Yudkin, J. S., Therapeutic targets for type 2 diabetes post-UKPDS. J. R. Coll. Phys. Lond. 34 (2000) 254 - 256.
  12. Drucker, D. J., The glucagon-like peptides. Endocrinology 142 (2001) 521 - 527.
  13. Abraham, E. J., et al., Insulinotropic hormone glucagon-like peptide-1 differentiation of human pancreatic islet-derived progenitor cells into Insulin-producing cells. Endocrinology 143 (2002) 3152 - 3161.
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  15. Zhang, B., et al., Discovery of a small molecule insulin mimetic with antidiabetic activity in mice. Science 284 (1999) 974 - 977.
  16. Qureshi, S. A., et al., Activation of insulin signal transduction pathway and anti-diabetic activity of small molecule insulin receptor activators. J. Biol. Chem. 275 (2000) 36590 - 36595.
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  21. Tuomilehto, J., et al., Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N. Engl. J. Med. 344 (2001) 1343 - 1350.
  22. Knowler, W. C., et al., Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N. Engl. J. Med. 346 (2002) 393 - 403.

 

Der Autor

Christian Dominik Wetzler studierte Biologie und wurde am Pharmazentrum Frankfurt, Abteilung Allgemeine Pharmakologie, über die Rolle inflammatorischer Mediatoren bei der Wundheilung promoviert. Chronische Wundheilungsprozesse, wie sie zum Beispiel bei Diabetikern zu beobachten sind, bildeten einen Schwerpunkt seiner Studien. Nach einem Praktikum schreibt er seit seiner Promotion als freier Wissenschaftsjournalist für die Pharmazeutische Zeitung.

 

Anschrift des Verfassers:
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