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Moderne Zielstrukturen für die antientzündliche Therapie

14.03.2005
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.Zelladhäsionsmoleküle

Moderne Zielstrukturen für die antientzündliche Therapie

von Holger Ulbrich und Gerd Dannhardt, Mainz

Die Adhäsion von Leukozyten an die Endothelschicht und deren Ansammlung im extravaskulären Gewebe sind essenziell für die Abwehr von fremden und schädlichen Stimuli. Diese Prozesse stehen aber auch bei der Pathogenese entzündlicher Krankheiten im Mittelpunkt. Zelluläre Adhäsionsmoleküle sind daher viel versprechende Ziele für eine pharmakologische Intervention.

Entzündungsreaktionen sind wichtige Schutzmechanismen des Körpers, um Gewebsverletzungen und eindringenden Mikroben zu begegnen. An dieser entzündlichen Antwort sind Leukozyten, die im Knochenmark gebildet werden, maßgeblich beteiligt. Sie unterstützen die Abwehrreaktion des Körpers einerseits durch die Freisetzung zytotoxischer und proentzündlicher Mediatoren und andererseits durch ihre phagozytierenden Eigenschaften und den gerichteten Angriff auf fremde Agenzien.

Richten sich diese unter normalen Bedingungen nützlichen Abwehrmechanismen aber gegen den eigenen Körper, zum Beispiel bei Autoimmunerkrankungen, Überempfindlichkeitsreaktionen oder ischämischen Reperfusionsschäden, werden körpereigene Zellen fälschlicher Weise als fremd erkannt. Dies führt zur Zerstörung von gesunden Zellen und Matrixbestandteilen, was wiederum die unphysiologische Entzündungsreaktion aufrecht erhält und den Körper schädigt (1, 2).

Diesen Teufelskreis versucht man mit verschiedenen antiinflammatorischen Wirkstoffen zu unterbrechen. Die derzeit überwiegend verwendeten Arzneistoffe, zum Beispiel nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) und Glucocorticoide, haben jedoch eine begrenzte Wirksamkeit und vor allem bei längerer Einnahme zahlreiche unerwünschte Wirkungen, die ihre Anwendung limitieren. Die Suche nach potenten und gut verträglichen Wirkstoffen zur Therapie entzündlicher Prozesse ist eine Herausforderung für die pharmazeutische Grundlagenforschung.

Schritte der Leukozytenwanderung

Um ihre Funktion am Entzündungsort ausüben zu können, müssen Leukozyten aus dem zirkulierenden Blut in das Gewebe gelangen. Dies geschieht in einem mehrstufigen Prozess, bei dem die Leukozyten mit dem Endothel in den postkapillären Venolen interagieren. Initial kommt es dabei zu einer Annäherung von Leukozyten an das Endothel und einer verlangsamten Rollbewegung. Im nächsten Schritt rollen die Leukozyten am Endothelmonolayer entlang und binden schließlich fest an das mikrovaskuläre Endothel (Adhäsion). Im letzten Schritt erfolgt die Transmigration der Leukozyten durch die Gefäßwand mit der nachfolgenden Migration ins extravaskuläre Gewebe (3).

Alle Schritte der Adhäsionskaskade werden durch Zelladhäsionsmoleküle (cell adhesion molecules, CAMs), die sowohl auf den Leukozyten als auch auf Endothelzellen vorkommen, reguliert. Dabei sind mehrere Subtypen von CAMs für die einzelnen Schritte der Extravasation verantwortlich (4). Zu den CAMs zählen unter anderem Selektine, Integrine und Vertreter der Immunglobulin-Superfamilie.

Entscheidend für die Entwicklung neuer Arzneistoffe ist die Tatsache, dass die Rekrutierung der Leukozyten Schritt für Schritt abläuft. Daher kann man durch Blockade jedes einzelnen Schrittes die Leukozytenwanderung in das umgebende Gewebe und in der Folge die Entzündung verhindern (5). Die pharmakologische Beeinflussung der Schlüsselmoleküle in der Mehrstufenkaskade ist somit eine viel versprechende Strategie für die antientzündliche Therapie.

Selektine und ihre Liganden

Die Familie der Selektin-Rezeptoren besteht aus drei Mitgliedern, nämlich P-, E- und L-Selektin, die alle für das Rollen der Leukozyten entlang des Endothels verantwortlich sind (6, 7). P-Selektin wird in funktionsfähiger Form in speziellen Speichergranula der Zellen (Weibel-Palade-Körper der Endothelzellen und α-Granula der Thrombozyten) gespeichert und gelangt nach deren Stimulation durch Mediatoren wie Histamin oder Thrombin innerhalb von wenigen Minuten an die Zelloberfläche. Außerdem wird P-Selektin nach Zellaktivierung mit Zytokinen oder Lipopolysacchariden (LPS) durch Anregung der Transkription neu synthetisiert.

Die Expression von E-Selektin erfolgt durch Aktivierung von Endothelzellen mit Zytokinen, insbesondere durch IL-1β, TNF-α oder LPS. Da das Glykoprotein zunächst neu synthetisiert werden muss, erreicht die E-Selektin-Konzentration erst nach vier bis acht Stunden ihr Maximum und geht innerhalb von 24 Stunden auf den Ausgangslevel zurück.

L-Selektin wird auf vielen Unterklassen der Leukozyten exprimiert und verschwindet nach der Aktivierung schnell wieder von der Oberfläche der Leukozyten (6).

Zu allen Selektinen kennt man spezialisierte Liganden. Diese bestehen aus Kohlenhydraten, an die spezifische glykosilierte Proteine gebunden sind (7, 8). Die Strukturen der Selektin-Rezeptoren sind noch nicht völlig aufgeklärt, jedoch binden alle Selektine das Tetrasaccharid Sialyl Lewis X (sLeX) (9), eine Eigenschaft, die für die Entwicklung der Selektin-Inhibitoren wichtig ist. Ein Hauptvertreter der Liganden, die an Selektinen andocken, ist der P-selectin glycoprotein ligand-1 (PSGL-1), der von Leukozyten exprimiert wird. Für das Leukozytenrollen in der Entzündungskaskade sind vorwiegend Interaktionen zwischen PSGL-1 und P-Selektin verantwortlich (10).

Integrine und Immunglobuline

Die Integrine sind Adhäsionsmoleküle, die auf Leukozyten und vielen anderen Zellarten exprimiert werden. Sie bestehen aus Dimeren, die eine α-(CD11)- und eine β-(CD18)-Untereinheit enthalten. Nach Stimulierung wechseln die Integrine schnell von einem niedrig affinen zu einem hoch affinen Status mit anschließender Ligandbindung und Zellaktivierung (11). Die Integrine vermitteln die Adhäsion von Zellen an Matrixproteinen, an zellulären Zielrezeptoren und an vielen anderen Substraten (12).

Die Interaktionen zwischen Integrinen und CAMs der Immunglobulin-(Ig)-Superfamilie spielen bei der Entzündung eine große Rolle. Die Ig-Superfamilie besteht aus großen Proteinen, die auf vielen unterschiedlichen Zellarten exprimiert werden. In Endothelzellen wird die Expression einiger dieser Moleküle durch entzündliche Zytokine gesteigert (4).

Die wichtigsten Integrine auf der Leukozytenoberfläche, die die feste Adhäsion vermitteln, sind Mitglieder der β2-Integrin-Familie wie das CD11a/CD18, das Lymphocyte function antigen 1 (LFA-1) und das CD11b/CD18 (Mac-1) sowie das α4-Integrin α4β1 und α4β7. Diese wechselwirken mit den endothelialen Zielstrukturen der Ig-Superfamilie wie dem Intercellular cell adhesion molecule 1 (ICAM-1), dem ICAM-2, dem VCAM-1 und dem MAdCAM-1 (siehe Glossar).

 

GlossarPSGL-1: P-selectin glycoprotein ligand-1; hoch affiner P-Selektin-Ligand, der unter anderem auf den Spitzen der Microvilli von Neutrophilen lokalisiert ist. PSGL-1 ist ein etwa 50 nm langes, homodimeres und über Disulfidbrücken verbundenes Molekül.

Integrine: Lang gestreckte, Protein bindende Adhäsionsrezeptoren aus zwei unterschiedlichen Untereinheiten (α- und β-Kette), die auf vielen Zellen vorkommen. Integrine vermitteln sowohl Zell-Matrix- als auch Zell-Zell-Wechselwirkungen. Integrine der β2-Gruppe sind spezifisch auf Leukozyten für die Bindung am Endothel verantwortlich.

LFA-1: (synonym αLβ2, CD11a/CD18); Lymphocyte function associated antigen-1 ist ein auf allen Leukozyten konstitutiv vorkommendes Integrin, das durch Bindung seines Liganden ICAM-1 die Leukozytenadhäsion am Endothel vermittelt.

Mac-1: (synonym αMβ2, CD11b/CD18); Macrophage antigen-1 ist ein auf Granulozyten und Monozyten aktivierbares Integrin, das unter anderem ICAM-1 bei der Leukozytenadhäsion am Endothel bindet.

MAdCAM: Mucosal addressin cell adhesion molecule-1; L-Selektin-Ligand auf Schleimhautendothelzellen des lymphatischen Gewebes, dirigiert den Eintritt von Lymphozyten in das lymphatische Schleimhautgewebe, zum Beispiel im Darm. Gehört strukturell zur Ig-Superfamilie und kann somit auch von speziellen Integrinen gebunden werden.

PNAd: Peripheral node addressin; L-Selektin-Ligand auf Endothelzellen des lymphatischen Gewebes, spielt eine wichtige Rolle bei der Zielortbestimmung der Lymphozyten (homing)

VLA-4: (α4β1; CD 49d); Very late antigen-4 gehört zur Familie der Integrine und spielt auf Lymphozyten eine tragende Rolle bei der Adhäsion durch Bindung an VCAM-1. Es ist nicht konstitutiv aktiv, sondern muss aktiviert werden und steigt während der späten Phase der T-Zellaktivierung deutlich an (daher der Name), wobei die genauen Aktivierungsvorgänge noch nicht detailliert geklärt sind.

VCAM-1: (CD 106); Vascular cell adhesion molecule gehört zur Familie der Ig-Superfamilie. VCAM-1 unterstüzt die Adhäsion von Lymphozyten, Monozyten, natürlichen Killerzellen, Eosinophilen und Basophilen durch seine Interaktion mit VLA-4.

ICAM-1: (CD 54); Intercellular adhesion molecule-1 ist ein Adhäsionsrezeptor der Ig-Superfamilie, der konstitutiv auf Endothelzellen vorkommt, nach Aktivierung der Zelle mit IL-1 oder TNF-α verstärkt exprimiert wird und durch Bindung der β2-Integrine die Leukozytenadhäsion bewirkt.

 

Therapeutisches Targeting

Die inflammatorische Wirkung von CAMs kann durch unterschiedliche Strategien moduliert werden, beispielsweise eine kompetitive Rezeptorblockade, veränderte Selektin-Expression auf der Zelloberfläche und bei Integrinen eine Störung der Rezeptoraktivierung. Das Ziel ist immer, den Ablauf der Adhäsionskaskade zu unterbrechen.

Unterschiedliche Arzneistoffe in der klinischen Anwendung hemmen die Funktion von CAMs entweder direkt oder indirekt. Beispielsweise wird durch die Hemmung von IL-1β (Anakinra, Kineret®) oder TNF-α mit Hilfe von Antikörpern (Infliximab, Remicade®) oder löslichen TNF-α-Rezeptoren (Etanercept, Enbrel®) die Expression von CAMs auf den Endothelzellen verhindert. Glucocorticoide, NSAR und Antioxidantien verringern zumindest teilweise die Expression von proinflammatorischen CAMs und von Chemokinen, indem sie die Funktion des Entzündungsfaktors NF-κB blockieren (13, 14).

Im Folgenden werden einige bereits zugelassene oder in der Entwicklung befindliche Substanzen, die direkt mit den CAMs interagieren, vorgestellt und die klinischen Ergebnisse bei der Therapie von entzündlichen Erkrankungen diskutiert.

Selektine als Targets

In frühen klinischen Studien wurden Selektine hauptsächlich mit monoklonalen Antikörpern (monoclonal antibody) blockiert. Als man feststellte, dass alle Selektine an das Kohlenhydratepitop sLeX binden (10) und dadurch gehemmt werden, suchte die pharmazeutische Industrie nach neuen und potenteren Selektin-Inhibitoren. Dies führte zu Analoga von sLex mit besseren Bindungseigenschaften (15).

Seit Anfang der neunziger Jahre konzentriert sich die Entwicklung auf Selektin-Antagonisten mit niedrigem Molekulargewicht. Mit dem Ersatz der Zucker im sLeX durch andere Substituenten verfolgte man das Ziel, die Synthese zu vereinfachen, die perorale Bioverfügbarkeit zu verbessern und gleichzeitig die Bindungsaffinität zu erhöhen (16).

Die Auswirkungen der Selektin-Blockade wurde in verschiedenen klinischen Studien untersucht. Obwohl die präklinischen Studien zuerst viel versprechend aussahen, sind die Resultate der klinischen Studien mit E -, P - und L-Selektin-Inhibitoren zum Teil ernüchternd. Es gab einige Kandidaten, die in den experimentellen Ischämiemodellen positive Effekte zeigten, allerdings keinen therapeutischen Nutzen in klinischen Studien belegen konnten. Dazu zählen Antikörper gegen alle Selektine, einzeln oder in der Kombination sowie rekombinante Liganden für P- und L-Selektin (rPSGL-1-Ig) (17). Die Pharmafirmen publizierten keine detaillierten Daten der Studien, was die Vermutung nahe legt, dass die gewünschten Resultate nicht erhalten wurden (18).

Im Fokus neuerer Studien standen daher entweder Mimetika von sLeX oder kleine Moleküle, die als Selektin-Antagonisten bei Krankheiten eingesetzt werden, die im Gegensatz zur Ischämie-Reperfusionsschädigung von ausgeprägter entzündlicher Natur sind. Mit dem Pan-Selektin-Antagonisten Bimosiamose (TBC-1269) befindet sich ein Mimetikum von sLeX mit wesentlich höherer Affinität zu den Selektinen als einziger Inhibitor mit glykosidischer Struktur in der klinischen Prüfung Phase IIa. Die Revotar AG testet Bimosiamose bei Patienten mit Psoriasis und atopischer Dermatitis (19, 20).

Daneben haben nicht glykosilierte Moleküle, die peroral eingenommen werden können, präklinische Stadien erreicht. Beispielsweise ist OC229-648, eine von der Ontogen Corporation entwickelte Substanz, in vitro ein stärkerer Selektin-Antagonist als Bimosiamose. Am Tier wirkt der Ligand entzündungshemmend (21).

Eine neue Klasse nicht glykosidischer und nicht peptidischer Selektin-Inhibitoren mit niedrigem Molekulargewicht wurde am Institut für Pharmazie der Universität Mainz in Kooperation mit dem Karolinska Institut in Stockholm entwickelt. Mit Hilfe eines Pharmakophormodells sowie von Molecular Modelling-Verfahren wurden Selektin-Antagonisten nach unterschiedlichen Strategien synthetisiert und zum Patent angemeldet. Diese haben als Mimetika von sLeX eine wesentlich höhere Affinität zu den Selektinen als OC229-648 und wirken in Tiermodellen antiinflammatorisch (22, 23).

Eine ebenfalls völlig neue Strukturklasse stellt Efomycine M dar, das Bereiche enthält, die die dreidimensionale Struktur von sLeX nachahmen. Diese Substanz verringert das Rollen und die Adhäsion der Leukozyten in Tiermodellen. Zusätzlich ist sie im experimentellen Psoriasismodell wirksam (24, 25), klinische Daten für eine weitergehende Bewertung stehen noch aus.

Integrin-Hemmung erfolgreich

Viele Integrine und Zelladhäsionsmoleküle der Ig-Superfamilie vermitteln die Interaktionen zwischen Leukozyten und Endothelzellen im entzündeten Gewebe. Sie sind daher potenzielle Ziele einer therapeutischen Intervention.

Die Blockade dieser CAMs gelingt, ähnlich wie die Hemmung der Selektine, hauptsächlich mit Hilfe monoklonaler Antikörper. Mit verschiedenen Techniken, zum Beispiel der Mutagenese von Ligand und Rezeptor, NMR-Spektroskopie sowie Kristallstrukturdatenanalysen, versuchte man, Interaktionen zwischen den Integrinen und den Rezeptoren der Ig-Superfamilie besser zu charakterisieren, um neue Wirkstoffe entwickeln zu können. Diese Arbeiten führten zu Diphenyl-Harnstoffanaloga, zum Beispiel TBC4746 als "small molecule"-Antagonist von α4β1.

Die getesteten Substanzen stören nicht nur die Bindung zwischen Ligand und Rezeptor, sondern beeinflussen in der Folge zusätzlich die Integrin-abhängige Signalweiterleitung innerhalb der Zelle, zum Beispiel die Aktivierung des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF) sowie den programmierten Zelltod (Apoptose) (26). Sowohl Antikörper als auch niedermolekulare Verbindungen können in dieser Weise fungieren.

Die zentrale Rolle, die die Adhäsionsmoleküle CD11/CD18 aus der Familie der β2-Integrine und CD49d aus der α4-Familie bei der Adhäsion von Leukozyten an die Endothelzellen einnehmen, spiegelt sich im breiten Spektrum der entwickelten Inhibitoren wider.

Die allen β2-Integrinen gemeinsame CD18-Kette stellt das Hauptangriffsziel von Wirkstoffen gegen diese Integrine dar, um in die Adhäsion und Infiltration von Leukozyten in das entzündete Gewebe, also in die angeborene Immunantwort einzugreifen (7). Klinische Studien zeigten jedoch deutlich, dass die Blockade von CD18 mit dem monoklonalen Antikörper Rovelizumab (LeukArrest™) oder Erlizumab keinen Nutzen hatte, weder bei der Therapie von myokardialen Erkrankungen noch bei zerebralen ischämischen Verletzungen (27, 28).

Die Behandlung des Schlaganfalls mit einem Antikörper gegen ICAM-1 aus der Ig-Superfamilie (Enlimomab), dem Zielrezeptor für CD18 auf Endothelzellen, beeinflusste die Therapie in einer Phase II-Studie negativ (29). Die Studie wurde abgebrochen. Dies bedeutet, dass die Blockade von Adhäsionsmolekülen zur Therapie von ischämischen Verletzungen - wenn überhaupt - nur begrenzt möglich ist.

Dagegen führte die ausschließliche Blockade der CD11a-Kette, die zusammen mit der CD18-Kette den LFA-1-Komplex bildet, durch den monoklonalen Antikörper Odulimomab (Antilfa™) bei nicht ischämischen entzündlichen Erkrankungen zum Erfolg. Dieser Wirkstoff wird bei der Graft-versus-host-Disease und der Transplantatabstoßung in Frankreich bereits klinisch angewendet. In einigen europäischen Ländern und in Nordamerika befindet er sich in Phase III der klinischen Studien (30).

Efalizumab und Natalizumab

Anfang Oktober 2004 kam in Deutschland mit Efalizumab (Raptiva®, Serono) ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper gegen CD11a auf den Markt. Zugelassen ist die Substanz in der EU zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris vom Plaque-Typ, bei denen andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat und PUVA (Psoralen plus UV-A-Licht) nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden.

Efalizumab greift in die Immunreaktion ein, indem es sich gegen Th1-Lymphozyten richtet, die eine Hauptrolle im Entzündungsprozess spielen. Dabei bindet der Antikörper selektiv an die CD11a-Untereinheit des auf der Leukozytenoberfläche präsentierten Integrins (LFA-1) und blockiert dieses. Es kann somit nicht mehr an ICAM-1 von antigenpräsentierenden Zellen binden, womit in der Folge die T-Zell-Aktivierung gehemmt ist. Da auch Zellen des Gefäßendothels und Keratozyten in Psoriasis-Plaques ICAM-1 aufweisen, verhindert Efalizumab das Eindringen der T-Zellen ins Entzündungsgebiet sowie ihre Reaktivierung. Es werden weniger inflammatorische Zytokine gebildet und die Entzündung geht zurück (31).

Die Beeinflussung der α4-Integrine, die neben den β2-Integrinen und den Selektinen hauptsächlich für die Leukozytenadhäsion auf dem Endothel verantwortlich sind, ist das Hauptziel bei der Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), der multiplen Sklerose (MS) und bei Asthma. Die drei Erkrankungen werden durch die Invasion von Lymphozyten und/oder von Eosinophilen und deren nachfolgender Extravasation ins Gewebe charakterisiert. Diese Prozesse hängen bei beiden Zelltypen in hohem Grade von α4-Integrinen ab.

Eine Substanz, die nach diesem Prinzip wirkt und zur Behandlung der MS am 23. November 2004 im Eilverfahren in den USA zugelassen und von den Firmen Biogen, Idec und Elan bereits am 28. Februar 2005 wegen zweier Todesfälle von Patienten wieder vom Markt genommen wurde, ist der monoklonale Antikörper Natalizumab (Tysabri™) (www.fda.gov/cder/foi/appletter/2004/125104_0000_ltr.pdf). Grundlage der Zulassung waren positive Ergebnisse der Phase-III-Studien AFFIRM und SENTINEL (32). Unter Natalizumab gingen sowohl die Schubrate als auch die Anzahl Gadolinium-anreichernder Läsionen im ZNS zurück. Der humanisierte monoklonale Antikörper gehört zur Klasse der SAM-Inhibitoren (SAM: selektive Adhäsionsmoleküle).

Daneben befinden sich kleine Peptidantagonisten (TR14035 und BIO1211) gegen die α4β1- und α4β7-Integrine, die in Asthma-Tiermodellen wirksam sind, in der Phase II klinischer Studien (33). Es gibt aber noch keine Resultate.

Erfolg oder Misserfolg

Die Blockade von CAMs, die die Ansammlung von Leukozyten bei der Entzündung vermitteln, wird als eine Erfolg versprechende Behandlungsstrategie für entzündliche Erkrankungen angesehen.

Trotz der positiven Resultate aus präklinischen Studien sind die Ergebnisse klinischer Studien bisher allerdings widersprüchlich. Zwar konnte bei einigen Erkrankungen, bei denen die CD18- oder Selektin-Blockade erfolglos war, eine Wirkung durch die spezifische Antagonisierung der CD11a-Funktion gezeigt werden. Die zielgerichtete Blockade dieser Molekülkette könnte also bei bestimmten entzündlichen Krankheiten wie Asthma, Atherosklerose und rheumatoide Arthritis therapeutisch hilfreich sein.

Die Blockade von Selektinen oder der CD18-Kette, die allen β2-Integrinen gemeinsam ist, ist dagegen - mit Ausnahme einer dokumentierten Wirkung bei Psoriasis und Asthma - nur begrenzt therapeutisch einsetzbar (34). Dies gilt insbesondere für Ischämie-Reperfusionsschäden.

Dafür kommen folgende Erklärungen in Betracht. Es ist denkbar, dass nicht die Leukozyten die Ursache der betrachteten, akuten entzündlichen Erkrankung sind. Zudem ist es möglich, dass alternative Mechanismen die Leukozytenadhäsion und -auswanderung regulieren, wenn die CAMs blockiert sind (5).

Dagegen ist die Inhibierung der α4-Integrine bei Krankheiten wie MS und entzündlichen Darmerkrankungen heute schon eine Therapieoption. Dies liegt möglicherweise daran, dass man den für die Entzündung verantwortlichen Pathomechanismus, nämlich die Extravasation der Lymphozyten, durch die Blockade der α4-Integrine, die auf Lymphozyten besonders stark exprimiert sind, gezielt unterbindet.

Während sich Selektin- und CD18-Blocker hauptsächlich bei entzündlichen Krankheiten, charakterisiert durch Neutrophileninfiltration, als Ziel herausstellten ist die Inhibition von α4-Integrinen bei Krankheiten, bei denen Lymphozyten die Schlüsselrolle spielen, vorteilhaft (35, 36).

In den meisten klinischen Studien zu antiadhäsiven Therapien werden humanisierte monoklonale Antikörper untersucht. Dagegen entwickeln und testen verschiedene Arbeitsgruppen nicht glykosidische und nicht peptidische Selektin-Inhibitoren mit niedrigem Molekulargewicht, so genannte „small molecules“, die mehrere Vorteile haben können: weniger aufwendige Synthese, einfachere Struktur, ausreichende hydrolytische Stabilität und niedrigerer Preis der Ausgangsstoffe.

Neben der Beeinflussung der Zelladhäsion greifen diese Wirkstoffe durch Bindung an CAMs in intrazelluläre Signaltransduktionswege ein, die für zahlreiche Immunaktivitäten der Zelle wie Zellmotilität, Exozytose, Zytokinproduktion und die intrazelluläre Bildung von Sauerstoffradikalen (respiratorischen burst), entscheidend sind (37). Es ist daher denkbar, dass diese intrazellulären Prozesse zum therapeutischen Effekt der CAM-Inhibition beitragen.

  

Auf einen Blick Entzündungsreaktionen sind die physiologische Antwort auf Gewebsverletzungen und die Invasion von Pathogenen, um den Organismus vor Schäden zu bewahren. Wird die Entzündung jedoch chronisch, schadet sie dem Organismus mehr, als ihm zu helfen. Die Leukozyten nehmen dabei im Entzündungsgeschehen auf Grund ihrer sekretorischen und phagozytierenden Aktivitäten eine Schlüsselrolle ein. Sie werden durch eine Kaskade von adhäsiven Wechselwirkungen zwischen Leukozyten und dem Endothel, die durch Zelladhäsionsmoleküle (cell adhesion molecules, CAMs) auf der Oberfläche der interagierenden Zellen vermittelt werden, in das entzündete Gewebe "gelockt".

Die Effekte vieler antiinflammatorischer Stoffe können zumindest zum Teil durch die Blockade von CAMs erklärt werden. Auf der Suche nach selektiveren und potenteren Arzneistoffen für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, zum Beispiel der multiplen Sklerose, von Asthma, rheumatoider Arthritis, entzündlichen Darmerkrankungen, Allergien, Atherosklerose und Krebs, hat die Möglichkeit einer direkten Hemmung von CAMs zunehmend an Bedeutung gewonnen. Fortschritte auf diesem Gebiet können die Therapie optimieren.

  

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Die Autoren

Holger Ulbrich studierte Pharmazie in Frankfurt am Main und erhielt 1994 die Approbation als Apotheker. Von 1994 bis 1999 fertigte er seine Promotionsarbeit bei Professor Dr. Gerd Dannhardt an und wurde 1999 zum wissenschaftlichen Assistenten am Mainzer Institut für Pharmazie ernannt. Von 2002 bis 2004 forschte und lehrte Dr. Ulbrich als DFG-geförderter Postdoc am Karolinska Institut, Department of Physiology and Pharmacology, in Stockholm, Schweden. Seine Schwerpunkte sind die Synthese und Testung von Selektin-Antagonisten sowie die Entwicklung von Testmodellen der Leukozytenadhäsion.

Gerd Dannhardt studierte Chemie und war nach Diplom und Promotion als wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für Pharmazie der Universität Regensburg tätig. Dort habilitierte er sich 1982 für das Fach Pharmazeutische Chemie. Seit 1992 ist Professor Dannhardt an der Universität Mainz tätig, von 1997 bis 1999 als Dekan des Fachbereichs Chemie und Pharmazie. Seit 2002 ist er Mitglied im Sprecherrat des Interdisziplinären Arbeitskreises Positronenemissionstomographie-Forschung der Universität Mainz. Seine Forschungsschwerpunkte sind die Entwicklung, Optimierung und Testung von Arzneistoffen (NSAR, NMDA- und Muskarinrezeptor-Antagonisten) sowie Adhäsion und Angiogenese.

  

Anschrift der Verfasser:
Dr. Holger Ulbrich (Korrespondenzautor) und Professor Dr. Gerd Dannhardt
Institut für Pharmazie
Johannes-Gutenberg-Universität
Staudinger Weg 5
55128 Mainz
ulbrich@uni-mainz.de

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