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Compliance messen und verbessern

28.02.2005  00:00 Uhr
.Pharmakotherapie

Compliance messen und verbessern

von Rolf Daniels, Braunschweig

Compliance ist ein Schlagwort, das in der Pharmakotherapie häufig als Argumentationshilfe herangezogen wird, wenn es um wirtschaftliche, therapeutische oder ideelle Ziele geht. Zudem hat die Therapietreue des Patienten eine große volkswirtschaftliche Bedeutung. Eine Aufgabe der Apotheker und Technologen ist es, dem Patienten die Anwendung seines Arzneimittels zu erleichtern und ihn in seiner Compliance zu unterstützen.

Bereits 400 vor Christus konstatierte Hippokrates Non-Compliance als eine allgemein gegebene Erscheinung. Der WHO-Report 2003 geht weltweit bei der Langzeittherapie von einer mittleren Compliance von nur 50 Prozent aus und sieht deshalb einen klaren Handlungsbedarf (1). Trotz aller Fortschritte, die die Pharmakotherapie in den letzten Jahrzehnten gemacht hat, bleibt die Verbesserung der Compliance eine kritische Herausforderung (2).

Non-Compliance hat viele Formen

Der Begriff Compliance beschreibt die Übereinstimmung der Einnahme mit der Verschreibung, bezogen auf Dosis, Zeitintervall und Behandlungsdauer. Dies ist im Grunde ein unidirektionaler Prozess; das heißt, der Patient hat den ihm gegebenen Anweisungen zu folgen (Therapietreue). In einem moderneren Therapieverständnis, das den Patienten als Partner mit einbezieht, erscheint diese Betrachtungsweise nicht mehr zeitgemäß. Daher wurde der englische Begriff Adherence eingeführt, der beschreibt, dass sich Patient und Verschreiber in gemeinsamer Verantwortung an die von beiden vereinbarten Therapiemodalitäten halten.

Non-Compliance kann in verschiedenen Formen auftreten (3). Das nicht eingelöste Rezept wird als primäre Non-Compliance bezeichnet. Die übrigen Formen zählen zur sekundären Non-Compliance. Dazu gehören: Die eingenommene Dosis entspricht nicht der verschriebenen; das Arzneimittel wird zum falschen Zeitpunkt genommen; eine oder mehrere Dosen werden vergessen; die Behandlung wird abgebrochen oder ohne Indikation weitergeführt. Täuscht der Patient bei Kontrollen bewusst eine regelmäßige Einnahme vor, spricht man von intelligenter Non-Compliance.

Non-Compliance wirkt sich meist negativ auf den Therapieerfolg aus (5). Zu den medizinischen Folgen gehören: Nichtansprechen auf die Therapie oder nachlassende Wirkung, Entwicklung einer Therapieresistenz, Exazerbation der Grunderkrankung, unerwünschte Arzneimittelwirkungen, erhöhtes Risiko für Folgeerkrankungen und/oder erhöhte Mortalität. So werden bei der Hypertoniebehandlung 50 Prozent der so genannten Therapieversager ebenso wie mehrere Hunderttausend ungewollte Schwangerschaften in den USA auf Non-Compliance zurückgeführt (6-9). Dies hat enorme pharmakoökonomische Auswirkungen. Studien in Deutschland lassen abschätzen, dass die resultierenden Kosten (direkte und indirekte Kosten) eine Summe von etwa 8 Milliarden Euro ergeben (10).

Wie Compliance gemessen wird

Bei der Messung der Compliance versucht man, möglichst präzise den Zeitpunkt der Einnahme sowie die eingenommene Dosis zu erfassen. Dabei werden direkte und indirekte Methoden unterschieden (11, 12).

Die direkten Methoden basieren auf einer Messung der Konzentration des Arzneistoffs oder einer geeigneten Markersubstanz in Plasma, Urin oder anderen Körperflüssigkeiten. Sie sind immer verhältnismäßig aufwendig und daher eher für klinische Untersuchungen und weniger für das routinemäßige Monitoring geeignet. Die direkte Messung der Arzneistoffkonzentration wird auch als Drug Monitoring bezeichnet.

Im Hinblick auf die Compliance liefert ein Drug Monitoring nur dann verwertbare Aussagen, wenn die Halbwertszeit des Wirkstoffs so groß ist, dass punktuell erfasste Blutspiegelwerte verlässlich Auskunft über zurückliegende Einnahmezeitpunkte geben. Ist dies nicht der Fall, kann man zum Beispiel in klinischen Prüfungen geringe Mengen geeigneter Markersubstanzen wie Phenobarbital oder Digoxin zusetzen. Daraus resultieren allerdings „neue“ Arzneimittel, für die beispielsweise eine eigene Stabilitätsprüfung notwendig ist.

Ebenfalls zu den direkten Methoden zählt die Markierung mit einer fluoreszierenden Substanz wie Rhodamin, die über ein optisches Verfahren nicht invasiv im Blut detektiert werden kann. Die Detektionseinheit gleicht einer Armbanduhr und enthält eine Laserdiode (LED), die das Rhodamin zu Fluoreszenz anregt. Das emittierte, nicht polarisierte Licht des Fluorophors wird mit dem stark polarisierten Licht eines Referenzstrahlers gemeinsam einem Detektor zugeführt. Zur Quantifizierung der Rhodaminkonzentration im Plasma wird dort der polarisierte Anteil des Lichts ermittelt. Das Ergebnis kann am Display abgelesen werden und wird zusätzlich abgespeichert, so dass das Einnahmemuster des Patienten später ausgelesen werden kann (13).

Für das therapiebegleitende Monitoring eignen sich vor allem indirekte Methoden. Hierzu zählen Patientenbefragung, Tablettenzählen (Pill-Counting), Kontrolle der Therapiewirkung und schriftliches oder elektronisches Festhalten von Daten.

Patientenbefragung und Tablettenzählen sind problemlos auch in der Apotheke möglich. Beide Verfahren sind auf die Kooperation des Patienten angewiesen und versagen deshalb grundsätzlich bei intelligenter Non-Compliance. Außerdem sind beide mit einer relativ großen Unsicherheit verbunden, da zum Beispiel das Pill-Counting nur ein durchschnittliches Einnahmeverhalten widerspiegeln kann.

Die Kontrolle der Therapiewirkung liegt primär in Händen des Arztes, kann jedoch in einigen Fällen, zum Beispiel bei der Pharmazeutischen Betreuung von Asthmapatienten, auch in der Apotheke erfolgen. Voraussetzung für verlässliche Aussagen ist in jedem Fall, dass die therapeutische Wirkung direkt mit der Medikamenteneinnahme korreliert. Ein Nichtansprechen auf eine Therapie könnte sonst fälschlicherweise als Non-Compliance interpretiert werden.

Zur elektronischen Erfassung des Einnahmeverhaltens stehen mehrere Systeme zur Verfügung. So hat das AERx®-Freigabesystem, das für die inhalative Therapie entwickelt wurde, eine integrierte Einheit, die die Applikationszeitpunkte erfasst. Für feste Darreichungsformen gibt es den Medic™ Electronic Compliance Monitor™, der zur Überwachung der Entnahme aus einer Blisterpackung dient, und das Medication Event Monitoring System (MEMS®), das die Entnahme aus einem Kunststofffläschchen protokolliert (14). Diese Art der Primärverpackung ist zwar in Deutschland eher selten, wird jedoch in den USA sehr häufig für feste Darreichungsformen genutzt.

Um eine umfassende Auswertung mit dem MEMS® zu ermöglichen, werden die Daten mit einer Communicator-Einheit per Internet an ein Rechenzentrum übertragen. Die aufbereiteten Daten kann der Arzt über eine Website jederzeit einsehen. Das Gesamtsystem ist äußerst komfortabel zu nutzen, die Kosten sind vergleichsweise gering. Allerdings erfasst das Monitoring-System ausschließlich die Entnahme der Darreichungsform, nicht jedoch deren Applikation.

Compliance fördern

Wie gut ein Patient seine Arzneitherapie befolgt, hängt von zahlreichen Faktoren im Wechselspiel zwischen Patient, Arzt, Apotheker und Arzneimittel ab. Bereits die Messung oder Ermittlung der Compliance kann Einfluss nehmen und wirkt sich regelmäßig positiv aus. Darüber hinaus ist die Compliance unmittelbar an den Leidensdruck und die Motivation gekoppelt, die die Erkrankung und die Arzneimitteleinnahme begleiten. Sie beträgt bei Kontrazeptiva durchschnittlich 70 bis 80 Prozent, während Antihypertensiva nur zu 30 bis 50 Prozent entsprechend den Vorgaben eingenommen werden (8, 15).

Mit einer verminderten Therapietreue ist zu rechnen, wenn Fragen des Patienten offen bleiben oder die Kommunikation zwischen Patient und medizinischem und pharmazeutischem Personal nicht klappt. Ebenso kann das soziale Umfeld hemmend oder förderlich wirken. Darüber hinaus weichen viele Patienten mit zunehmender Therapiedauer von dem vorgegebenen Therapieplan ab. Auch wenn die Behandlung, zum Beispiel bei multimorbiden Patienten, sehr komplex ist, Applikationsart und Anwendungstechnik kompliziert oder Anwendungszeitpunkt und Dosierungsintervall für den Patienten unbequem sind, sinkt die Anwendungsgenauigkeit merklich. Umgekehrt nehmen Patienten ihre Arzneimittel exakter ein, wenn sie eine positive Wirkung verspüren, keine unerwünschten Effekte erleiden oder deren Art und Schwere gut erträglich sind.

Aus diesem Wissen lassen sich geeignete Schritte ableiten, die die Compliance verbessern sollten. Ein wichtiger Baustein ist die Optimierung der Kommunikation sowohl in quantitativer wie auch qualitativer Hinsicht (16). Insbesondere darf diese nicht nur einseitig und unidirektional in Richtung Patient erfolgen, sondern Arzt und Apotheker müssen auch aktiv zuhören können.

Stellt man das Arzneimittel in den Fokus der Überlegungen, hat zunächst der Hersteller weitreichende Möglichkeiten, durch Auswahl einer günstigen Arzneiform und Verpackung die Compliance zu verbessern. Auch die Gestaltung des Beipackzettels (gut lesbar und verständlich) sowie der Fachinformation kann einen positiven Beitrag leisten.

Einen sehr großen Gestaltungsspielraum bieten galenische Maßnahmen, da sie die Therapie vereinfachen können. Hierzu zählen nicht nur „bequemere“ Darreichungsformen, zum Beispiel inhalatives Insulin anstelle der subkutanen Injektion, sondern ausdrücklich auch solche Entwicklungen, die die Zahl von Einnahmefehlern verringern oder sogar „unmöglich“ machen. So tragen fixe Arzneistoffkombinationen dazu bei, komplexe Einnahmeschemata deutlich zu vereinfachen. Retardierte Zubereitungen senken die Einnahmefrequenz bei Wirkstoffen mit kurzer Halbwertszeit. Magensaftresistente Pelletformulierungen kann der Patient vor oder während der Mahlzeiten einnehmen; monolithische Arzneiformen sollten dagegen nur nüchtern verabreicht werden. Daher ist die Wahrscheinlichkeit, bei Pelletformulierungen einen Einnahmefehler zu machen, deutlich geringer und der Patient kann wählen, wann er sein Arzneimittel schluckt: Die Compliance steigt. Ein geschmacksmaskierender Filmüberzug bei Tabletten mit einem bitteren Arzneistoff ist ein weiteres Beispiel, wie die Galenik dem Patienten die Einnahmetreue erleichtert.

Unterstützt werden solche galenischen Maßnahmen durch einfache Anwendungsvorschriften, vorteilhafte Applikationssysteme sowie geeignete technische Hilfsmittel. Typische Beispiele findet man bei den inhalativen Arzneiformen. So vereinfachen Spacer die Koordination bei der Inhalation und helfen, Nebenwirkungen zu reduzieren. Moderne Pulverinhalationssysteme, zum Beispiel der Novolizer®, geben dem Patienten eine Rückmeldung, ob die Inhalation tatsächlich erfolgt ist.

Verbesserungen bei Dermatika

Die Compliance wird häufig von subjektiven Parametern beeinflusst. Dabei stellen Patienten an Medikamente oft ähnliche Ansprüche wie an vergleichbare Produkte des Alltags. Orale Liquida werden geschmacklich mit Cola & Co. verglichen und Dermatika an den Eigenschaften eines Kosmetikums gemessen. Daher spielen Eigenschaften wie Einziehverhalten, Spreitbarkeit und Hautgefühl durchaus eine Rolle, obwohl diese für die Wirksamkeit des Arzneistoffs primär irrelevant sind.

Diesen Ansprüchen haben viele Pharmahersteller in den letzten Jahren Rechnung getragen, so dass Neuentwicklungen bei Dermatika nur noch selten auf der Basis von Vaselin oder anderen Kohlenwasserstoff-Gelen formuliert werden, die nur eine geringe Akzeptanz bei den Anwendern finden. Auch das NRF berücksichtigt diesen Trend, indem es neue, kosmetisch elegantere Grundlagen wie Hydrophobe Hautemulsionsgrundlage in seine Vorschriften aufgenommen hat.

Der Geruch eines Dermatikums ist ein nicht zu unterschätzender Faktor bei der subjektiven Bewertung. Nach den Erfahrungen der Kosmetikindustrie ist davon auszugehen, dass die Verbraucher ein angenehm parfümiertes Produkt einem unparfümierten meist vorziehen. Um das Sensibilisierungsrisiko, das von Duftstoffen ausgeht, zu minimieren, muss jedoch auf einen generellen Zusatz von Duftstoffen zu Gunsten einer besseren Verträglichkeit verzichtet werden. Hier konkurrieren zwei Faktoren, die die Compliance beeinflussen: Geruch und Hautverträglichkeit. Da Irritationen auch aus medizinischen Gründen nicht akzeptabel sind, hat dieser Punkt natürlich Vorrang.

Sehr problematisch ist es auch, wenn sensorische Irritationen auftreten. Das sind Missempfindungen, die nach der Applikation subjektiv wahrgenommen werden, sich jedoch objektiv nicht messen lassen. Hierzu gehört beispielsweise das „Stinging“, das durch eine subjektive, stechende Empfindung gekennzeichnet ist. Solche Unverträglichkeitsreaktionen sind sehr schwierig zu erfassen, da nur einzelne Personen betroffen sind und man die Ursache nicht auf einzelne Inhaltsstoffe zurückführen kann.

Ob ein entsprechendes Potenzial vorhanden ist, kann durch dermatologische Tests an einem prädisponierten Probandenkollektiv während der Entwicklung überprüft werden (17). Berichten Patienten von sensorischen Irritationen, so kann der Wechsel zu einem Präparat mit einer anderen Grundlage helfen. In speziellen Fällen lassen sich solche Nebenwirkungen auch durch Veränderung des Applikationszeitpunkts verhindern. Ein Beispiel: Bei der Anwendung von Tacrolimus-haltigen Salben wird vermehrtes Hautbrennen beschrieben, wenn die Zubereitung unmittelbar nach dem Duschen oder Baden aufgetragen wird (18).

Zudem steigert eine einfache und angenehme Applikationsweise die Therapietreue bei der topischen Therapie. Beispielsweise haben sprühbare Sonnenschutz-Emulsionen für Kinder in den vergangenen Jahren zu einer signifikanten Compliance-Steigerung geführt. Anwendung und Primärverpackung sind vielfach eng miteinander verknüpft, so dass praktische und elegante Applikationssysteme wie Roll-on- oder Spendersysteme ebenfalls günstig wirken.

Tabletten richtig teilen

Ob ein Patient seine peroralen Arzneimittel entsprechend der Verschreibung einnimmt oder einnehmen kann, hängt erheblich von Faktoren wie Aussehen (Form, Größe, Farbe), Geschmack, Schluck- und Teilbarkeit, Einnahmehäufigkeit und -prozedere ab. Schwierig kann es werden, wenn der Patient zu große Tabletten vor der Einnahme zerkleinern will. Ob eine Arzneiform überhaupt geteilt werden kann, lässt sich nur in Kenntnis des Aufbaus der Darreichungsform beantworten (19). Grundsätzlich sollte man bei allen überzogenen und retardierten Formen davon zunächst Abstand nehmen.

Wenn die Teilbarkeit grundsätzlich möglich ist, stellt sich die Frage der Dosierungsgenauigkeit nach erfolgter Teilung. Die exakte Teilbarkeit einer Tablette hängt sehr stark von ihrer Zusammensetzung und nicht zuletzt von der Ausgestaltung des Presslings und insbesondere der Bruchkerbe ab. Für eine massegleiche Teilung müssen Sollbruchstellen beim Design einer Tablette sorgfältig berechnet werden. Besonders gute Ergebnisse sind bei tiefer Bruchkerbe und bikonvexen Formen zu erwarten, wie sie bei der Verwendung von speziellen Presswerkzeugen, zum Beispiel Snap Tab®, erhalten werden.

Zudem hängt die erzielbare Dosierungseinheitlichkeit von der adäquaten Technik beim Teilen ab. Hier ist das Fachwissen des Apothekers gefragt (ausführliche Erläuterungen in (20)). Der Einsatz von Tablettenteilern ist nur eingeschränkt zu empfehlen, da häufig kleinere Bruchstücke entstehen und so ein Teil der Dosis verloren gehen kann. Außerdem sind diese Geräte für Tabletten mit Bruchkerbe nur bedingt geeignet, da eine exakte Ausrichtung der Arzneiform nur selten möglich ist. Tablettenteiler sind dann angezeigt, wenn der Patient seine Tablette auf Grund feinmotorischer Probleme anders nicht teilen kann, dies jedoch grundsätzlich erforderlich ist.

Ein gutes Beispiel, wie sich ein aufwendiges Einnahmeprozedere negativ auf die Einnahmetreue auswirkt, bieten die Bisphosphonate. Wegen ihrer schlechten Bioverfügbarkeit und möglicher Nebenwirkungen müssen diese Wirkstoffe unbedingt nüchtern, im Stehen oder wenigstens mit aufrechtem Oberkörper geschluckt werden; die Compliance ist erwartungsgemäß schlecht. Die Erkenntnis, dass eine kumulierte Wochendosis ebenso effektiv ist, ermöglicht nun ein patientenfreundlicheres und Compliance förderndes Therapieregime.

Fazit

Es wird heute allgemein akzeptiert, dass eine gute Compliance einen wichtigen Anteil am Therapieerfolg hat und die Gesamttherapiekosten signifikant reduziert. Intelligente patientenorientierte Darreichungsformen können helfen, Non-Compliance zu reduzieren, sind aber nutzlos, wenn der Patient seine Therapie nicht versteht oder nicht im Alltag umsetzen kann. Mit der Beratung zum richtigen Umgang mit Medikamenten und Arzneiformen trägt der Apotheker entscheidend dazu bei, Anwendungsfehler zu vermeiden, die Compliance zu verbessern und die Pharmakotherapie effizienter zu gestalten.

 

Literatur

  1. World Health Organization, Adherence to long-term therapies. Evidence for action. Geneva WHO 2003.
  2. Vermeire, E., et al., Patient adherence to treatment: three decades of research. A comprehensive review. J. Clin. Pharm. Ther. 26 (5) (2001) 331-342.
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  5. Reymond, J. P., Marty, S., Compliance. In: Jaehde, U. (Hrsg.), Lehrbuch der klinischen Pharmazie. Wiss. Verlagsges. Stuttgart 2003.
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  17. Daniels, R., Topica bei Neurodermitis. Pharm. Ztg. 148 (2003) 4106-4111.
  18. Daniels, R., Arzneiformen in der Hand des Hypertonikers. Pharm. Ztg. 144 (1999) 2791-2795.
  19. Kircher, W., Arzneiformen richtig anwenden. Dt. Apoth. Verlag Stuttgart 1995.

 

Der Autor

Rolf Daniels studierte Pharmazie in Regensburg und wurde 1985 promoviert. Zunächst als Laborleiter in einer pharmazeutischen Firma und dann als Akademischer Rat am Institut für Pharmazie der Universität Regensburg tätig, habilitierte sich Daniels 1994 und erhielt die Lehrbefugnis für das Fach Pharmazeutische Technologie. Im Oktober 1994 folgte er dem Ruf auf die C3-Professur für Pharmazeutische Technologie an die TU Braunschweig. Im September 2004 erhielt er einen Ruf auf eine C4-Professur an der Universität Tübingen. Seine Hauptforschungsgebiete umfassen die Entwicklung und Charakterisierung von tensidfreien Emulsionssystemen, die Stabilitätsvorhersage halbfester Zubereitungen sowie die Entwicklung von Freigabesystemen für biotechnologisch gewonnene Arzneistoffe.

 

Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. Rolf Daniels
Institut für Pharmazeutische Technologie
Technische Universität Braunschweig
Mendelssohnstraße 1
38106 Braunschweig
r.daniels@tu-braunschweig.de

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