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Nateglinid und Zoledronsäure

04.06.2001
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NEU AUF DEM MARKT

Nateglinid und Zoledronsäure

von Ulrich Brunner, Eschborn, und Brigitte M. Gensthaler, München 

Zwei neue Kandidaten ergänzen seit Mai das deutsche Arzneimittelsortiment. Das perorale Antidiabetikum Nateglinid zeichnet sich vor allem durch seinen schnellen Wirkungseintritt aus, Typ-2-Diabetiker können daher gut postprandiale Blutzuckerspitzen ausgleichen. Das Bisphosphonat Zoledronsäure ist bei tumorinduzierten Hypercalcämien indiziert.

Nateglinid

Seit Mitte Mai steht mit Nateglinid (Starlix®) ein weiteres perorales Antidiabetikum aus der Stoffklasse der Glinide zur Verfügung. Das D-Phenylalanin-Derivat ist in Deutschland wie Repaglinid (NovoNorm®) zur Kombinationstherapie mit Metformin bei Typ-2-Diabetikern zugelassen, deren Blutzucker sich mit einer Monotherapie oder Diät nicht ausreichend einstellen lässt.

Im Gegensatz zu Repaglinid ähnelt die Strukturformel des Neulings nicht denen der Sulfonylharnstoffe, sondern der Aminosäure Phenylalanin. Dennoch entfaltet Nateglinid ebenso seine Wirkung, indem es den Ausstrom von Kaliumionen aus den b-Zellen des Pankreas blockiert. Der Wirkstoff bindet dazu wahrscheinlich kompetitiv an den Sulfonylharnstoff-Rezeptor in der Zellmembran. Dadurch schließen sich die ATP-abhängigen Kaliumkanäle, die Zelle depolarisiert, und es strömt verstärkt Calcium in die Zelle. In der Folge sezerniert die b-Zelle verstärkt Insulin. Rezeptorbindungsstudien deuten zudem darauf hin, dass Nateglinid noch an einer zweiten spezifischen Bindungsstelle an den Inselzellen angreift.

Beide Glinide entfalten ihre Wirkung schneller als die Sulfonylharnstoffe. Nateglinid spricht sogar noch schneller an als Repaglinid, die Wirkdauer ist allerdings mit nur 1,5 Stunden auch kürzer. Bei Typ-2-Diabetikern erfolgt die insulinotrope Antwort auf eine Mahlzeit innerhalb der ersten 15 Minuten nach der Einnahme des Wirkstoffs. Der Insulinspiegel erreicht nach drei bis vier Stunden wieder seinen Ausgangswert.

Im Vergleich zu den einzeln verabreichten Wirkstoffen zeigt die Kombination von Nateglinid mit Metformin einen additiven Effekt auf die HbA1C-Werte. Eine logische Konsequenz, da Metformin im Gegensatz zu Nateglinid primär den Nüchternblutzucker beeinflusst.

Die Wirksamkeit von Nateglinid wurde inzwischen in zahlreichen Studien untersucht. Erwartungsgemäß war die Substanz in einer Dosierung von dreimal täglich 120 mg dem Placebo in einer über 24 Wochen laufenden Doppelblindstudie signifikant überlegen. Ebenso ließen sich Nüchtern-Blutzuckerspiegel und HbA1C durch die Kombination aus 120 mg Nateglinid plus 500 mg Metformin, beide dreimal täglich gegeben, deutlich besser kontrollieren, als mit einer Monotherapie aus Nateglinid oder Metformin. Erhielten Patienten jedoch dreimal täglich ausschließlich 120 mg Nateglinid, sanken deren HbA1C-Werte geringfügiger als bei Patienten, die dreimal täglich 500 mg Metformin einnahmen. Studien, die die Wirksamkeit einer Kombination aus Nateglinid plus Metformin mit der aus Sulfonylharnstoff plus Metformin vergleichen, wurden bislang noch nicht publiziert. Ebenso fehlt ein Vergleich zwischen einer Kombination aus Nateglinid und Metformin versus Repaglinid plus Metformin.

Eine Kombination aus Nateglinid und dem Insulinsensitizer Troglitazon (nicht im Handel) war im klinischen Test der jeweiligen Monotherapie überlegen. Unter Troglitazon ließen sich die Nüchtern-Blutzuckerspiegel besser kontrollieren als unter Nateglinid.

Als häufigste Nebenwirkung treten unter Nateglinid Hypoglykämien auf. In einer klinischen Studie entwickelten 0,7 Prozent der Diabetiker, die zweimal täglich 1g Metformin plus Placebo einnahmen, eine Hypoglykämie. Unter der Kombination aus Metformin plus dreimal täglich 60 mg Nateglinid kam es zu keiner Hypoglykämie, unter Metformin plus 120 mg Nateglinid (dreimal täglich) betrug der Prozentsatz 3,1. Sämtliche Hypoglykämien waren jedoch mild ausgeprägt.

Nateglinid steht als Filmtablette in einer Dosierung von 60 und 120 mg zur Verfügung. Typ-2-Diabetiker sollten das Arzneimittel möglichst direkt zu oder bis zu 30 Minuten vor den Mahlzeiten einnehmen. In Schwangerschaft und Stillzeit ist der Wirkstoff kontraindiziert.

Da das neue Antidiabetikum sehr schnell die postprandialen Blutzuckerspiegel kappt und Typ-2-Diabetiker mit einer Kombination aus Nateglinid und Metformin besser ihre Blutzuckerspiegel kontrollieren können, bedeutet der Wirkstoff durchaus einen Fortschritt in der Pharmakotherapie des Diabetes vom Typ 2. Welches der beiden Glinide jedoch das Präparat der Wahl ist, müssen weitere Studien zeigen.

Zoledronsäure

Seit Anfang Mai ist mit Zoledronsäure ein weiteres Bisphosphonat zur Behandlung der tumorinduzierten Hypercalcämie auf dem Markt. Eine Durchstechflasche Zometa® (Novartis Pharma) enthält 4 mg pulverisierten Wirkstoff, der in sterilem Wasser gelöst und dann mit Kochsalz- oder Glucoselösung weiter verdünnt wird. Die Lösung sollte möglichst unverzüglich als fünfzehnminütige intravenöse Infusion verabreicht und unbedingt innerhalb von 24 Stunden verbraucht werden.

Wie auch die älteren Bisphosphonate ist Zoledronsäure ein Pyrophosphat-Analogon (-P-C-P-Struktur). Sie ähnelt strukturell der Pamidronsäure, hat aber anstelle der Aminoethyl-Seitenkette einen Imidazolring.

Etwa 10 bis 20 Prozent der Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung und Knochenmetastasen leiden an einer tumorinduzierten Hypercalcämie; sie ist eine der häufigsten metabolischen Komplikationen. Als Standardbehandlung der tumorinduzierten Knochenerkrankung sind heute Bisphosphonate wie die Pamidronsäure etabliert. Sie hemmen die Knochenresorption durch Inhibierung der Osteoklasten-Aktivität und sollen Folgen wie Knochenbrüche und -schmerzen vermeiden oder lindern. Der Arzneistoff senkt den Calciumspiegel im Serum und die renale Calciumaussscheidung.

Am Tier hemmte Zoledronsäure die Knochenresorption, ohne die Neubildung, Mineralisation oder die mechanischen Eigenschaften des Knochens zu stören. In mehreren Studien wurde die Wirksamkeit bei Patienten mit Prostata-, Brust- und Lungenkrebs sowie multiplem Myelom gezeigt. In einer Vergleichsstudie erhielten 287 Patienten entweder 4 oder 8 mg Zoledronsäure als fünfminütige Infusion oder 90 mg Pamidronsäure über zwei Stunden. Unter Zoledronsäure erreichte die Hälfte der Patienten bereits nach vier Tagen normale Calciumwerte (unter Pamidronsäure nur ein Drittel); nach zehn Tagen hatten 86 bis 88 Prozent der Zoledronsäure-Patienten die Normwerte erreicht (versus 69,7 Prozent aus der Pamidronsäure-Gruppe). Der Effekt hielt unter Zoledronsäure deutlich länger an (Auftreten eines Rezidivs nach 32 bis 43 versus 18 Tagen). Die Nebenwirkungsraten waren vergleichbar. Häufigste unerwünschte Wirkungen unter Zoledronsäure sind Fieber, grippeähnliche Symptome, Knochen- und Gelenkschmerzen, Müdigkeit, Verwirrung und Magen-Darm-Beschwerden.

Erste Daten deuten darauf hin, dass das neue Bisphosphonat nicht nur antiresorptiv wirkt, sondern auch das Tumorwachstum unterdrückt, indem es die Apoptose fördert und die Angiogenese hemmt. Ob dies klinisch genutzt werden kann, müssen weitere Studien zeigen.

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