Capecitabin zur peroralen Tumortherapie

Ziel bei der Entwicklung neuer Zytostatika ist die Erhöhung der Wirksamkeit möglichst unter der Prämisse hoher Tumorselektivität, um so auch die Verträglichkeit verbessern zu können. Das könnte mit Capecitabin, einem Prodrug von 5-Fluorouracil (5-FU) zum Teil gelungen sein, hieß es auf einer Roche-Pressekonferenz in Wiesbaden. Capecitabin ist seit kurzem für die perorale Behandlung des metastasierten Dickdarmkrebses zugelassen.

Derzeit ist 5-FU in Kombination mit Folinsäure die tragende Säule in der Chemotherapie des colorektalen Karzinoms. 5-FU kann als Bolus - wöchentlich oder an den Tagen 1 bis 5 alle 4 bis 5 Wochen - sowie als Dauerinfusion verabreicht werden. Derzeit tendieren Onkologen eher zu einer kontinuierlichen oder protrahierten 5-FU-Infusion, bei der die Dosis nach und nach auftitriert wird, weil einige Studien bessere Wirksamkeit nahelegen. Dennoch wird die Bolusgabe noch häufig praktiziert.

Für den Patienten sind die Infusionen sehr belastend; er muss für jeden Therapiezyklus die Klinik aufsuchen, und die Nebenwirkungen und Katheter-abhängigen Komplikationen wie Sepsis oder Thrombose sind beträchtlich. Eine Untersuchung aus dem Jahre 1997 hat denn auch ergeben, dass 89 Prozent der befragten Tumorpatienten eine Tabletteneinnahme im häuslichen Umfeld der intravenösen Therapie in der Klinik vorziehen würden.

Capecitabin ist ein Prodrug, das erst in einem dreistufigen enzymatischen Prozess in Leber und Tumor zu 5-FU metabolisiert wird. Wesentlich ist der dritte Schritt, der durch das Enzym Thymidinphosphorylase katalysiert wird. "Er erfolgt fast ausschließlich im Tumor, da dieses Enzym im Tumor in wesentlich höherer Konzentration vorkommt als in gesundem Gewebe", sagte Dr. Bruno Osterwalder vom Herstellerunternehmen Hoffmann-La Roche. Dadurch löse der Tumor seine eigene Bekämpfung gezielt aus. Im übrigen Organismus entstünden nur geringe Mengen des aktiven Wirkstoffs, Nebenwirkungen würden gesenkt.

Klinische Bewährungsprobe

Zwei internationale Zulassungsstudien, an denen auch acht deutsche Prüfzentren beteiligt waren, belegen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Capecitabin. Danach ist der neue Antimetabolit dem bisherigen Therapiestandard 5-FU/Folinsäure zumindest ebenbürtig bei gleichzeitig unkomplizierterer Anwendung. Insgesamt nahmen mehr als 1200 Patienten mit metastasiertem Kolonkarzinom teil.

Die Phase-III-Studien lassen erkennen, dass der Tumor durch die perorale Capecitabin-Verabreichung signifikant kleiner wird (Tumoransprechrate) als durch das so genannte Mayo-Klinik-Therapie-Schema, bei dem 5-FU und Folinsäure als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden. Für den Newcomer unter den Zytostatika lag die Ansprechrate bei 26 Prozent, für die herkömmliche Kombitherapie bei 17 Prozent. In beiden Gruppen wurde das Wachstum des Tumors bei etwa der Hälfte der Studienteilnehmer vorübergehend stillgelegt. Die Zeit, bis die Erkrankung erneut fortschritt, und das Gesamtüberleben waren in beiden Therapie-Gruppen gleich. Die Patienten überlebten im Mittel 13 Monate. Zum Vergleich: Ohne Therapie leben sie nur noch ein halbes Jahr.

Der Wirkmechanismus von Capecitabin lässt weniger Nebenwirkung erwarten. Tatsächlich wurden in den beiden Multicenterstudien insgesamt weniger Nebenwirkungen registriert. Dies bezieht sich sowohl auf Erbrechen/Übelkeit, Durchfall, Haarausfall, Mundgeschwüre, Fatigue-Syndrom und Neutropenie. Die Behandlung der aufgetretenen Nebenwirkungen endete in der Capecitabin-Gruppe seltener in Krankenhauseinweisungen (11,6 Prozent versus 18 Prozent).

Ein Sonderfall ist jedoch das Hand-Fuß-Syndrom, bei dem sich Handinnenflächen und Fußsohlen röten und anschwellen. Es trat in der Capecitabin-Gruppe signifikant häufiger auf. Wie ist zu verfahren? In der Regel reiche es aus, die Dosis zu reduzieren oder eine kurze Therapiepause einzulegen, sobald ein Patient über Symptome an Händen oder Füßen klagt, riet Osterwalder. Die Beschwerden klängen schnell ab, und die Therapie werde dann mit der individuell niedrigeren Dosis fortgeführt. Die wenigen Tage einer eventuellen Capecitabin-Pause würden die Wirksamkeit nicht beeinträchtigen. Die Befürchtung, dass Patienten mit reduzierter Compliance dem Risiko einer Unterdosierung ausgesetzt sind und somit der Therapieerfolg in Frage gestellt ist, teilte Osterwalder nicht.

Bislang liegen noch keine Untersuchungen vor, in denen Capecitabin mit Zytostatika wie Irinotecan oder Oxaliplatin zur Therapie des Dickdarmkrebses kombiniert worden wäre. Erste klinische Studien laufen derzeit. Capecitabin ist in 40 Ländern, nicht jedoch in der EU für die Behandlung von metastasiertem Mammakarzinom zugelassen, die nicht oder nicht mehr auf eine Chemotherapie mit Paclitaxel und einem Anthracyclin wie Doxorubicin ansprechen.

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