Pharmazeutische Zeitung online

Sieben weitere Kandidaten am Start

04.11.2002  00:00 Uhr

PHARMAZIE

Neu auf dem Markt

Sieben weitere Kandidaten am Start

von Ulrich Brunner, Eschborn, Brigitte M. Gensthaler, München, und Hartmut Morck, Eschborn

Nach einer kurzen Verschnaufpause im Spätsommer hat das Arzneimittelsortiment im Herbst reichlich Zuwachs bekommen. Immerhin sieben neue Wirkstoffe kamen bis Ende Oktober in die deutschen Apotheken.

Drotrecogin-a

Die Überlebenschancen von Patienten mit einer schweren Sepsis oder einem septischen Schock sind schlecht. Mehr als die Hälfte der rund 70.000 Menschen, die jährlich in Deutschland an dieser akuten generalisierten Infektion erkranken, überleben nicht. Meist sind es Infektionen oder Traumata nach Operationen oder Unfällen, die eine Sepsis auslösen. Dabei gelangen kontinuierlich pathogene Mikroorganismen oder deren toxische Produkte in die Blutbahn. Der Körper reagiert mit einer heftigen Immunantwort und setzt gleichzeitig pro- und antiinflammatorische Mediatoren frei. In der Folge gerät die Homöostase und Blutgerinnung aus dem Gleichgewicht. Der Organismus wehrt sich gegen Blutverluste und kurbelt die Produktion des „tissue factor“ Gewebethromboplastin an. Die Plasmaspiegel von Fibrinogen steigen. Parallel wird die Fibrinolyse durch verstärkte Aktivierung von PAI-1 (Plasminogen Aktivator Inhibitor Typ 1) gehemmt.

Der massive Einstrom verschiedener Faktoren führt zu einem Ungleichgewicht zwischen gerinnungsfördernden und -hemmenden Substanzen. Eine akute Sepsis kennzeichnen daher einerseits Blutungen und andererseits thrombotische Gefäßverschlüsse. Auf Grund der Minderdurchblutung arbeiten die Organe nicht mehr ordnungsgemäß. Todesursache ist letztlich der Ausfall von Herz, Leber oder Lunge.

Bislang konnten Mediziner bei Sepsispatienten nicht in die gestörte Blutgerinnung eingreifen. Seit Oktober steht mit Drotrecogin-a, einem rekombinanten humanen aktivierten Protein C, ein zielgerichtetes Arzneimittel zur Verfügung. Xigiris™ von Lilly Pharma ist bei erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis und multiplem Organversagen zusätzlich zur Standardtherapie indiziert. Das körpereigene Protein wirkt antithrombotisch, indem es die Faktoren Va und VIIIa blockiert. Über die Hemmung von PAI-1 fördert der Wirkstoff die Fibrinolyse. Aktiviertes Protein C unterdrückt zudem die Freisetzung der entzündungsfördernden Zytokine Interleukin-1 und TNF-a.

In einer Multicenter-Studie erhielten 1690 Patienten mit schwerer Sepsis neben der Standardtherapie Xigris™ oder Placebo. Die Verantwortlichen brachen die Untersuchung vorzeitig ab, da die Mortalitätsrate in den ersten 28 Tagen unter Verum deutlich niedriger lag. Die Sterblichkeitsrate betrug in der Drotrecogin-Gruppe 24,7 gegenüber 30,8 Prozent unter Placebo.

Der Einsatz des humanen Protein C ist der Intensivmedizin vorbehalten. Die Substanz muss über 96 Stunden mit einer Dosis von 24 µg pro kg Körpergewicht pro Stunde infundiert werden. Da der Wirkstoff das Blutungsrisiko erhöhen kann, ist er unter anderem bei Patienten mit aktiven inneren Blutungen und gestörter Blutgerinnung kontraindiziert. Zudem verbietet sich die Gabe, wenn die Betroffenen parallel mehr als 15 internationale Einheiten Heparin pro kg Körpergewicht pro Stunde erhalten.

Das Pulver ist nur zwei Jahre haltbar und muss bei 2 bis 8 °C gelagert werden.

Methyl-(5-amino-4-oxopentanoat)

Ein neuer Arzneistoff erleichtert die photodynamische Therapie (PDT) von aktinischen Keratosen im Gesicht und am Kopf sowie von oberflächlichen und nodulären Basalzellkarzinomen. Methyl-(5-amino-4-oxopentanoat) ist der Methylester der Aminolävulinsäure (ALA), wird deshalb kurz MALA genannt und liegt als Hydrochlorid in Metvix® 160 mg/g Creme vor (Galderma Laboratorium GmbH).

Die aktinische Keratose wird durch chronische Lichteinwirkung an der Haut ausgelöst und gilt als Präkanzerose. Bei etwa jedem Fünften entsteht daraus ein spinozelluläres Karzinom. Das Basalzellkarzinom (Basaliom) ist der häufigste aggressive epitheliale Tumor der Haut. Die Inzidenz beider Erkrankungen steigt in Mitteleuropa kontinuierlich an.

Die Läsionen werden zweimal im Abstand von einer Woche photodynamisch behandelt. Zunächst werden Schuppen und Krusten entfernt, dann die Creme dünn aufgetragen und für drei Stunden mit einem Okklusiv-Verband bedeckt. In dieser Zeit reichert sich der Wirkstoff bevorzugt in den transformierten Zellen der Haut an. Das Prodrug MALA dringt schneller und mit höherer Selektivität in verändertes Gewebe ein als ALA. In den Epithelzellen wird der Ester gespalten und ALA steht als Ausgangsprodukt für die Porphyrinsynthese zur Verfügung. Das in mehreren Schritten gebildete Protoporphyrin IX (PP9), das letztlich in Häm umgewandelt wird, wirkt als starker Photosensibilisator.

Dies nutzt man in der anschließenden Rotlichtbestrahlung (Spektrum 570 bis 670 nm; Gesamtlichtdosis 75 J/cm2), zum Beispiel mit der Lampe Aktilite®. Die durch Licht angeregten Moleküle des Photosensibilisators übertragen ihre Energie auf Sauerstoff-Moleküle; dabei entsteht der sehr aggressive und reaktionsfreudige Singulettsauerstoff (Typ-II-Photoreaktion), der seinerseits Zellorganellen, besonders die Mitochondrien, oxidativ attackiert. Als Folge der zellulären Nekrose oder Apoptose wird das (prä-) kanzeröse Gewebe zerstört. Der Erfolg der Behandlung soll nach drei Monaten kontrolliert werden.

Die Creme wurde in klinischen Studien mit mehr als 1000 Patienten geprüft. Nach der ersten Sitzung gingen 68 Prozent, nach zweimaliger PDT 90 Prozent der aktinischen Keratosen in eine komplette Remission über; nach Kryotherapie waren es 78 Prozent. Bei oberflächlichen Basalzellkarzinomen waren beide Therapien gleich wirksam: 97 und 95 Prozent komplette Remissionen. Noduläre Karzinome reagierten zu 90 Prozent. Die bisherigen Studien liefen über maximal drei bis sechs Monate für aktinische Keratosen und zwölf Monate für Basaliome. Ob die PDT mit Metvix® längerfristig wirksam ist, muss noch untersucht werden.

Olmesartan

Seit Oktober ergänzt ein neuer Wirkstoff die Reihe der „Sartane“: Olmesartan zur Behandlung der essenziellen Hypertonie (Olmetec®, Sankyo Pharma; Votum®, Berlin Chemie). Die Filmtabletten enthalten 10, 20 oder 40 mg des Prodrugs Olmesartan-medoxomil, das durch Esterasen in der Darmmukosa und im Pfortaderblut rasch in den aktiven Metaboliten gespalten wird.

Wie die Vorgängersubstanzen Losartan, Valsartan und Irbesartan dockt der Neuling selektiv an die Angiotensin-II-Rezeptoren vom Typ AT1 an. Damit werden die wichtigsten Funktionen des Octapeptids Angiotensin II wie Vasokonstriktion, Aldosteronstimulation und Regulation des Wasser- und Salzhaushaltes blockiert.

Die Blutdruck senkende Wirkung von Olmesartan tritt innerhalb von zwei Wochen ein und erreicht ihr Maximum nach acht Wochen. Als Tagesdosis werden 10 mg empfohlen, bei ungenügendem Effekt kann auf 20 und 40 mg gesteigert werden. Bei älteren Menschen und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion beträgt die Höchstdosis 20 mg. Auf Grund der langen Halbwertszeit von 10 bis 15 Stunden genügt die einmal tägliche Gabe. Hydrochlorothiazid und Olmesartan wirken additiv.

In einer Metaanalyse von sieben amerikanischen und europäischen Studien mit insgesamt 3055 hypertonen Patienten war Olmesartan-medoxomil signifikant wirksamer als Placebo.

In einer randomisierten doppelblinden Studie wurde der Effekt von 20 mg Olmesartan, 50 mg Losartan, 80 mg Valsartan und 150 mg Irbesartan bei 588 hypertonen Patienten verglichen. Nach acht Wochen war der diastolische Blutdruck in der Olmesartan-Gruppe signifikant stärker gesunken als bei den Mitbewerbern. Der Abfall im 24-Stunden-Profil des diastolischen und des systolischen Drucks war signifikant stärker als bei Losartan und Valsartan; gegenüber Irbesartan war Olmesartan tendenziell überlegen oder gleichwertig (beim systolischen Blutdruckabfall). Alle Wirkstoffe wurden relativ gut vertragen.

Oseltamivir

Seit Oktober 2002 bietet Roche unter dem Handelsnamen Tamiflu® den zweiten Neuraminidase-Hemmer Oseltamivir an. Im Gegensatz zum ersten Vertreter Zanamivir (Relenza®), der auf Grund seiner physikalisch-chemischen Eigenschaften nur inhaliert werden kann, wird das deutlich lipophilere Prodrug Oseltamivir nach peroraler Applikation rasch resorbiert und durch hepatische Esterasen vollständig in den aktiven Metaboliten Oseltamivircarboxylat umgewandelt. Mindestens 75 Prozent der Dosis gelangen in Form des aktiven Metaboliten in die systemische Zirkulation. Ein weiterer Unterschied ist, dass Zanomivir als Therapeutikum, Oseltamivir aber als Therapeutikum und Prophylatikum gegen Influenza A und B zugelassen wurde.

Der Wirkungsmechanismus ist bei beiden gleich: Neuraminidasehemmer verhindern durch die Blockade des Virushüllproteins Neuraminidase das Abkoppeln neuer Viren von der infizierten Zelle. Dadurch wird die Infizierung neuer Zellen und die Ausbreitung der Infektion verhindert. Da sich nach bisherigen Beobachtungen in vivo die Bindungsstellen der Neuraminidase nicht durch Mutationen ändern, sondern eine konstante Struktur behalten, sollte es zu keinem Wirkungsverlust beziehungsweise Resistenzen kommen, was bekanntlich den Einsatz der Grippeimpfstoffe limitiert. Trotzdem wird nach wie vor empfohlen, bei Risikopatienten primär den Grippeimpfstoff zur Prophylaxe einzusetzen. Oseltamivir sollte nur in Ausnahmefällen als Prophylaktikum Anwendung finden.

In klinischen Studien in Amerika und Europa konnte Oseltamivir die Dauer der Krankheit gegenüber Placebo signifikant verkürzen. In der europäischen Studie dauerte die Krankheit unter Placebo 117 Stunden, unter Oseltamivir bei niedrigen Dosen (zweimal 75 mg täglich) 87 und bei hohen Dosen (zweimal 150 mg täglich) 82 Stunden. In der amerikanischen Studie betrugen die entsprechenden Werte 103 (Placebo), 72 (zweimal 75 mg täglich) und 70 Stunden (zweimal 150 mg täglich). Die Verkürzung der Erkrankung liegt also unter Oseltamivir bei knapp anderthalb Tagen. Außerdem wurde eine Symptomlinderung um 36 Prozent registriert.

Zur Prophylaxe: Ein Studie weist darauf hin, dass die perorale Gabe von Oseltamivir über sechs Wochen an nicht geimpften, ansonsten gesunden Probanden gegenüber Placebo den Ausbruch einer natürlich erworbenen Influenza signifikant verhindert.

Als häufigste unerwünschte Wirkung kam es zu gastrointestinalen Beschwerden (Übelkeit 9,9 Prozent, Erbrechen 9,4 Prozent). Ansonsten wurde Oseltamivir gut vertragen.

Oxaprozin

Das nicht steroidale Antirheumatikum (NSAR) Oxaprozin ist den USA bereits seit knapp zehn Jahren auf dem Markt. Seit August vermarktet das in München ansässige Unternehmen TRB Chemedica den Wirkstoff auch in Deutschland unter dem Handelsnamen Danoprox®. Das Arzneimittel ist zur symptomatischen Therapie der chronischen Polyarthritis, aktivierten Arthrose, Weichteilrheumatismus sowie der Spondylitis ankylosans zugelassen.

Oxaprozin besteht aus einem Oxazol-Ring, an dem zwei Phenylreste sowie eine Propionsäure hängen.

Nach Angaben des Herstellers entfaltet die Substanz ihre antiphlogistische Wirkung nicht nur über die Blockade der Prostaglandinsynthese, sondern hemmt auch die Anandamid-Hydrolase. Das Enzym katalysiert den Abbau des endogenen analgetisch wirksamen Cannabinoids Anandamid. Parallel postulierten Forscher wie bei den Salicylaten einen Einfluss auf den Transkriptionsfaktor NF-kB.

Oxaprozin wurde in zahlreichen Studien an Patienten mit Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis (RA) mit anderen NSAR verglichen. Dabei schnitt die Substanz in Dosen von 1200 mg täglich in punkto Wirksamkeit bei RA vergleichbar gut ab wie Ibuprofen (1200 mg täglich), Indomethacin (150 mg täglich), Naproxen (500 mg) oder Diclofenac (150 mg täglich).

Nach peroraler Gabe treten maximale Plasmaspiegel im Schnitt nach zwei bis sechs Stunden auf. Oxaprozin hat eine relativ hohe Proteinbindung (über 99,5 Prozent). Der Wirkstoff wird zum großen Teil in der Leber oxidiert, glucuronidiert und anschließend über die Nieren ausgeschieden.

Das Nebenwirkungsprofil ähnelt dem typischer unselektiver NSAR. Es liegen allerdings nur spärliche Daten zum Vergleich der unerwünschten Wirkungen mit anderen Antirheumatika vor. In klinischen Studien war die Rate der gastrointestinalen Nebenwirkungen unter Oxaprozin vergleichbar wie unter Piroxicam.

Pimecrolimus

Der zweite Vertreter der immunsuppressiv wirksamen Makrolide zur topischen Anwendung - nach Tacrolimus (Protopic®) - ist seit 21. Oktober im Handel. Pimecrolimus (Elidel® 1 Prozent Creme; Novartis Pharma) ist zur Kurzzeit- und intermittierenden Langzeitbehandlung für Patienten ab zwei Jahren zugelassen, die an leichtem bis mittelschwerem atopischen Ekzem leiden.

Pimecrolimus ist ein lipophiles Derivat des Makrolactams Ascomycin. Die Makrolide hemmen die Produktion und Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen, indem sie die Phosphatase Calcineurin blockieren. Den antientzündlichen Effekt entfaltet der Wirkstoff in der Haut. Da er nur minimal bis nicht messbar resorbiert wird, beeinflusst er kaum die lokale oder systemische Immunantwort. Daher schränkt die Zulassung weder Tagesdosis noch maximal behandelbare Fläche oder Therapiedauer ein. Die Creme kann auch im Gesicht, an Kopf und Nacken sowie in Hautfalten aufgetragen werden, jedoch nicht gleichzeitig mit anderen anti-inflammatorischen Topika wie Glucocorticoiden.

In Studien der Phasen II und III wurden Patienten ab drei Monaten und maximal ein Jahr lang behandelt. In zwei sechswöchigen Studien mit 186 Babys und Kleinkindern sowie 403 Kindern und Jugendlichen reduzierte das Verum Symptome und Juckreiz signifikant besser als die Cremegrundlage. Bereits in der ersten Woche besserte sich der Juckreiz bei 44 Prozent der Kinder und 70 Prozent der Kleinkinder signifikant. Bei Erwachsenen war Pimecrolimus schwächer wirksam als 0,1 Prozent Betamethason-17-valerat.

In der Langzeittherapie reduzierte das Verum signifikant die Krankheitsschübe, ergaben zwei Studien mit 713 und 251 Patienten. Über ein halbes und ein Jahr waren jeweils etwa doppelt so viele der kleinen Patienten frei von akuten Ekzemschüben als mit der Cremegrundlage (Beispiel: 61 versus 34 Prozent der Kinder; 70 versus 33 Prozent der Kleinkinder über sechs Monate). Außerdem sank der Gebrauch topischer Corticosteroide deutlich.

In einer Studie mit 192 Erwachsenen mit mittelschwerem bis schwerem Ekzem erlitt die Hälfte sechs Monate lang keinerlei Schübe mehr (24 Prozent unter Placebo). In der Langzeittherapie war Pimecrolimus bei Erwachsenen weniger wirksam als 0,1 Prozent Triamcinolonacetonid-Creme und 1 Prozent Hydrocortisonacetat-Creme.

Das neue Topikum ist - abgesehen von Brennen und Reizungen am Applikationsort - relativ gut verträglich. Es wirkt weder kontaktsensibilisierend noch phototoxisch oder -sensibilisierend und verursacht keine Hautatrophie. Da bei atopischem Ekzen jedoch in der Regel eine langfristige Therapie nötig ist, können erst Studien über ein Jahr hinaus unerwünschte Langzeiteffekte des Immunsuppressivums an der Haut aufdecken. Ebenso stehen direkte Vergleichsstudien zwischen Tacrolimus und Pimecrolimus aus. Sie könnten helfen, den Stellenwert der beiden Immunsuppressiva abzugrenzen.

Voriconazol

Der Arzneistoff Voriconazol wird seit Mitte September 2002 als Vfend® Filmtabletten oder Pulver zur Herstellung von Infusionslösung von der Firma Pfizer in Deutschland vermarktet. Das Präparat ist zugelassen zur Behandlung Fluconazol-resistenter, schwerer invasiver Candida-Infektionen und Aspergillosen sowie Pilzinfektionen, die durch Scedosporium spp. und Fusarium spp. verursacht werden. Auch Itraconazol- und Amphotericin-B-restistente Aspergillen sprechen auf Voriconazol an. Das Antimykotikum sollte in erster Linie bei immunbeeinträchtigten Patienten mit progressiven, möglicherweise lebensbedrohlichen systemischen Mykosen eingesetzt werden.

Voriconazol gehört wie Fluconazol und Itraconazol zur Gruppe der Triazolantimykotika, die durch Hemmung eines pilzeigenen Cytochym-P 450-Enzyms die Biosynthese des Ergosterols aus Lanosterol verhindern. Dadurch wird die Membranfunktion der Pilze erheblich beeinflusst und das Wachstum gehemmt (fungistatische Wirkung) oder die Zellen eliminiert (fungizide Wirkung).

Patienten ab 40 kg Körpergewicht erhalten initial zweimal täglich 400 mg Voriconazol. Unter 40 kg reduziert sich die Dosis auf 200 mg. Intravenös werden initial alle zwölf Stunden 6 mg pro kg Körpergewicht injiziert. Die Erhaltungsdosis beträgt zweimal täglich 4 mg pro kg Körpergewicht intravenös beziehungsweise peroral zweimal 200 mg (ab 40 kg) oder zweimal 100 mg (unter 40 kg).

Voriconazol wird nach peroraler Applikation schnell und fast vollständig resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 96 Prozent. Fettreiche Nahrung reduziert die maximale Plasmakonzentration und den AUC-Wert um 34 beziehungsweise 24 Prozent. In-vitro-Studien zeigten, dass Voriconazol durch die Cytochrom-P 450-Isoenzyme 2C19, 2C9 und 3A4 metabolisiert wird. Dadurch ist mit Interaktionen mit Rifamycin, Carbamazepin, Phenobarbital, Cimetidin, Ranitidin, Makrolide, Terfenadin, Astemizol, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Ergot-Alkaloiden, Ciclosporin, Tacrolimus, Warfarin und andere Antikoagulantien, Sulfonylharnstoffen, Statinen, Benzodiazepinen, Vinca-Alkaloiden, Prednisolon, Digoxin, Mycophenolsäure, Phenytoin, Rifabutin, Omeprazol, Indinavir und andere HIV-Protease-Hemmern sowie mit nicht nukleosiden Reverse-Transkriptase-Hemmern zu rechnen.

Die Tatsache, dass Voriconazol liquorgängig ist, macht Voriconazol zu einem wertvollen Therapeutikum bei Mykosen insbesondere bei Aspergillosen im Zentralnervensystem.

In klinischen Studien wurden weltweit über 2000 Patienten untersucht. Gegenüber Amphotericin B schnitt das neue Triazol besser ab. In einer Studie registrierte man unter Voriconazol bei 53,5 Prozent der Patienten ein Therapieerfolg, bei Amphotericin B nur bei 21,8 Prozent. Die Überlebensrate lag bei Voriconazol nach 84 Behandlungstagen bei 70,8 Prozent gegenüber 57,9 Prozent in der Amphotericin B-Gruppe.

Das Nebenwirkungsprofil von Voriconazol entspricht dem von Fluconazol. Dazu kommen aber bei 30 Prozent der Behandelten Sehstörungen, die sich als veränderte Farbwahrnehmungen, unscharfes Sehen und Lichtscheuheit äußern. Diese Nebenwirkungen bessern sich allerdings im Laufe der Behandlung. Trotzdem sollten die Patienten unbedingt auf diese Nebenwirkungen hingewiesen werden. Top

© 2002 GOVI-Verlag
E-Mail: redaktion@govi.de

Mehr von Avoxa