Pharmazeutische Zeitung online

Maßgeschneidertes Medikament gegen Leukämie

15.10.2001
Datenschutz bei der PZ

IMATINIB

Maßgeschneidertes Medikament gegen Leukämie

von Ulrike Wagner, Mannheim

Ein neues, hoch spezifisches Krebsmedikament steht nun auch in Deutschland kurz vor der Zulassung. Erstes Einsatzgebiet von Imatinib (Glivec®) wird die chronisch-myeloische Leukämie sein. Der Tyrosinkinase-Hemmstoff wird zurzeit jedoch auch bei anderen Tumoren getestet. Studienergebnisse und Einschätzungen von Experten zu dem in den USA euphorisch gefeierten Medikament waren Themen eines Symposiums während der gemeinsamen Jahrestagung der Deutschen und Österreichischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie Anfang Oktober in Mannheim.

Bei etwa 95 Prozent der Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie (CML) lässt sich eine Veränderung im Erbgut der weißen Blutzellen nachweisen: das Philadelphia-Chromosom. Dabei handelt es sich um ein verkürztes Chromosom 22. Es entsteht, wenn die Enden von Chromosom 22 und Chromosom 9 gegeneinander ausgetauscht werden. Das Stück, das von Chromosom 9 auf Chromosom 22 übertragen wird, ist viel kürzer als der ursprüngliche DNA-Strang. Dadurch ist diese Veränderung im Lichtmikroskop zu beobachten. Bereits in den 60er Jahren machten Wissenschaftler in Philadelphia diese Entdeckung und nannten das veränderte Chromosom nach dem Entdeckungsort.

Philadelphia-Chromosom

Auch bei anderen Leukämie-Arten liegt ein Philadelphia-Chromosom vor: bei 5 Prozent aller an akuter lymphatischer Leukämie erkrankten Kinder, bei 15 bis 30 Prozent der Erwachsenen mit akuter lymphatischer Leukämie und bei 2 Prozent aller Patienten mit akut-myeloischer Leukämie. Warum es zur Translokation des Erbmaterials in den blutbildenden Zellen kommt, ist bislang unbekannt. Eine Häufung von Leukämien einschließlich der CML wurde nach Strahlenbehandlung von Patienten mit Morbus Bechterew sowie nach dem Atombombenabwurf von Hiroshima festgestellt. Bei den meisten CML-Patienten ist jedoch keine Strahlenexposition nachweisbar.

Inzwischen ist bekannt, dass die Umorganisation des Erbguts zwei Gene zusammenbringt, die ansonsten auf unterschiedlichen Chromosomen vorliegen: Das Gen für die als ABL bezeichnete Tyrosinkinase wird mit dem BCR-Gen fusioniert. Dadurch wird die Aktivität des Enzyms erhöht, die Zellteilung angeregt und der programmierte Zelltod verhindert. Die normale Funktion von ABL war in verschiedenen Versuchen nicht essenziell für die Lebensfähigkeit von Zellen. Daher entwickelten Professor Dr. Brian J. Druker von der Oregon Health Science University und seine Mitarbeiter einen Inhibitor der ABL-Kinase mit dem Namen STI 571 (Imatinib, Glivec®).

Es stellte sich heraus, dass der neu entwickelte Wirkstoff spezifisch eine Gruppe von Tyrosinkinasen hemmt, zu denen die ABL-Kinase, der PDGF-Rezeptor (Platelet Derived Growth Factor Receptor) und ein Enzym namens KIT gehören. Imatinib lagert sich in die ATP-Bindungstasche der Enzyme und hemmt sie dadurch kompetitiv, erklärte Privatdozent Dr. Andreas Hochhaus vom Heidelberger Universitätsklinikum in Mannheim während des vom Hersteller Novartis unterstützen Satellitensymposiums. In präklinischen Versuchen hinderte Imatinib die meisten CML-Zelllinien an der Zellteilung. Auf Zellen, die nicht die BCR-ABL-Translokation aufwiesen, wirkte die Substanz erwartungsgemäß nicht. Aber auch einige Zelllinien mit Philadelphia-Chromosom ließen sich nicht hemmen, erklärte Hochhaus.

Philadelphia-Chromosom verschwindet

Die ersten klinischen Ergebnisse von Phase-I-Studien mit Imatinib waren viel versprechend. In eine Studie wurden Patienten in der chronischen Phase der Erkrankung aufgenommen, die zuvor nicht auf eine Therapie mit Interferon-a angesprochen hatten (siehe Kasten). Bei 53 von 54 Patienten gelang eine komplette hämatologische Remission, das Blutbild der Patienten hatte sich normalisiert. Zytogenetisch sprachen 29 Patienten auf die Therapie an. Bei ihnen ging die Zahl der Zellen mit Philadelphia-Chromosom im Blut deutlich zurück. Bei sieben Patienten waren in zehn untersuchten Zellkernen überhaupt keine Philadelphia-Chromosomen mehr nachweisbar (komplette zytogenetische Remission). Ob diese Patienten geheilt sind, oder ob auch sie wieder ein Rezidiv erleiden, ist derzeit noch unklar. Zum Vergleich: Unter Behandlung mit Interferon-a kommt es nur bei 5 bis 9 Prozent der Patienten überhaupt zu zytogenetischen Remissionen.

In eine andere Phase-I-Studie wurden Patienten in der Blastenkrise aufgenommen, der letzten Phase der Erkrankung. Hier beobachteten die Ärzte immerhin noch bei 21 von 38 Patienten hämatologische Remissionen, bei vier Patienten war das Blutbild anschließend nicht von dem gesunder Patienten zu unterscheiden. Bei sieben Patienten hielt die Remission unter weiterer Therapie mit Imatinib 101 bis 349 Tage an. Allerdings brach die Erkrankung anschließend bei allen Patienten bis auf einen wieder aus.

Frühes Ansprechen

Die Remissionen traten im Vergleich zur Behandlung mit Interferon-a sehr früh auf, innerhalb der ersten vier Wochen nach Beginn der Behandlung. Alle Patienten hatten mindestens 300 mg Glivec täglich eingenommen. Die Nebenwirkungen wurden als schwach beschrieben. Am häufigsten wurde leichte Übelkeit genannt, die die Patienten allerdings mildern konnten, wenn sie das Präparat zu den Mahlzeiten einnahmen. Daneben litten die Patienten teils unter Ödemen auf, Muskelkrämpfen, Durchfall und Hautreaktionen.

Auf diese Phase-I-Studien folgten drei multizentrische Phase-II-Studien, in die insgesamt 1087 Patienten mit fortgeschrittener chronisch- oder akut-myeloischer Leukämie aufgenommen wurden. Voraussetzung war der Nachweis des Philadelphia-Chromosoms. 454 Patienten mit CML in chronischer Phase, die nicht auf Interferon-a angesprochen hatten, 181 in akzelerierte Phase und 229 Patienten mit myeloischer Blastenkrise nahmen an den Studien teil. Nach fast einem Jahr profitierten 91 Prozent der Patienten in der chronischen Phase von einer kompletten hämatologischen Remission. Bei 55 Prozent der Patienten dokumentierten die Ärzte gute zytogenetische Remissionen und bei 36 Prozent komplette zytogenetische Remissionen.

Selbst in den fortgeschrittenen Phasen der Erkrankung wurden mit Imatinib noch komplette zytogenetische Remissionen erreicht. In der akzelerierten Phase bei 17 Prozent der Patienten (hämatologische Remissionen bei 69 Prozent), in der Blastenkrise bei 7 Prozent (hämatologische Remissionen bei 29 Prozent). Ob die Therapie mit Imatinib klinische Effekte zeigt und zum Beispiel das Leben der Patienten verlängert, ist noch nicht klar. Nach bisher veröffentlichten Daten betrug die Lebensverlängerung in der Blastenkrise gerade einmal einen Monat (6 versus 7 Monate).
Ursache dafür sind Resistenzen der Tumorzellen gegen das Medikament, die vor allem in den fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung sehr schnell aufgetaucht sind. Bei diesen Patienten ist offensichtlich die Tumormasse so groß, dass die Zellen relativ schnell dem Selektionsdruck durch ein Medikament entgehen. Die Resistenzen entstehen zum Beispiel durch Punktmutationen an der ATP-Bindungsstelle oder Vervielfältigung des Gens. Überwinden möchten die Wissenschaftler das Resistenzproblem, indem sie Imatinib kombinieren, zum Beispiel mit Arabinosylcytosin (Ara-C). Dazu laufe derzeit eine Phase-I/II-Studie, so Hochhaus. In einer weiteren Kombinationsstudie soll Imatinib mit pegyliertem Interferon-a verglichen werden.

Zudem ermöglicht der wenn auch geringe Zeitgewinn bei einigen Patienten durch die Normalisierung des Blutbildes eine allogene Transplantation von Blutstammzellen, die einzige Möglichkeit nach derzeitigem Wissensstand eine CML zu heilen (siehe Kasten).

Weitere Daten zur Überlebenszeit sind derzeit noch nicht bekannt. Denn primäre Endpunkte der Phase-II-Studien waren die hämatologische oder zytogenetische Remission, Daten zur Überlebenszeit wurden nicht erhoben. Weitere Studien sollen jetzt klären, ob Imatinib auch die Überlebenschancen der Patienten in den unterschiedlichen Stadien der Erkrankung erhöht.

Auf Grund der Phase-II-Studien soll Imatinib im November für die Therapie von Patienten in fortgeschrittener Phase der Erkrankung, die auf eine Interferon-a-Therapie nicht reagieren, zugelassen werden, meldet Hersteller Novartis. Die Expertenkommission der europäischen Arzneimittelbehörde EMEA hat die Zulassung bereits in diesem Sommer empfohlen. In den USA und der Schweiz ist das Präparat bereits zugelassen.

Ob CML-Patienten auch im Anfangsstadium von einer Imatinib-Therapie profitieren, wird derzeit in einer internationalen Phase-III-Studie geprüft. Hier wird die primäre Monotherapie mit Imatinib mit der Standardtherapie (Interferon-a/Ara-C) bei mehr als 1100 neu diagnostizierten CML-Patienten verglichen. Ergebnisse liegen noch nicht vor.

Imatinib bei ALL

Da der BCR-ABL-Defekt auch bei anderen Tumoren auftritt, wird Imatinib inzwischen auch bei anderen Krebserkrankungen eingesetzt - bislang jedoch ausschließlich in klinischen Studien. Eines dieser Einsatzgebiete ist die akute lymphatische Leukämie (ALL), bei der sich die weißen Blutkörperchen nicht im Knochenmark, sondern in den Lymphknoten vermehren. Diese Krebserkrankung verläuft im Vergleich zu den chronischen Formen wesentlich schneller und aggressiver. ALL-Patienten, bei denen das Philadelphia-Chromosom nachgewiesen wird, haben eine außerordentlich schlechte Prognose.

Privatdozent Dr. Oliver Ottmann vom Universitätsklinikum Frankfurt bewertete den Einsatz des neuen Präparats bei der ALL kritisch. Das Ansprechen peripherer Blutblasten reflektiere nicht unbedingt, was in den lymphatischen Organen passiert. Fast alle Patienten, bei denen dort noch veränderte Zellen vorhanden sind, erleiden anschließend ein Rezidiv. Die Ergebnisse der Studien mit Imatinib seien "vielversprechend, aber letztendlich doch enttäuschend", sagte er. Die Therapiedauer habe lediglich zweieinhalb Monate betragen, bis es zum Rezidiv gekommen sei. "Nur wenige Patienten profitieren länger." Die Monotherapie reiche offensichtlich nicht aus.

Ottmann sieht in der Behandlung der Patienten zur Vorbereitung einer Knochenmarktransplantation das zukünftige Einsatzgebiet von Imatinib. Er rechnet mit Erfolgen, wenn die Patienten nicht schon vor der Transplantation eine Resistenz gegen das Medikament entwickeln. Bislang habe er 19 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphatischer Leukämie mit Philadelphia-Chromosom so behandelt. Bei mehr als der Hälfte sei es zu kompletten Remissionen gekommen. Dieser Anteil liege höher als nach Standardtherapie, aber die Zahl der Patienten sei zu gering, um aus den Ergebnissen eine Wirkung des Medikaments abzulesen. Das Präparat müsse intelligent eingesetzt werden, betonte Ottmann.

Imatinib wird seit kurzem auch bei soliden Tumoren getestet. In den Zellen sehr seltener gastrointestinaler Tumoren wird zum Beispiel die Tyrosinkinase KIT überexprimiert. Da Imatinib in vitro auch dieses Enzym hemmt (siehe oben), erprobten Ärzte das Medikament bei gastrointestinalen Stroma-Tumoren (GIST), die nicht operativ entfernt werden können.

Gastrointestinale Tumoren

Diese Tumore sind sehr selten und entwickeln sich im Magen, Dünndarm, Dickdarm oder Rektum. Bis vor kurzem gab es für diese Patienten keine Therapie, die Krebszellen waren gegenüber allen bislang getesteten Chemotherapeutika resistent, erläuterte Professor Dr. Heikki Toumas Joensuu aus Helsinki, Finnland. Die Erkrankung tritt im mittleren Alter auf, im Durchschnitt sind die Patienten 60 Jahre alt. Meist sind die Tumoren gutartig. Bei malignen Formen entdecken die Ärzte bei etwa der Hälfte der Patienten sofort Metastasen.

Joensuu präsentierte einige beeindruckende Einzelfallstudien. Metastasen bildeten sich unter Behandlung mit Imatinib innerhalb kürzester Zeit zurück, bei guter Verträglichkeit. Bislang sei bei keinem einzigen Patienten, der auf die Therapie angesprochen hatte, die Krankheit weiter fortgeschritten. Große multizentrische Studien mit Patienten mit inoperablem GIST seien inzwischen angelaufen, um den Nutzen der neuen Substanz weiter zu erforschen. Die ersten Zwischenergebnisse zeigten auch hier eine außerordentlich gute Wirksamkeit des Medikaments. Bei Patienten, deren Tumore keine Mutation im KIT-Gen aufweisen, ist Imatinib erwartungsgemäß wesentlich weniger wirksam.

 

Chronisch-myeloische Leukämie Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie (CML) leiden unter einer starken Vermehrung bestimmter weißer Blutkörperchen, der granulopoetischen Zellen im Knochenmark, Blut und anderen Organen. Die Erkrankung verläuft schleichend, oft wird die CML bei einer Routineuntersuchung entdeckt, weil die Patienten keine ausgeprägten Symptome bemerken. Bei 15 bis 20 Prozent aller Leukämieerkrankungen von Erwachsenen handelt es sich um CML. Meist sind die Patienten zwischen 50 und 55 Jahre alt, 10 Prozent sind jünger als 20 Jahre. Eine Ursache zahlreicher später auftretender Symptome ist die Anhäufung der Leukämiezellen im Knochenmark. Dadurch wird die normale Blutbildung verdrängt. Die Patienten leiden an einem Mangel an roten Blutkörperchen und normalen weißen Blutzellen. Müdigkeit und eine reduzierte Infekt-Abwehr sind die Folgen.

Die Krebserkrankung verläuft meist in drei Stadien: der chronischen Phase (Dauer: fünf bis sechs Jahre), der akzelerierten Phase (sechs bis neun Monate) und der Blastenkrise (drei bis sechs Monate). Letztere ähnelt einer akuten Leukämie und wird auch entsprechend behandelt - mit geringeren Erfolgsaussichten. Die unterschiedlichen Stadien können anhand verschiedener Befunde in Blut und Knochenmark eingeteilt werden. Akzelerierte Phase und Blastenkrise sind die Endstadien der Erkrankung, in denen bisherige Behandlungsverfahren kaum wirken. Die meisten Patienten sterben in diesen Stadien nach kurzer Zeit an ihrer Erkrankung.

Die einzige Methode, die bei CML-Patienten Heilung verspricht, ist die Übertragung von fremdem (allogenem) Knochenmark innerhalb der chronischen Phase. Die Patienten gehen dabei ein hohes Risiko ein: Die Sterblichkeit ist hoch, vor allem bei älteren Menschen. Die besten Aussichten haben junge Patienten im ersten Jahr der Erkrankung.

Für die Behandlung der CML in der chronischen Phase sind derzeit Hydroxyurea und Interferon-a Medikamente der ersten Wahl. Eingesetzt werden auch Busulfan und Arabinosylcytosin (Ara-C). Zwischen 90 und 100 Prozent der Patienten sprechen auf Hydroxyurea sehr schnell an (partielle und komplette hämatologische Remissionen = Normalisierung des Blutbildes), die Nebenwirkungen sind gering. Mit Interferon-a liegen die Ansprechraten zwischen 80 und 85 Prozent. Im Durchschnitt vergehen bis zur kompletten hämatologischen Remission sechs bis sieben Monate.

Top

© 2001 GOVI-Verlag
E-Mail: redaktion@govi.de

Mehr von Avoxa