PHARMAZIE

Schmerztherapie heute und morgen

Chronischer Schmerz entsteht durch dauerhafte Veränderungen im zentralen Nervensystem. Deshalb ist es entscheidend, nicht nur akuten Schmerz zu behandeln, sondern auch chronischem Schmerz rechtzeitig vorzubeugen. Vielleicht kommen Patienten bald Forschungsergebnisse zugute, die Anfang September in Erlangen vorgestellt wurden.

Ziel des von der International Association for the Study of Pain (IASP) ausgerichteten Symposiums war es, eine Brücke von der Grundlagenforschung zur klinischen Anwendung zu schlagen. Dabei wurden die aktuelle Schmerztherapie kritisch beleuchtet und Ansätze der Grundlagenforschung für die Medizin von morgen vorgestellt.

COX-2-Hemmer im Fokus

Zu den wichtigsten Schmerzmitteln zählen die nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR), deren Wirkung auf der Hemmung der Cyclooxygenase (COX) beruht. Kontrovers diskutiert wurden dabei Nutzen und Risiken der COX-2-Inhibitoren, die weitgehend selektiv eine Isoform des Schlüsselenzyms der Prostaglandinsynthese, die Cyclooxgenase-2, hemmen. Das Symposium wurde außer von der wissenschaftlichen Fachgesellschaft IASP von den Herstellern der so genannten COXibe, MSD, Novartis und Pfizer, unterstützt. Dies schaffe eine neue Kommunikationsmöglichkeit, um über Stärken und Schwächen der ganzen Substanzklasse offen und offensiv zu diskutieren, erklärte dazu einer der Initiatoren des Symposiums, der Erlanger Pharmakologe Professor Dr. Kay Brune.

Während man früher annahm, dass COX-2 vorwiegend bei Entzündungen gebildet wird, weiß man heute, dass das Enzym auch zahlreiche physiologische Funktionen hat und im Organismus eine komplexere Rolle spielt als erwartet. So wird COX-2 auch in der gesunden Endothelschicht der Arterien gebildet, bei Ischämie in noch stärkerem Maße. Ein vermehrtes Auftreten von Herzinfarkten unter Rofecoxib in der so genannten VIGOR-Studie könnte darauf zurückgeführt werden, dass die COX-2-Hemmung prothrombotisch wirkt. In dieser Studie wurde der COX-2-Inhibitior Rofecoxib mit Naproxen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis verglichen. Die Häufung unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse der VIGOR-Studie wurde in epidemiologischen Studien bisher nicht beobachtet. Bei Risikopatienten sei jedoch eine Komedikation von ASS zu COX-2-Hemmern sinnvoll, empfahl der Düsseldorfer Pharmakologe Professor Dr. Karsten Schrör.

Auch in der Niere wird COX-2 konstitutiv exprimiert. So verschlechterte sich bei gesunden Probanden unter COX-2-Hemmern die Nierendurchblutung und es kommt zu einer Natrium- und Renin-Retention. Beide Effekte sind bei vorgeschädigter Niere noch ausgeprägter. Zwar treten diese unerwünschten Wirkungen nur vorübergehend auf, bei nierenkranken Patienten ist jedoch Vorsicht geboten. Ob auch für COXibe das Risiko einer Analgetika-Nephropathie bestehe, könne zurzeit noch nicht abgeschätzt werden, erläuterte der Regensburger Nephrologe Professor Dr. Bernhard Krämer.

Besonders häufig werden COXibe in der Orthopädie und Rheumatologie eingesetzt. „Alle COXibe und NSAR wirken etwa gleich gut“, fasste der Berliner Orthopäde Professor Dr. Josef Zacher seine Erfahrungen zusammen. Dass COX-2-Hemmer kein Blutungsrisiko beinhalten, mache sie zu günstigen Substanzen für eine prä- und postoperative Medikation, außer bei Patienten, die ein renales oder kardiovaskuläres Risiko aufweisen.

Der lange Weg des Schmerzes

NSAR sind die Schmerztherapeutika der Gegenwart. Ein Ausblick auf die Zukunft lässt sich aus den Mechanismen ableiten, die sich beim Entstehen von Schmerz auf molekularer Ebene abspielen. Schmerzsignale legen einen langen Weg zurück. Zwar werden sie an der Peripherie aufgenommen, doch die Empfindung Schmerz entsteht erst im Gehirn. Am Anfang steht die Nozizeption im Gewebe, wo spezielle Rezeptoren auf Hitze, Kälte, Druck oder chemische Reize reagieren. Von der Peripherie wird die Botschaft auf das zentrale Nervensystem übertragen und an den Thalamus weitergeleitet. Hier werden alle Informationen erfasst, verarbeitet und an höhere Hirnregionen gesandt, wo der Schmerz bewusst wahrgenommen, lokalisiert und bewertet wird.

Ein Rezeptor für Capsaicin

Empfangsstellen für Schmerzreize, die Nozizeptoren, werden derzeit intensiv erforscht. Für den aus Pfefferschoten bekannten Inhaltsstoff Capsaicin war schon länger ein Rezeptor bekannt, dessen physiologische Rolle im Körper jedoch unklar war. Das zunächst auf Grund seiner Struktur als Vanilloidrezeptor bezeichnete Molekül wird heute der Ionenkanalfamilie „transient receptor potential (TRP) channel super family“ zugeordnet Deren bekanntestes Mitglied ist der TRP V1, der bisherige Vanilloidrezeptor.

Einige dieser Ionenkanäle reagieren auf Kälte, andere auf Hitze, wobei Menthol und Capsaicin die wichtigsten Liganden sind. Der TRP V1-Rezeptor ist für die Behandlung chronischer Schmerzen besonders interessant, da Versuche an Knock-out-Mäusen (Mäuse, denen dieser Rezeptor fehlt) gezeigt haben, dass der Rezeptor für das Entstehen einer erhöhten Schmerzempfindlichkeit essenziell ist.

Transmitter mit zwei Botschaften

Eine wichtige Schaltstelle beim Weiterleiten eines Schmerzsignals zum Gehirn ist das Hinterhorn des Rückenmarks. Es birgt neuronale Schaltkreise, die die Information verändern können. Eine entscheidende Rolle bei der Verarbeitung von Schmerzsignalen spielt die Aminosäure Glycin. Sie gilt bei geringer neuronaler Aktivität als wichtigster hemmender Botenstoff im Rückenmark und im Hirnstamm. Ist die Aktivität erhöht und wird somit mehr Glycin freigesetzt, erreicht der Botenstoff auch die Glutamat-Bindungsstellen der so genannten NMDA-Rezeptoren, und wirkt somit erregend.

Wie diese Interaktion abläuft, hat das Team um Professor Dr. Hanns Ulrich Zeilhofer von der Universität Erlangen-Nürnberg erforscht: Bei hoher Aktivität hemmender Nervenzellen wird ein Teil des Glycins aus den Kontaktstellen herausgeschwemmt, kommt zu benachbarten NMDA-Rezeptoren und verstärkt deren Aktivierung, so dass als Folge der Schmerz intensiver empfunden wird. Da NMDA-Rezeptoren an der Chronifizierung von Schmerz beteiligt sind, könnten nicht spezifische Glutamat-Antagonisten diesen Prozess aufhalten. Da dabei jedoch auch die Motorik gestört würde, scheidet dieser Weg aus.

Aussichtsreicher für die Behandlung chronischer Schmerzen könnten dagegen Varianten des erst kürzlich beschriebenen Neuropeptids Nocistatin sein, das zwar die Glutamat-Freisetzung vermindert, jedoch keinen Effekt auf die Glycin-Sekretion im Hinterhorn des Rückenmarks ausübt.

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