PHARMAZIE

Cetuximab und Nadifloxacin

Neue Option für Patienten mit metastasiertem Darmkrebs: Der monoklonale EGFR-Antikörper Cetuximab kann eine Remission oder Tumorstabilisierung einleiten. Für Aknepatienten steht mit Nadifloxacin erstmals ein Gyrasehemmer zur topischen Therapie zur Verfügung.

Cetuximab

Seit Anfang Juli ist der chimäre monoklonale EGFR-Antikörper Cetuximab zugelassen zur Behandlung von Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom, bei denen eine Vortherapie mit Irinotecan versagt hat (Erbitux®, Merck). Der Tumor muss nachweislich den Epidermal Growth Factor Rezeptor (EGFR) exprimieren. Die Cetuximab-Gabe wird immer mit dem Topoisomerase-1-Hemmer Irinotecan kombiniert.

Der IgG1-Antikörper Cetuximab richtet sich gegen die extrazelluläre Domäne des EGFR. Dieser Rezeptor, der zur Familie der HER- (oder erb-B) -Wachstumsfaktoren gehört, besteht aus drei Bereichen: einer extrazellulären Ligandenbindungsdomäne, einem transmembranären lipophilen Abschnitt sowie einer intrazellulären Domäne mit Tyrosinkinase-Funktion. Docken endogene Liganden wie EGF oder TGF-α (Transforming Growth Factor alpha) an, dimerisiert der Rezeptor und stößt eine Reaktionskaskade im Zellinneren an. In der Folge katalysiert die Tyrosinkinase die Phosphorylierung von Proteinen, die als Signaltransduktoren wirken. Dadurch werden Gentranskription und DNA-Replikation im Zellkern angeregt, Zellreifung und -proliferation, Angiogenese und Metastasierung gesteuert.

Cetuximab bindet mit 5- bis 10fach höherer Affinität als endogene Liganden an den EGFR und verhindert damit deren Bindung und die Signalweiterleitung. Der Rezeptor wird verstärkt ins Zellinnere aufgenommen und abgebaut. Dies führt zu einer Down-Regulation von EGFR auf der Zelloberfläche. Letztlich wird die Neubildung von Blutgefäßen, die den Tumor versorgen (Neoangiogenese), gestoppt.

Der Antikörper wird einmal wöchentlich intravenös verabreicht. Die Initialdosis beträgt 400 mg/m2 Körperoberfläche (Infusionszeit 120 Minuten), danach 250 mg/m2 über 60 Minuten. Eine Vorbehandlung mit einem Antihistaminikum wird empfohlen.

Cetuximab wurde in zwei klinischen Studien untersucht. In einer randomisierten Studie bekamen 218 Patienten Cetuximab plus Irinotecan, 111 nur den Antikörper. Im Vergleich zur Monotherapie verdoppelte die Kombination die Rate der Patienten, die mit einer Voll- oder Teilremission reagierten, von 11 auf 23 Prozent. Bezog man die Patienten mit ein, deren Tumor sich stabilisierte, lag die Ansprechrate bei 55 gegenüber 32 Prozent. Die progressionsfreie Überlebenszeit verlängerte sich von 1,5 auf 4,1 Monate. Allerdings zeigte sich kein Vorteil bei der Gesamtüberlebenszeit (6,9 versus 8,6 Monate).

In einer offenen Studie erhielten 138 Patienten Cetuximab plus Irinotecan. 60 Prozent reagierten mit einer Stabilisierung, Teil- oder Vollremission; der Anteil der Patienten in Remission lag bei 15 Prozent. Im Mittel erlebten die Patienten 2,9 Monate ohne Fortschreiten der Erkrankung und überlebten 8,4 Monate.

Eine spezifische und häufige Nebenwirkung ist die Hauttoxizität. Akne-artige Ausschläge und (seltener) Nagelstörungen treten bei acht von zehn Patienten auf, davon sind etwa 15 Prozent schwer ausgeprägt. Möglicherweise korreliert die Hautreaktion mit dem Ansprechen auf die Therapie. Nach Beobachtungen haben Patienten, die mit schweren Ausschlägen reagieren, eine größere Chance, von der Behandlung zu profitieren.

Nadifloxacin

Seit dem Frühjahr steht mit Nadifloxacin erstmals ein Gyrasehemmer zur topischen Therapie zur Verfügung. Patienten ab 14 Jahren mit leichter bis mittelschwerer Akne (Acne papulo-pustulosa Grad I bis III) können die 1-prozentige Creme zweimal täglich nach der Hautreinigung auftragen (Nadixa®, Pfleger). Der Patient sollte kein weiteres Externum benutzen.

Nadifloxacin ist ein Fluorchinolon und in Japan seit etlichen Jahren auf dem Markt. Es hat ein breites antibakterielles Spektrum gegenüber grampositiven und -negativen Aerobiern sowie Anaerobiern einschließlich Propionibacterium (P.) acnes und Staphylococcus (Staph.) epidermidis. In einer In-vitro-Untersuchung war der neue Wirkstoff wirksam gegen 71 Methicillin-empfindliche und 74 Methicillin-resistente Stämme von Staph. aureus und wies im Vergleich zu sieben weiteren Gyrasehemmern die niedrigste minimale Hemmkonzentration auf.

Die Datenlage ist insgesamt mager; es liegen nur kleine klinische Studien aus den 90er-Jahren vor. In einer doppelblinden Studie mit 22 Patienten reduzierte die Nadifloxacin-Creme die Hautbesiedelung mit P. acnes signifikant besser als die Cremegrundlage. Auch das klinische Ansprechen war signifikant besser. In einer 12-wöchigen Studie mit 86 Aknepatienten verminderte eine 1-prozentige Nadifloxacin-Creme die P. acnes-Zahl ebenso gut wie ein 2-prozentiges Erythromycin-Topikum; auch Papeln und Pusteln nahmen vergleichbar ab. In einer japanischen Untersuchung über zwölf Wochen mit 32 Patienten reduzierte die Creme die Zahl an P. acnes und Staph. epidermidis signifikant. In einer offenen Phase-II-Studie mit 100 Patienten mit Impetigo (Eiterflechte), sekundär infizierten Wunden, infizierter Dermatitis und Follikulitis (Haarfollikelentzündung) besserte Nadifloxacin das klinische Bild deutlich.

Das Topikum wird relativ gut vertragen. Es können jedoch Hautreizungen mit Juckreiz, Wärmegefühl, Erythembildung, Kontaktdermatitis und Urticaria auftreten. Während der Therapie soll der Patient künstliches UV-Licht und längeres Sonnenbaden meiden.

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