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Ibuprofen-Präparate im Vergleich

06.05.2002  00:00 Uhr

PHARMAZIE

Ibuprofen-Präparate im Vergleich

von Henrike Potthast, Sven Winter, Bärbel Bastian und Helga Möller, Eschborn

Das ZL hat in vitro die Freisetzung von 30 Ibuprofen-Präparaten untersucht. Lediglich zwei Fertigarzneimittel setzten nicht 85 Prozent des Wirkstoffs innerhalb von 60 Minuten frei.

Grundlage für die neue biopharmazeutische Bewertung von Arzneimitteln ist das vor wenigen Jahren in den USA entwickelte biopharmazeutische Klassifizierungssystem (BCS, 1). Das Konzept haben wir Ihnen bereits in PZ 20/99 auf Seite 26 ausführlich vorgestellt. Seit August 2000 ist es durch eine US-FDA Richtlinie (2) verbindlich festgeschrieben und inzwischen Teil der europäischen Leitlinie zur Beurteilung der Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz (3). Nach dem biopharmazeutischen Klassifizierungskonzept ist die perorale Bioverfügbarkeit durch die drei fundamentalen Kenngrößen Löslichkeit und Permeabilität des Arzneistoffs sowie Freisetzung des Arzneistoffs aus der Arzneiform bestimmt.

Für schnell freisetzende Fertigprodukte, die Arzneistoffe der BCS-Klasse I enthalten, kann unter bestimmten Voraussetzungen auf vergleichende In-vivo-Untersuchungen verzichtet beziehungsweise diese können durch geeignete Daten zur In-vitro-Freisetzung ersetzt werden. Die Voraussetzungen dafür, diese Möglichkeit mit Hilfe sachgerechter Akzeptanzkriterien auch für Fertigprodukte mit Arzneistoffen der BCS-Klasse II und III zu begründen, werden aktuell diskutiert (4, 5).

Das Propionsäurederivat Ibuprofen zählt zur Gruppe der nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR). Die Absorption des Racemats erfolgt rasch und praktisch vollständig (6, 7). Ibuprofen soll einer enterohepatischen Zirkulation unterliegen (8), pharmakodynamisch aktive Metaboliten sind nicht bekannt (6, 7). Es wird kontrovers über die mögliche Bioinversion von R(-)-Ibuprofen zu S(+)-Ibuprofen in distalen Darmabschnitten berichtet. Es erscheint jedoch unstrittig, dass S(+)-Ibuprofen primär für die Wirksamkeit verantwortlich ist (9 - 11). Die Pharmakokinetik ist in einem Dosisbereich von 200 bis 400 mg linear (11). Die Einnahme von Ibuprofen zusammen mit der Nahrung scheint keinen relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit zu haben, Antazida wie beispielsweise Magnesiumhydroxid könnten jedoch die Geschwindigkeit der Bioverfügbarkeit erhöhen (12).

Den Vorgaben der zitierten Leitlinie der FDA zum biopharmazeutischen Klassifizierungskonzept folgend, wird der Arzneistoff hinsichtlich seiner Absorption im Gastrointestinaltrakt beurteilt. Vor dem Hintergrund der verfügbaren Daten wurden geeignete experimentelle Untersuchungen mit Hilfe der Caco-2-Zellkultur durchgeführt, die eine sehr hohe Permeabilität des Arzneistoffs belegen.

Unter Berücksichtigung des BCS Konzepts kann die Löslichkeit von Ibuprofen im Bereich von pH 1 bis 7,5 nicht als gut klassifiziert werden. Ibuprofen ist pH-abhängig löslich, die höchste Einzeldosis von 800 mg löst sich ab etwa pH 6,5 vollständig auf (ZL-Ergebnisse, nicht publiziert).

Auf Grund der Ergebnisse zur Klassifizierung und unter Berücksichtigung der pH-abhängigen Löslichkeit sowie der aktuellen Diskussion bezüglich einer möglichen erweiterten Anwendung des BCS-Konzeptes sollte nun geprüft werden, welche Rückschlüsse geeignete In-vitro-Freisetzungsuntersuchungen von Handelsprodukten zulassen.

Material und Methoden

In Tabelle 1 sind die in die Untersuchung einbezogenen Fertigarzneimittel zusammengefasst. Es handelt sich mit einer Ausnahme in allen Fällen um Filmtabletten. Alle Fertigprodukte wurden über den pharmazeutischen Fachhandel bezogen. Die Untersuchungen erfolgten auf der Grundlage der Monographien zu Ibuprofen-Tabletten des britischen und US-amerikanischen Arzneibuchs (BP99, USP24).

 

Tabelle 1: Die untersuchten schnell freisetzenden Ibuprofen-Fertigarzneimittel (600 mg)

ProduktnameChargeHaltbarkeit 1Pharmazeutischer Unternehmer Anco 600 3333019 01/2003 BASF Generics GmbH Contraneural 600 29881 04/2003 Dr. R. Pfleger Chem. Fabrik GmbH Dolgit 600 (Dragees) 011060 10/2004 Dolorgiet Dolo-Puren 600 4959501 02/2004 ISIS PUREN GmbH & Co.KG Esprenit 600 mg 016090 07/2003 Hennig Arzneimittel GmbH&CoKG Fibraflex 600 001202 12/2003 mibe GmbH Arzneimittel Ibu 600-1A Pharma 11554 03/2004 1A Pharma GmbH Ibu 600 mg AbZ 3427B0 08/2003 AbZ Pharma GmbH Ibu-KSK 600 mg 805265 11/2002 KSK-Pharma Vetriebs AG Ibu-acis 600 mg 079032 08/2003 acis Arzneimittelvertrieb Gmbh ibu-Attritin forte B003717 08/2003 Tussin Pharma GmbH Ibubeta 600 126046 02/2004 betapharm Arzneimittel GmbH Ibuflam 600 mg 15850021 02/2004 Lichtenstein Pharm. GmbH & Co. Ibuhexal 600 04H047 11/2003 Hexal AG Ibu KD 600 080006 07/2003 Dr. Kade Pharm. Fabrik GmbH Ibumerck 600 mg 70945B/U 08/2002 Merck dura GmbH Ibuphlogont-600 03550 04/2003 Azupharma Ibuprof 600 von ct 2488A0 06/2005 ct-Arzneimittel GmbH Ibuprofen AL 600 11015 01/2004 Aliud Pharma GmbH & Co.KG Ibuprofen Atid 600 99K138 10.2003 Atid PHARMA Vetriebsges. mbH Ibuprofen 600 Heumann 010306 09.2003 Heumann Pharma GmbH Ibuprofen Klinge 600 30255 08/2005 Klinge Pharma GmbH Ibuprofen-mp 600 0030923 06.2003 Medphano Arzneimittel GmbH Ibuprofen PB 600 01000 10/2003 PB Pharma AG Ibuprofen Stada 600 mg 7704 11/2003 STADApharm GmbH Ibu-ratiopharm 600 2486A0 06/2003 Ratiopharm GmbH IbuTAD 600 mg 2000299 07/2003 TAD Pharma GmbH Jenaprofen 600 mg 01270 01/2002 Jenapharm GmbH & Co.KG Opturem 600 010001 12/2002 Dr. Kade Pharm. Fabrik GmbH Parsal 600 031 12/2005 Riemser Arzneimittel GmbH

1) alle Prüfungen erfolgten vor Ablauf der Verwendbarkeitsfrist

 

Gehaltsprüfung

Eine definierte Menge entsprechend 1200 mg Ibuprofen wurde in 100 ml interner Standardlösung aufgelöst. Bei der internen Standardlösung handelt es sich um mobile Phase (Chloressigsäure in Wasser mit Ammoniumhydroxid eingestellt auf pH 3 und Acetonitril) und Valerophenon (interner Standard) in einer Konzentration von 0,35 mg/ml. Nach der Filtration wurde der klare Überstand analysiert. Diese Lösung diente sowohl zur Bestimmung des durchschnittlichen Arzneistoffgehalts als auch der Prüfung auf Verunreinigungen, das heißt der Bestimmung von 4-(2-Methyl-propyl)acetophenon.

Die Quantifizierung des Arzneistoffs erfolgte mittels HPLC-UV bei einer Wellenlänge von 254 nm. Als stationäre Phase diente eine Nucleosil-100-C18-Säule (5 mm, 25 x 4,6 mm), das Injektionsvolumen betrug 5 µl.

In-vitro-Freisetzung

Die In-vitro-Freisetzung wurde nach den Vorgaben der Monographie der USP (Ibuprofen Tablets) mit der Blattrührer-Apparatur (n=6) durchgeführt. Entsprechend den Anforderungen müssen in Phosphatpuffer bei pH 7,2 mindestens 80 Prozent (Q) der Deklaration innerhalb von 60 Minuten freigesetzt werden.

Die Agitation betrug 50 Umdrehungen pro Minute, die Probennahme erfolgte nach 15, 30 und 60 Minuten. Die Proben für jeden Prüfzeitpunkt von 5 ml wurden filtriert und spektralphotometrisch bei einer Wellenlänge von 264 nm (a) und 280 nm (b) vermessen. Zur Berechnung der Konzentration wird die Absorption (b) von (a) subtrahiert.

Durchschnittlicher Arzneistoffgehalt

Wie in Tabelle 2 dargestellt, ergab die Gehaltsbestimmung für alle untersuchten Fertigarzneimittel einen Arzneistoffgehalt, der der Spezifikation der USP Monographie (90 bis 110 Prozent der Deklaration) entspricht. Die entsprechend den Arzneimittelprüfrichtlinien gültigen Grenzen von 95 bis 105 Prozent werden mit Ausnahme eines Präparates (Ibu-KSK: 107 Prozent) ebenfalls von allen untersuchten Fertigarzneimitteln eingehalten. Tatsächlich liegen die Messwerte, mit Ausnahme des genannten Präparates, in einem Bereich von 96,6 bis 103,1 Prozent der Deklaration.

 

Tabelle 2: Ergebnisse der In-vitro-Freisetzung und Gehaltsbestimmung

Produktname 

In-vitro-Freisetzung bei pH 7,2Variations-
koeffizient (Prozent)

Prozent der Deklaration 
nach 60 min (n=6)
Gehalt (Prozent) Anco 600 62,0 39,14 97,5 Dolo-Puren 600 102,4 1,31 99,8 Dolgit 600 Dragees 101,1 1,65 98,4 Dolo-Puren 600 104,2 1,04 100,0 Esprenit 600 mg 96,8 1,18 97,5 Fibraflex 600 101,6 1,44 99,6 Ibu 600-1A Pharma 107,6 2,42 101,0 Ibu 600 mg AbZ 99,1 0,59 99,6 Ibu-KSK 600 mg 111,2 1,44 107,0 Ibu-acis 600 mg 103,6 1,64 98,4 ibu-Attritin forte 54,0 40,03 96,6 Ibubeta 600 106,3 1,40 99,1 Ibuflam 600 mg 93,3 1,03 98,2 Ibuhexal 600 100,3 3,03 99,3 Ibu KD 600 102,8 0,80 100,9 Ibumerck 600 mg 103,0 1,16 100,3 Ibuphlogont-600 103,1 1,31 100,7 Ibuprof 600 von ct 101,0 1,38 100,0 Ibuprofen AL 600 99,2 4,36 102,4 Ibuprofen Atid 600 104,3 1,26 101,9 Ibuprofen 600 Heumann 101,0 0,97 99,5 Ibuprofen Klinge 600 102,0 1,34 99,5 Ibuprofen-mp 600 105,3 0,90 99,0 Ibuprofen PB 600 100,9 1,40 98,9 Ibuprofen Stada 600 mg 104,3 2,20 102,3 Ibu-ratiopharm 600 103,2 1,40 101,8 IbuTAD 600 mg 103,1 2,70 100,7 Jenaprofen 600 mg 99,5 1,34 100,6 Opturem 600 102,7 0,60 103,1 Parsal 600 98,8 0,85 99,00

 

Verunreinigungen

In keinem der untersuchten Präparate lag die Konzentration von 4-(2-Methylpropyl)acetophenon oberhalb des zulässigen Grenzwerts von 0,1 Prozent.

Zwei entsprechen nicht 

Unter Berücksichtigung der Vorgabe der Monographie entsprechen bis auf die beiden Produkte Anco 600 und Ibu-Attritin forte alle Fertigprodukte der Spezifikation einer In-vitro-Freisetzung von mindestens 85 Prozent der Deklaration innerhalb von 60 Minuten (USP24). Dem BCS-Konzept folgend wurden außerdem nach 15 und 30 Minuten Proben quantifiziert. Abgesehen von den beiden besonders langsam freisetzenden Produkten wird deutlich, dass die prozentuale Arzneistoffmenge von 85 Prozent in praktisch allen Fällen bereits nach 30 Minuten freigesetzt wurde. Das Ergebnis für das Fertigarzneimittel Ibuflam liegt nur wenig unterhalb dieser Grenze. Tatsächlich erfolgt eine nahezu vollständige Freisetzung bei der Mehrzahl der untersuchten Fertigprodukte bereits nach 15 Minuten, womit auch die Kriterien des BCS-Konzeptes für eine rasche Freisetzung erfüllt sind.

In diesen Fällen kann der statistische Vergleich der Profile zum Beispiel mittels F2-Test entfallen, da die Freisetzung als gleich betrachtet wird (2, 3). Aus diesen Ergebnissen lässt sich mit Ausnahme der genannten besonders langsam freisetzenden Fertigarzneimittel eine vergleichbare pharmazeutische Qualität der schnell freisetzenden Produkte ableiten.

 

Biopharmazeutische und pharmakokinetische Kenngrößen Eine zusammenfassende Darstellung der am Beispiel schnell freisetzender Ibuprofen-Präparate erhobenen Charakteristika beziehungsweise Kenngrößen soll als Bewertungsgrundlage für die pharmazeutische Praxis dienen:

  • Dosierung in schnell freisetzenden Produkten maximal 800 mg
  • schnell und vollständig löslich zwischen pH 6,8 und 7,5 (800 mg Ibuprofen in 250 ml, 37 °C)
  • pKa 4,4 bis 5,2 (schwache Säure)
  • Verteilungskoeffizient (Lipophilie): 3,23 (ber. mLogP)
  • Permeabilität: Caco-2 Zellkultur: Papp : circa 120 x 10-6 cm/s (pH 6,5 versus 7,4), Nachweis der Beteiligung eines aktiven Transportsystems
  • Absorption in vivo: > 95 Prozent
  • BCS-Klasse II (gute Permeabilität; pH-abhängige Löslichkeit)
  • Dosislinearität: 200 bis 400 mg
  • keine enge therapeutische Breite
  • keine aktiven Metaboliten
  • Nahrungsmitteleinfluss: Antacida können Geschwindigkeit der Bioverfügbarkeit erhöhen
  • kein Absorptionsfenster
  • vergleichende In-vitro-Freisetzung von magensaftresistenten Fertigarzneimitteln, Anforderung des BCS für schnell freisetzende Fertigarzneimittel: in Phosphatpuffer pH 7,2 ( 80 Prozent (Q) in 30 Minuten

 

Diskussion der Ergebnisse

Nach den Ergebnissen der Untersuchungen zu Permeabilität und Löslichkeit ist Ibuprofen den Arzneistoffen der BCS-Klasse II zuzuordnen, begründet durch die gute Permeabilität und pH-abhängige Löslichkeit. Die gute Absorption des Arzneistoffs im gesamten Gastrointestinaltrakt ist allgemein bekannt. Darüber hinaus wurde in In-vivo-Studien wiederholt gezeigt, dass nach Gabe unterschiedlicher Präparate der Arzneistoff unterschiedlich rasch anflutet, das Ausmaß der Bioverfügbarkeit dagegen immer unverändert bleibt (13 - 18). Daraus kann abgeleitet werden, dass der gelöste Wirkstoff auch vollständig absorbiert wird. Wie beschrieben, ist Ibuprofen im sauren Milieu wenig, ab etwa pH 6 dagegen recht gut löslich, so dass der Wirkstoff am Absorptionsort im Dünndarm tatsächlich in gelöster Form vorliegen kann. Bei den Produkten, die unter den Prüfbedingungen der Monographie bereits eine nahezu vollständige In-vitro-Freisetzung innerhalb von 15 beziehungsweise 30 Minuten zeigen, ist nicht zu erwarten, dass relevante Unterschiede in vivo auftreten.

Bei den beiden Fertigarzneimitteln, die offenbar wesentlich langsamer freisetzen, das heißt weniger als 85 Prozent innerhalb von 30 Minuten, muss die in vivo möglicherweise deutlich verzögerte Anflutung des Wirkstoffs berücksichtigt werden.

Aus den Ergebnissen, die im Rahmen des BCS-Konzepts zu Permeabilität und Löslichkeit sowie zur In-vitro-Freisetzung erhoben wurden, kann somit abgeleitet werden, dass schnell freisetzende Fertigprodukte mit dem Wirkstoff der BCS-Klasse II dann als vergleichbar betrachtet werden können, wenn die biopharmazeutische Qualität eine rasche Verfügbarkeit sicherstellt. Diese Empfehlung (In-vitro-Freisetzung > 85 Prozent nach 30 Minuten) erscheint auf Grund der guten Löslichkeit bei definierten physiologischen pH-Werten sowie auf Grund der besonders guten Permeabilität von Ibuprofen gerechtfertigt. Damit ist Ibuprofen ein Beispiel für eine "erweiterte" Klassifizierung. Es kann unter bestimmten Voraussetzungen in die BCS-Klasse I eingeordnet werden.

Das Ergebnis bestätigt außerdem die Bewertung in der 9. Bekanntmachung des BfArM (9. B. gemäss § 26 AMG, 19. Januar 1998-Lit), nach der für solche Fertigprodukte keine vergleichenden In-vivo-Studien verlangt werden. Vor diesem Hintergrund sind die Untersuchungsergebnisse eine wertvolle Hilfe für die pharmazeutische Praxis.

 

Biopharmazeutische Gesamtbeurteilung Ibuprofen ist ein Arzneistoff der BCS Klasse II mit hoher Permeabilität und pH-abhängiger Löslichkeit. In vivo Studien belegen das auch bei unterschiedlichen Arzneiformen vergleichbar hohe Ausmaß der Bioverfügbarkeit bei teilweise unterschiedlicher Geschwindigkeit. Für schnell freisetzende Fertigarzneimittel erscheint daher ein Austausch dann gerechtfertigt, wenn die pharmazeutische Qualität eine vergleichbar rasche Freisetzung des Arzneistoffs (über 85 Prozent in 30 Minuten) sicherstellt, insbesondere da Ibuprofen im gesamten Gastrointestinaltrakt absorbiert wird.

 

Appendix

Das Unternehmen Tussin Pharma in Kirchhain nahm zu den Untersuchungsergebnissen wie folgt Stellung: Die dargestellten Abweichungen von den Forderungen der Wirkstofffreisetzung nach USP24 stehen im Zusammenhang mit Verfahrensschwierigkeiten in der Lohnherstellung, die zu unzureichenden Zerfallszeiten der Filmtabletten führten. Die Charge wurde für den Verkehr gesperrt. Tussin Pharma hat seine beiden Lohnhersteller im Dezember 2001 beauftragt, die bestehenden Qualitätsprobleme bei der Wirkstofffreisetzung kurzfristig zu lösen.

 

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