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Neue Wirkstoffe gegen Hepatitis B

17.02.2003  00:00 Uhr

PHARMAZIE

Neue Wirkstoffe gegen Hepatitis B

von Brigitte M. Gensthaler, München

Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum und vom Bayer-Forschungszentrum entwickeln zurzeit neue Wirkstoffe gegen das Hepatitis-B-Virus. Die Substanzen hemmen den Aufbau der Viruspartikel in den infizierten Zellen.

Das Hepatitis-B-Virus (HBV) ist einer der wichtigsten Erreger der infektiösen Leberentzündung. Bei etwa 10 bis 15 Prozent der HBV-Infizierten heilt die Hepatitis nicht aus, sondern geht in eine chronische Form über, die zur Zirrhose und zum Leberkrebs führen kann. Zur Therapie werden derzeit Interferon-alpha und Nukleosidanaloga wie Lamivudin und Adefovir eingesetzt.

Die Forscher beschreiben in Science (1) eine neue Klasse von nicht nukleosidischen Inhibitoren. Heteroaryl-dihydropyrimidine wie Bay-41-4109 und andere Derivate unterbrechen die Virusvermehrung, indem sie die Reifung der Nukleokapsid-Hülle verhindern, in der sich das Erbgut des Virus befindet. Können neu gebildete Hüllproteine nicht zu stabilen Partikeln aggregieren, werden sie in der Folge rascher abgebaut. Die Synthese der viralen Proteine selbst wird nicht unterdrückt. In Zellkulturen war die antivirale Aktivität dosisabhängig und enantioselektiv; nur das (-)R-Enantiomer von Bay 41-4109 konnte die Virusreplikation stoppen. Die IC50 lag bei 0,05 mM, während Lamivudin eine IC50 von 0,3 mM aufwies. Tritium-markiertes Bay 39-5493 bindet in vitro spezifisch und reversibel an humane HBV-Hüllproteine.

Erhielten genetisch veränderte Mäuse, die das Hepatitis-B-Virus tragen, per os die Substanz Bay 41-4109 (3 bis 30 mg/kg Körpergewicht), nahm die virale DNA in der Leber und im Plasma vergleichbar ab wie unter Lamivudin (2). Der Effekt war dosisabhängig. Der Wirkstoff wurde rasch resorbiert und war zu 30 Prozent bioverfügbar.

Die Substanzen eignen sich nach Ansicht der Forscher aus Heidelberg und Wuppertal für die Mono- und die Kombinationstherapie. Doch noch befinden sich die neuen Wirkstoffe in frühen Erprobungsphasen. Ihre klinische Wirksamkeit muss erst geprüft werden.

 

Literatur

  1. Deres, K., et al., Inhibition of Hepatitis B Virus Replication by Drug-Induced Depletion of Nucleocapsids. Science 299 (2003) 893 - 896.
  2. Weber, O., Inhibition of human hepatitis B virus (HBV) by a novel non-nucleosidic compound in a transgenic mouse model. Antiviral. Res. 54 (2002) 69 - 78.
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