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Die leere Pipeline füllen

04.11.2002  00:00 Uhr

PHARMAZIE

EUFEPS-Kongress

Die leere Pipeline füllen

 

von Christina Hohmann, Stockholm

Obwohl die Arzneistoffentwicklung ungeheure Summen verschlingt, schaffen es Jahr für Jahr weniger Präparate bis zur Marktreife. Um die Entwicklung neuer Arzneistoffe in Europa voranzutreiben, stellte die European Federation for Pharmaceutical Sciences (EUFEPS) ihren siebten Europäischen Kongress der pharmazeutischen Wissenschaften unter das Motto „New safe medicines faster“.

Der Bedarf an sicheren und wirksamen Medikamenten ist nach wie vor groß – für eine ganze Reihe von Indikationen steht noch keine effektive Behandlung zur Verfügung, erklärte die Tagungspräsidentin Professor Dr. Dominique Duchêne, Paris, zur Begrüßung der mehr als 500 Kongressteilnehmern. Die Tagung, die vom 21. bis 23. Oktober in Stockholm stattfand, stand ganz im Zeichen der bereits 1999 ins Leben gerufenen Initiative “New safe medicines faster“. Vorträge waren allen Bereichen der Arzneistoffentwicklung gewidmet: von der Target-Identifizierung über neue Entwicklungen in der präklinischen Prüfung bis hin zur Galenik.

Kaum Erfolg trotz enormer Kosten

Im Jahr 2001 kamen nur 31 neue Arzneimittel auf den Markt. Das ist die niedrigste Zahl in den letzten 30 Jahren, sagte Dr. Rainer Schulz aus Freiburg. 1995 ereichte die Zahl von Anträgen und Zulassungen einen Spitzenwert, seitdem ist sie ständig gesunken. „Die Pipeline trocknet aus“, befürchtete Schulz. So gingen in diesem Jahr bei der Europäischen Arzneimittelbehörde EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) nur halb so viele Zulassungsanträge ein wie im Vorjahreszeitraum. Dabei steigen die Kosten der Pharmaindustrie für Forschung und Entwicklung beständig – in den letzten zehn Jahren um das Dreifache, erklärte Schulz.

Wenn sich dieser Trend fortsetzt, kommen in Zukunft trotz enormer Kosten kaum noch Präparate auf den Markt, bestätigte Adam Cohen von der Universität Leiden, Niederlande. Oft würde der pharmazeutischen Industrie mangelnde Produktivität vorgeworfen. Im Jahr 2001 gab sie aber rund 42 Milliarden US-Dollar für Forschung und Entwicklung aus. Grund sei allerdings nicht eine sinkende Produktivität. Die Pharmaindustrie stehe einer „Technologiebarriere“ gegenüber.

Diese Hindernis setze sich aus verschiedenen Faktoren zusammen. „Niedrig hängende Früchte“ seien bereits geerntet. Für „einfache“ Krankheiten mit bekannter Pathophysiologie stünden bereits ausreichend Medikamente zur Verfügung. Übrig blieben nun Krankheiten wie beispielsweise psychische Leiden oder Demenzerkrankungen. Die Entwicklung neuer Arzneimittel für diese Indikationen sei besonders zeitaufwändig und riskant, unter anderem weil es keine geeigneten Tiermodelle gibt. Auch die gesetzlichen Reglementierungen und die gestiegenen Ansprüche an Sicherheit und Wirksamkeit neuer Arzneimittel verlangsamen und verteuern die Entwicklung. Die größte Hürde sei allerdings der schlechte Wissenstransfer, sagte Cohen. So explodiere durch die Entschlüsselung des menschlichen Genoms zwar die Zahl an möglichen Zielstrukturen, aber diese seien nur wenig erforscht.

Wie lässt sich die Barriere überwinden? Cohen sieht die Lösung in einer verstärkten Grundlagenforschung. Statt den Forschungsetat der Universitäten zu kürzen, sollte man über Kooperationen zwischen Industrie und öffentlichen Forschungseinrichtungen nachdenken. Die Pharmafirmen wären „besessen von Prozessen“ wie beispielsweise automatisierten Screening mit einem immensen Durchsatz. Wissenschaftliche Grundlagen stünden eher im Hintergrund. Cohen hält es für wichtig, zunächst die Pathophysiologie der Krankheiten zu klären, die noch nicht ausreichend behandelt werden können. Die größte Herausforderung für Pharmaunternehmen seien heute nicht mehr die Mitbewerber, sondern das wissenschaftliche Verständnis.

Ein Desaster vermeiden

Untersuchungen zu Metabolismus und Pharmakokinetik sind die „killing fields“ der Arzneistoffentwicklung, erklärte Geoffrey Tucker von der University of Sheffield in Großbritannien. Rund 40 Prozent aller Substanzen scheiden auf Grund ihrer schlechten pharmakokinetischen Eigenschaften aus. Anhand von Beispielen erklärte Tucker, wie wichtig es ist, das pharmakokinetische Profil einer Substanz so früh wie möglich zu ermitteln. So wurde das in den 80er-Jahren eingeführte Arthritis-Präparat Opren® (Wirkstoff Benaxoprofen) wieder vom Markt genommen, nachdem fast 100 ältere Patienten an Nebenwirkungen gestorben waren. Bei der Entwicklung des Arzneimittels wurde nicht berücksichtigt, dass die Nierenfunktion im Alter nachlässt und die Substanz daher bei älteren Patienten kritische Konzentrationen erreichen kann. Seitdem ist es Standard, auch für ältere Menschen pharmakokinetische Daten zu erheben.

Nur wenn Untersuchungen zur Biotransformation früh stattfinden, verschwinden unbrauchbare Substanzen aus der Entwicklung, bevor sie zu viele Kosten verursachen, erläuterte Tucker. So könne man ein „drug desaster“ in der klinischen Prüfung oder nach der Zulassung verhindern. In Zukunft könnten auch computergestützte Vorhersagemodelle zuverlässige Daten liefern, hofft Tucker.

In-silico-Untersuchungen

Professor Dr. Nico Vermeulen vom Leiden/Amsterdam Center for Drug Research beschäftigt sich mit In-silico-Vorhersagen. Er simuliert am Computer die Biotransformation von Substanzen. Der Wissenschaftler entwickelte mit seiner Arbeitsgruppe ein Vorhersagemodell für das Leberenzym CYP 2D6. Hierfür ermittelte er dessen dreidimensionale Struktur und bestimmte die Affinität verschiedener Substanzen zum Enzym. So kann er vorhersagen, wie Wirkstoffe verstoffwechselt werden und welche Metaboliten entstehen. Vor allem Letzteres sei von Bedeutung, weil beispielsweise wirksame Abbauprodukte heftige Nebenwirkungen verursachen können, erklärte Vermeulen. Allerdings müsste die Analysemethode noch stark überarbeitet und vor allem vereinfacht werden, bevor ein Hochdurchsatz-Screening möglich ist.

Bereits sehr viel besser etabliert ist die In-vitro-Analyse, um den Abbau von Wirkstoffen vorherzusagen. Durch Untersuchungen an menschlichem Lebergewebe lässt sich bestimmen, welche CYP-Isoenzyme in welchem Ausmaß an der Biotransformation beteiligt sind, erklärte Brian Houston von der University of Manchester, Großbritannien. Auch die intrinsische Clearance lässt sich auf diese Weise vorhersagen. Für beide Zwecke ist die Methode mittlerweile etabliert, weit verbreitet und liefert gut reproduzierbare Ergebnisse, berichtete Houston. Nun versuche man auf dieselbe Weise zu ermitteln, in welchem Ausmaß Arzneistoffe abbauende Enzyme hemmen.

Genotypisierung nicht sinnvoll

Seit fast 50 Jahren beschäftigt sich die Pharmakogenetik mit genetisch bedingten Unterschieden. Der genetische Polymorphismus in den Cytochrom-P450-Enzymen oder der N-Acetyltransferase sind typische Beispiele für die interindividuelle Verträglichkeit und Wirksamkeit, erklärte Professor Dr. Kim Brøsen von der Universität Süddänemark in Odense. Bisher beobachtete man ungewöhnliche Reaktionen auf Arzneimittel bei einzelnen Personen, suchte dann auf molekularer Ebene nach den Ursachen und identifizierte und sequenzierte verantwortliche Gene.

Seit Februar 2001 ist das menschliche Genom entschlüsselt. Ein überraschendes Ergebnis der Analyse war, dass das Erbgut zu 99,9 Prozent bei allen Menschen identisch ist, also nur etwa 0,1 Prozent für die interindividuellen Unterschiede verantwortlich sind. Diese gehen überwiegend auf einzelne Basenaustauschs (single nucleotide polymorphism, SNP) zurück, so der Referent. Seitdem gibt es eine neue Fachrichtung in der Pharmakologie: Pharmakogenomics. Sie beschäftigt sich nicht mit einzelnen Genen, sondern dem gesamten Genom. Die systematische Identifizierung von allen menschlichen Genen und ihren Proteinen soll helfen, neue Therapieansätze und Zielstrukturen zu finden.

Als Beispiel für diesen Ansatz nannte Brøsen die Infektionskrankheit Malaria, an der weltweit jährlich über eine Million Menschen sterben. Die Genome des Parasiten Plasmodium falciparum, der übertragenden Anopheles-Mücke und des Menschen sind bekannt. Dieses Wissen könnte genutzt werden, um neue Ansätze zu finden, den Entwicklungskreislauf des Erregers zu unterbrechen und die Verbreitung der Krankheit zu stoppen. So besitzt der Parasit 5300 DNA-Sequenzen, die für Proteine codieren. Die Hälfte von ihnen kommt ausschließlich beim Malariaerreger vor und eignet sich gut als Zielstruktur. Allerdings sei es ein weiter Weg von der Kenntnis der genetischen Grundlagen bis zur Entwicklung wirksamer Substanzen, so Brøsen.

Die Entschlüsselung des menschlichen Genoms könnte in Zukunft auch zu einer routinemäßigen Genotypisierung der Patienten führen, um mögliche Unregelmäßigkeiten in der Empfindlichkeit gegenüber Arzneimitteln zu klären. Dass solche Tests sinnvoll sind, bezweifelte Brøsen allerdings stark. Obwohl zu den bekannten Polymorphismen wie etwa im CYP-2D6-Gen bereits Tests existieren, hat sich weder die Genotypisierung noch die Phenotypysierung in der klinischen Praxis durchgesetzt. Dies liege vor allem daran, dass Xenobiotika auch über andere Stoffwechselwege abgebaut werden können, wenn einer ausfällt, und dass der Metabolismus neben genetischen auch durch äußere Faktoren beeinflusst wird. Oft erlaube der Genotyp kaum Aussagen über die tatsächlichen Metabolisierungsraten, erklärte der Däne am Beispiel von Zwillingsstudien. Untersuchungen an rund 400 Zwillingspaaren zeigten, dass zwischen den beiden homozygotischen Geschwistern starke Unterschiede in der Aktivität von CYP 1A2 bestehen Der Abbau von Coffein hing zwar zum Teil von der genetischen Ausstattung ab, allerdings spielten äußere Faktoren wie Rauchen und die Einnahme peroraler Kontrazeptiva eine viel größere Rolle.

„Wie ein Mensch auf einen bestimmten Arzneistoff reagiert, hängt nie von einem einzigen Gen oder von mehreren Genen ab“, fasste Brøsen zusammen, „sondern immer von dem Zusammenspiel von mehreren Genen mit äußeren Faktoren und der individuellen Verfassung des Patienten“. Daher hält er es für „höchst unwahrscheinlich“, dass sich eine standardmäßige Genotypisierung zur individuellen Dosisfindung durchsetzen wird.

Transportproteine

Die Bedeutung von Transportproteinen für die Pharmakokinetik und somit auch für die Wirksamkeit von Wirkstoffen wurde lange unterschätzt, sagte Dirk Meijer von der Universität Groningen, Niederlande. Erst langsam wird das Interesse der Arzneiforscher geweckt. Dabei ist der Transport von Wirkstoffen eng mit dem Metabolismus verknüpft: Die Aktivität der Transportproteine bestimmt die intrazelluläre Konzentration der Substanzen und dadurch eventuell die Geschwindigkeit ihres Abbaus sowie die Ausscheidung der Metaboliten. Ganze Familien von membranständigen Transportproteinen wurden mittlerweile in verschiedenen Geweben und Organen entdeckt.

Zwischen den einzelnen Tierarten bestehen erhebliche Unterschiede was die Ausstattung und Aktivität von Transportproteinen angeht. Daher sind die Daten aus Tierversuchen nicht geeignet, die pharmakokinetischen Eigenschaften von Wirkstoffen im Menschen vorauszusagen, erklärte Meijer. Vor Beginn der klinischen Prüfungen sollten aber möglichst erste Daten zur Situation im menschlichen Körper vorliegen, um nur die besten Kandidaten in die teuren klinischen Studien zu schicken.

Hierfür entwickelte Meijer mit seiner Arbeitsgruppe eine In-vitro-Methode, mit der sich Transport und Metabolismus von Substanzen im intakten Lebergewebe ermitteln lässt. Aus menschlichem Lebergewebe, das bei Operationen anfällt, fertigen die Forscher hauchdünne Schnitte, die in Puffer inkubiert über bis zu 24 Stunden funktionstüchtig bleiben. An diesen Schnitten lassen sich die Aufnahme von Substanzen und deren Metabolismus untersuchen. Der Vorteil dieser Methode gegenüber isolierten Hepatozyten sei, dass in den Gewebeschnitten alle beteiligten Zelltypen in der intakten Struktur des Organs enthalten sind. In Zukunft könne man mit einer Reihe von Gewebeschnitten aus Lunge, Leber, Darm und Niere ermitteln, wie stark die verschiedenen Organen am Metabolismus einzelner Substanzen beteiligt sind, prognostizierte Meijer.

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