Prüfung auf Gleichförmigkeit von geteilten Tabletten |
 | 03.09.2001 00:00 Uhr |
von Richard Hirsch und Christian Kroll, Barleben
Obwohl die Zulassungsbehörden auch die Ergebnisse einer Prüfung auf Teilbarkeit als Nachweis der Qualität eines Arzneimittels verlangen, gibt es bis heute noch keine festen Kriterien für die Beurteilung der Gleichförmigkeit von Teilstückmassen. Im Folgenden werden verschiedene Möglichkeiten zur Adaptation des Arzneibuchtests "Prüfung auf Gleichförmigkeit der Masse einzeldosierter Arzneiformen" vorgestellt.
Viele Tabletten besitzen heute Teilkerben verschiedenster Ausprägung, die ein definiertes Brechen der Tablette ermöglichen sollen. Teilbare Arzneiformen bietet einige Vorteile: Die Dosierung kann feiner auf die Bedürfnisse der Therapie abgestimmt werden und bei ein- oder ausschleichender Dosierung muss keine zusätzliche Wirkstärke verordnet werden. Ein Patient, der nur eine halbe Tablette einnehmen muss, fühlt sich möglicherweise auch nur halb so krank und teilbare Tabletten bergen ein Einsparungspotenzial für den verschreibenden Arzt und sein Budget.
Der Kostenaspekt dürfte letztendlich für den Einsatz teilbarer Tabletten ausschlaggebend sein. Pharmazeutisch unsinnig ist das Teilen allerdings bei Filmtabletten mit funktionalem Filmüberzug zum Schutz vor Licht- und Feuchtigkeit, bei magenresistenten Darreichungsformen sowie sehr kleinen Tabletten mit einer Masse unter 60 Milligramm. Auch Tabletten mit modifizierter Wirkstofffreigabe dürfen nicht geteilt werden, wenn das Freisetzungsverhalten von der Geometrie abhängt.
Qualitative Aspekte
Tablettenteile sind auf Grund ihrer Anwendung a priori als einzeldosierte Arzneiformen aufzufassen. Damit muss der Gehalt - zweifellos einer der wichtigsten Parameter pharmazeutischer Qualität - formal den gleichen offizinellen Anforderungen wie bei ungeteilten Tabletten hinsichtlich Mittelwert und Gleichförmigkeit genügen. Die Akzeptanzgrenzen für den Mittelwert (Lageparameter der Verteilung) werden in der Zulassung vorgegeben; in der Regel 95 bis 105 Prozent des deklarierten Wirkstoffgehalts. Diese Grenzen lassen sich leicht auf Tablettenteile übertragen.
Unter bestimmten Voraussetzungen erlauben die Zulassungsbehörden, die Einheitlichkeit des Gehalts aus der Verteilung der Tablettenmassen abzuleiten, insbesondere bei hohen Wirkstoffkonzentrationen und wenn die Homogenität der Pressmischung durch ein validiertes Herstellungsverfahren gewährleistet ist. Da dies häufig der Fall ist, soll im Folgenden nur die Verteilung der Tablettenmassen betrachtet werden.
Neue Anforderungen des BfArM
Für die Gleichförmigkeit der Masse von Tablettenteilen sollen nach Auffassung des Bundesinstituts für Arzneimittels und Medizinprodukte (BfArM) die Anforderungen der Prüfung 2.9.5 "Prüfung auf Gleichförmigkeit der Masse einzeldosierter Arzneiformen" des Europäischen Arzneibuchs gelten (1, 2). Die wesentlich praktikableren Akzeptanzkriterien für Tablettenteile, die von Kristensen 1995 nach umfangreichen Teilbarkeitsversuchen vorgeschlagen wurden (3), werden seit letztem Jahr vom BfArM nicht mehr akzeptiert (4).
Überträgt man die Arzneibuchmethode auf Teilstücke von Tabletten, sind allerdings mehrere Varianten der Prüfung denkbar, die auch zu unterschiedlichen Ergebnissen führen können. Die Art und Weise, wie der Patient seine Tabletten teilt, hat einen nachweisbaren Einfluss auf die Masse der Teilstücke, den auftretenden Tablettenbruch und die Streuung. Dies wurde bereits von Spang ausführlich diskutiert (5). Dieser Beitrag beschäftigt sich vielmehr mit der Fragestellung, welche Varianten der Gleichförmigkeitsprüfung des Arzneibuches prinzipiell möglich sind und beurteilt diese.
Ausgangspunkt für die Formulierung verschiedener Prüfmethoden ist die Vorschrift 2.9.5 aus dem Europäischen Arzneibuch für ungeteilte Tabletten. Dabei werden 20 nach dem Zufallsverfahren entnommene Proben gewogen und die Durchschnittsmasse bestimmt. Bei maximal zwei von zwanzig Tabletten, also 10 Prozent der Stichprobe, darf die Masse um mehr als den im Europäischen Arzneibuch tabellierten Wert abweichen (Tabelle 1), keine Tablettenmasse jedoch um mehr als das Doppelte.
Tabelle 1: Gleichförmigkeit der Masse einzeldosierter Arzneiformen (Ph. Eur. 2.9.5)
Durchschnittsmasse
in mg
maximal zulässige Abweichung von der Durchschnittsmasse in Prozent
£ 80
10
80 bis 250
7,5
³ 250
5
Mögliche Varianten
Für die Übertragung des Arzneibuchtests auf Tablettenteile sind folgende Methoden denkbar: Bei der reduzierten Auswahl teilt man eine Stichprobe von zehn Tabletten oder viertelt entsprechend fünf. Die Bruchstücke werden anschließend einzeln gewogen. Die Auswertung erfolgt wie bei 20 ganzen Tabletten. Bei der zufälligen Auswahl wird eine Stichprobe von 20 Tabletten geteilt beziehungsweise gedrittelt oder geviertelt. Von den 40 beziehungsweise 60 oder 80 Teilen wählt man 20 Bruchstücke zufällig aus und wiegt sie einzeln. Ausgewertet wird analog der Arzneibuchmethode.
Wie bei der vorigen Methode teilt man bei der multiplen zufälligen Auswahl 20 Tabletten und wiegt alle Bruchstücke. Wieder werden 20 Teile zufällig ausgewählt und dann nach Arzneibuch ausgewertet. Auswahl und Auswertung sind mehrfach - etwa mittels einer geeigneten Software - zu wiederholen. Die Prüfung entspricht, wenn das Ergebnis in 95 Prozent der Fälle positiv ist. Bei der Ein-Teilstück-Methode nimmt man eine Stichprobe von 20 Tabletten und teilt oder viertelt sie einzeln. Alle Bruchstücke werden gewogen und der Mittelwert aller Bruchstücke gebildet. Für die Auswertung der Gleichförmigkeit wird von jeder Tablette genau eine Hälfte beziehungsweise ein Drittel oder ein Viertel herangezogen. Auch hier gelten die Arzneibuchkriterien.
Einen Sonderfall bei der Probenauswahl bilden die drittel- oder die viertelbaren Oblongtabletten, da Rand- und Mittelstücke auf Grund der Form nicht masseäquivalent sind. In diesem Fall schlagen wir das in Tabelle 2 skizzierte Vorgehen bei der Auswahl von 20 Teilstücken vor.
Tabelle 2: Probenauswahl der Ein-Teilstück-Methode bei Oblongtabletten
Oblongtablette
drittelbar
viertelbar
Mittelstück
7
10
Randstück
13
10
Die 10-Prozent-Methode basiert auf einer Stichprobe von 20 Tabletten, die man teilt beziehungsweise drittelt oder viertelt und dann alle Bruchstücke einzeln wiegt. Abweichend von der Arzneibuchvorschrift dürfen 10 Prozent der Teilstückmassen um mehr als die Arzneibuchvorgaben vom Mittelwert abweichen. Wiederum darf keine Masse um mehr als das Doppelte abweichen.
Bei den modifizierten Annahmekriterien wird eine Stichprobe von 20 Tabletten geteilt und alle Hälften beziehungsweise Drittel oder Viertel gewogen. Die Annahmekriterien - Lage der Toleranzgrenzen und Anzahl der erlaubten Abweichungen - werden dem größeren Stichprobenumfang angepasst.
Bewertungskriterien
Zur Bewertung der vorgestellten Testvarianten werden die folgenden Kriterien herangezogen: Zunächst gilt es die Repräsentanz der Stichprobe zu untersuchen. Ist der Stichprobenumfang ausreichend, um Lage und Streuung der Grundgesamtheit widerzuspiegeln? Der ursprüngliche Arzneibuchtest für Tabletten wird hierbei nur mit neutral gewertet, da die Auswahl von 20 Tabletten bei den in der Pharmaindustrie gebräuchlichen Chargengrößen nicht repräsentativ ist.
Folgende Fragestellungen gehen zudem in die Bewertung der einzelnen Varianten ein:
Diskussion der Methoden
Reduzierte Auswahl: Bei dem Verfahren ist der Stichprobenumfang zu gering; die ausgewerteten Tabletten sind nicht mehr repräsentativ für die Grundgesamtheit. Die statistische Abhängigkeit der Bruchstückmassen einer Tablette wird überhaupt nicht in Betracht gezogen. Obwohl die Methode durch ihre Eleganz und Verwandtschaft zur Originalmethode des Arzneibuchs besticht, ist sie aus statistischer Sicht nicht akzeptabel. Außerdem eignet sie sich nicht für drittelbare Tabletten.
Zufällige Auswahl: Der wichtigste Nachteil dieser Methode ist die mangelnde Reproduzierbarkeit und Determiniertheit des Ergebnisses. Die statistische Abhängigkeit der Bruchstückmassen einer Tablette wird nicht berücksichtigt.
Multiple zufällige Auswahl: Der wesentliche Nachteil der zufälligen Auswahl sind eine fehlende Reproduzierbarkeit und Determiniertheit. Dieser wird jedoch durch die wiederholte Auswahl kompensiert. Der höhere Aufwand bei der Auswertung kann von einem Computerprogramm übernommen werden. Das Ergebnis bei diesem Verfahren ist eine Annahmewahrscheinlichkeit (Zahl zwischen 0 und 1). Damit sind Aussagen wie "Tablette A ist besser teilbar als Tablette B" möglich. Das Ergebnis ist damit wesentlich aussagekräftiger als bei einer einfachen Positiv-Negativ-Entscheidung. Die Akzeptanzgrenze von etwa 95 Prozent muss allerdings willkürlich festgelegt werden.
Statistische Unabhängigkeit Zwei Experimente sind statistisch unabhängig (genauer stochastisch unabhängig), wenn sich die Zufallseffekte wie zufällige Fehler und Schwankungen in beiden Experimenten nicht gegenseitig beeinflussen. Ein bekanntes Beispiel für unabhängige Ereignisse ist das wiederholte Werfen eines Würfels. Auch die Massen von aufeinanderfolgenden Tabletten bei einem Tablettierprozess sind stochastisch unabhängig: Die Tatsache, dass eine Tablette zufällig zu schwer ausfällt, bewirkt nicht, dass die nächste Tablette dazu tendiert, ebenfalls zu schwer oder aber zu leicht zu werden. Dagegen sind Ereignisse wie "Kunde A verlangt in der Apotheke ein Haarwuchsmittel" und "Kunde A ist männlich" nicht stochastisch unabhängig. Offensichtlich trifft das auch für die Massen von Teilen einer Tablette zu: Wenn eine Tablettenhälfte besonders leicht ist, dann muss die andere zwangsläufig überdurchschnittlich schwer sein.
Ein-Teilstück-Methode: Diese Methode ähnelt sehr stark dem Originalverfahren. Unter den besprochenen Verfahren ist es das einzige, das die statistische Abhängigkeit der Teilstückmassen einer Tablette berücksichtigt. Eine Übertragung auf drittel- oder viertelbare Tabletten ist leicht möglich, und die Methode ist nicht wesentlich aufwändiger als der Originaltest. Es ist wichtig, dass die Abweichungen der 20 Prüfmassen auf den Mittelwert aller 40 Teilstückmassen bezogen werden: Zielgröße ist ein Schätzwert für die Streuung aller Tablettenteile untereinander (Grundgesamtheit), nicht nur der eingesetzten Auswahl. Für diese Berechnung wird ein Schätzwert für den Mittelwert der Grundgesamtheit benötigt. Der beste Schätzwert aus dem zur Verfügung stehenden Datenmaterial ist der Mittelwert aller 40 Tablettenteile.
10-Prozent-Methode: Dieses Verfahren - so ähnlich es auch der originalen Methode zu sein scheint - hat eine völlig andere Akzeptanzcharakteristik als der Arzneibuchtest. Die Ergebnisse entsprechen damit nicht der Forderung nach Übertragung des Original-Tests auf Tablettenteile.
Modifizierte Annahmekriterien: Der große Vorteil dieser Methode ist, dass alle Teilstückmassen in die Auswertung eingehen, also keine Information verloren geht. Durch Tablettenbruch - nach unserer Erfahrung circa 1 Prozent - greift dieser Vorteil trotz der statistischen Abhängigkeit auch bei einfacher Teilbarkeit. Ohne weiteres lässt sich das Originalverfahren unter Erhalt der Akzeptanzcharakteristik nicht auf größere Stichprobenumfänge übertragen. Es müssen Annahmen zur Art der Verteilung und Festlegungen zu akzeptablen Irrtumswahrscheinlichkeiten gemacht werden. Außerdem ist die Anpassung nicht eindeutig, da sowohl die Lage der Toleranzgrenzen als auch die Anzahl akzeptierter Ausreißer variiert werden können. Durch die Mehrdeutigkeit und die notwendigen zusätzlichen Annahmen wirkt diese Variante willkürlich.
Die Methoden im Vergleich
Wir haben jedes der oben genannten Kriterien entsprechend einer dreistufigen Skala (1:positiv, 0:neutral, -1:negativ) bewertet. Das Resultat jeder Methode wird mit einem willkürlich festgelegten Gewichtungsfaktor multipliziert und zum Gesamtergebnis aufsummiert. Das Ergebnis ist in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Bewertung der einzelnen Testverfahren
Auswertungsvariante
F
reduzierte Auswahl
zufällige Auswahl
multiple zufällige Auswahl
Ein-Teilstück- Methode
10-Prozent- Methode
modifizierte Annahmekriterien
Repräsentanz der Stichprobe
4
-1
0
0
0
0
1a
Abhängigkeit berücksichtigt
4
-1
0
0
1
-1
0b
Akzeptanzverhalten
2
1
1
1
1
-1
1
Ähnlichkeit zur Arzneibuchmethode
2
1
1
0
1
0
0
Determiniertheit
2
1
-1
1
1
1
1
Übertragbarkeit auf Drittel und Viertel
1
-1
1
1
1c
1
1
kognitive Eleganz
0
1
1
0
0
1
-1
technischer Aufwand
0
1
1
-1
0
0
0
Gesamtergebnis
15
-3
3
5
11
-3
9
Bewertungsmaß: 1 (positiv) / 0 (neutral) / -1 (negativ); F: Gewichtungsfaktor
a) Der Stichprobenumfang ist frei wählbar, wodurch eine repräsentative Stichprobe untersucht werden kann.
b) Die jetzige Fassung berücksichtigt keine Abhängigkeit; eine entsprechende Erweiterung der Methode ist möglich.
c) Bei Oblongtabletten ist eine modifizierte Probenauswahl notwendig.
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die Methode der reduzierten Auswahl und die 10-Prozent-Methode nicht eingesetzt werden sollten. Für die modifizierten Annahmekriterien ist die Formulierung eines Prüfverfahrens auf Grund des multifaktoriellen Charakters und der zusätzlich notwendigen Annahmen problematisch. Damit dieses Verfahren eingesetzt werden kann, müssen verbindliche Annahmekriterien vom BfArM oder von der Arzneibuchkommission vorgegeben werden. Wenn diese Kriterien die statistische Abhängigkeit der Bruchstücke berücksichtigen, wäre dieses Verfahren der Ein-Teilstück-Methode zumindest ebenbürtig. Da die vorliegende Information vollständig verwertet wird, ist dieser Test aus statistischer Sicht der Ein-Teilstück-Methode sogar überlegen. Leider weichen die Vorgaben jedoch stark von der Arzneibuchmonographie ab.
Der große Vorteil der Ein-Teilstück-Methode ist - neben der statistischen Korrektheit - die Ähnlichkeit zum Arzneibuchtest. Von den hier vorgestellten Möglichkeiten zur Übertragung der Arzneibuchprüfung 2.9.5 auf Tablettenteile ist dieses Verfahren daher erste Wahl.
Zusammenfassung
Wir empfehlen die Ein-Teilstück-Methode. Unser Vorschlag für eine mögliche Prüfvorschrift lautet wie folgt:
20 zufällig nach dem Stichprobenverfahren entnommene Einheiten werden geteilt, alle Bruchstücke einzeln gewogen und deren Durchschnittsmasse errechnet. Für die Auswertung wird jeweils genau ein Teilstück pro ungeteilter Arzneiform herangezogen. Bei drittelbaren Formen beträgt das zahlenmäßige Verhältnis zwischen Rand- und Mittelstücken 13:7 und bei viertelbaren Oblongformen 10:10. Bei höchstens 2 der 20 Einheiten darf die Einzelmasse um einen höheren Prozentsatz als in der Tabelle angegeben, von der Durchschnittsmasse abweichen (siehe Tabelle zur Arzneibuchmethode 2.9.5). Allerdings darf bei keiner Einheit die Masse um mehr als das Doppelte dieses Prozentsatzes abweichen.
Ein kommentiertes Formular zur Auswertung kann unter tabletten-teilbarkeit.bei.t-online.de/formular.html abgerufen werden. Details unserer Berechnungen sollen bei der DPhG-Jahrestagung 2001 in Halle vorgestellt werden.
Literatur
Anschrift der Verfasser:
Dr. Richard Hirsch
Dr. Christian Kroll
Salutas Pharma GmbH
Otto-von-Guericke-Allee 1
39179 Barleben
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