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Im Alter ändert sich viel

18.07.2005
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PHARMAZIE

Klinische Pharmazie

Im Alter ändert sich viel

von Christina Hohmann, Patrick Hollstein und Sven Siebenand, Würzburg

Im Mittelpunkt der Auftaktveranstaltung zur Gründung der »Bayrischen Akademie für Klinische Pharmazie« der Julius-Maximilians-Universität Würzburg und der Bayrischen Landesapothekerkammer stand die Pharmazeutische Betreuung von Senioren.

Professor Dr. Ulrike Holzgrabe, Präsidentin der DPhG, eröffnete die Auftaktveranstaltung zur Gründung der »Bayerischen Akademie für Klinische Pharmazie«. Ziel der Akademie sei es, die Fortbildungsinhalte für Apotheker mit Ausbildungsinhalten für Pharmaziestudenten zu harmonisieren. Zukünftig habe man zudem »fest im Auge«, den Teilnehmern die Grundlagen klinischer Studien näher zu bringen. Deutschland stehe bei der Durchführung klinischer Studien ganz hinten. Der Zertifikatskurs für klinische Pharmazie umfasst Basis-, Erweiterungs- und Praxismodule. Durch einen Kooperationsvertrag mit der Bayerischen Landesapothekerkammer wende sich dieser Kurs an Offizin- und Krankenhausapotheker sowie an Pharmaziepraktikanten.

Kammerpräsident Johannes M. Metzger zeigte sich erfreut, überwiegend junge Kolleginnen und Kollegen begrüßen zu dürfen. Er bezeichnete die Klinische Pharmazie als die Pharmazie, die sich gezielt dem Menschen zuwendet. In der Geburtsstunde der Akademie wünschte er den Verantwortlichen viel Erfolg und eine glückliche Hand und den Teilnehmern Begeisterung für ihren Beruf. Im Mittelpunkt der Auftaktveranstaltung Klinische Pharmazie stand die Pharmazeutische Betreuung von Senioren. In einer Zeit, in der immer mehr Menschen ein hohes Lebensalter erreichen, sei dieses Thema von besonderer Relevanz. Gerade bei Senioren hänge die Lebensqualität im hohen Maße davon ab, wie gut sie in der Apotheke beraten und versorgt werden. »Zentrale Aufgabe der Apotheker ist es, sich ehrlichen Herzens um die Probleme der Menschen zu kümmern«, sagte Metzger.

Arzneistoff auf Reisen

Absorption, Verteilung, Metabolismus und Elimination sind die vier Reiseetappen, die ein Arzneistoff auf seinem Weg durch den Körper zurücklegt. Professor Dr. Petra Högger vom Institut für Pharmazie der Universität Würzburg ging in ihrem Vortag auf die Grundlagen der Pharmakokinetik und mögliche Veränderungen im Alter ein.

Je nach Applikationsart beginnt der Arzneistoff seine Reise im Gastrointestinaltrakt, in der Lunge oder Nase, auf der Haut oder direkt im Muskel oder der Blutbahn. Diese »Check-in-Schalter« besitzen eine unterschiedlich große Austauschfläche. Die größten Resorptionsflächen bieten die Blutgefäße mit circa 300 m2 und der Dünndarm mit etwa 200 m2. Dagegen hat das Rektum mit ungefähr 0,4 m2 eine vergleichsweise geringe Austauschfläche. Der Ausgangspunkt bestimme insofern, in welcher Menge und Geschwindigkeit Substanzen in den Körper gelangen und wie lange ihre Reise dauert.

Damit ein Wirkstoff nach peroraler Gabe im oberen Dünndarm aufgenommen werden kann, muss er ausreichend wasserlöslich sein. Stoffe mit geringer Löslichkeit wie Acetylsalicylsäure, Erythromycin und Amoxicillin sollten daher unbedingt mit viel Flüssigkeit eingenommen werden, empfahl die Pharmazeutin. Weitere Faktoren, welche die Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt beeinflussen, sind gleichzeitige Nahrungsaufnahme, Magenmotilität, Gallensäuren sowie enzymatische und hydrolytische Abbauprozesse. Während die Absorption durch passive Diffusion im Alter unverändert bleibt, können aktive Transportvorgänge wie für Calcium und Vitamin B12 reduziert sein. Auch der First-pass-Effekt lasse bei älteren Patienten nach, was zum Beispiel bei Propranolol und Verapamil zur einer erhöhten absoluten Bioverfügbarkeit führt.

Nach der Absorption verteilt sich der Arzneistoff im wässrigen Milieu, in Gewebe und Organen und geht Wechselwirkungen mit Plasmaproteinen ein. Ein Parameter, der diese Wechselwirkung beschreibt, ist das Verteilungsvolumen. Es stellt einen Proportionalitätsfaktor zwischen der verabreichten Dosis und der gemessenen Plasmakonzentration dar. Stoffe wie Chloroquin und Tamoxifen haben ein sehr hohes Verteilungsvolumen. Sie interagieren stark mit Geweben und Organen. Diclofenac dagegen hält sich primär im Plasma auf und hat ein sehr kleines Verteilungsvolumen. Praktische Bedeutung hat das Verteilungsvolumen für die Berechnung der Initialdosis, um einen bestimmten Plasmaspiegel zu erreichen. Durch einen erhöhten Körperfettanteil verringert sich im Alter das Verteilungsvolumen für hydrophile Stoffe und erhöht sich für lipophile Stoffe.

In der Phase des Metabolismus werden bereits erste Vorbereitungen für die Arzneistoff-Abreise getroffen. In Phase-1-Reaktionen, an denen hauptsächlich Cytochrom-P450-Enzyme beteiligt sind, werden hydrophile funktionelle Gruppen angekoppelt. Dadurch wird das Molekül wasserlöslich und kann renal eliminiert werden. Die Konjugation mit Glucuronsäure, Schwefelsäure oder Aminosäuren erfolgt in der Phase 2. Im Alter ist der Phase-1-Metabolismus durch eine reduzierte Lebermasse und einen hepatischen Blutfluss schwächer ausgeprägt. Ferner ist die inter-individuelle Variabilität bei älteren Menschen stärker zu berücksichtigen als bei jungen Menschen.

Die endgültige Abreise des Arzneistoffs erfolgt entweder renal oder extrarenal. Hydrophile Stoffe werden über die Nieren, lipophile in der Regel über die Leber eliminiert. Der Eliminationsprozess wird mit den Parametern Clearance und Halbwertszeit beschrieben. Die Clearance gibt das Volumen an, welches pro Zeiteinheit vom Arzneistoff befreit wird. Praktische Bedeutung hat sie für die Berechnung der Erhaltungsdosis, um im Steady state einen bestimmten Plasmaspiegel zu halten. Die Halbwertszeit gibt Auskunft darüber, wie lange es dauert, bis der Arzneistoff den Körper verlassen hat und wie viel Zeit bis zum Erreichen des Steady states vergeht. Verzögerungen bei der Abreise können durch Nieren- und Leberinsuffizienz, Arzneimittelwechselwirkungen und genetischen Polymorphismus bei metabolisierenden Enzymen verursacht sein. Wichtig für die Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist die extrarenale Dosisfraktion. Dieser Parameter ist substanzspezifisch und gibt den Teil an, der extrarenal, in der Regel hepatisch, eliminiert wird. Mit zunehmendem Alter nehmen glomeruläre Filtrationsrate und Clearance ab. Dadurch erhöht sich die Halbwertszeit. Bei älteren Patienten besteht damit eine potenzielle Gefahr der Arzneistoffakkumulation.

Frakturen oft vermeidbar

Allein in Deutschland leiden sechs Millionen Menschen an Osteoporose, einer noch unveröffentlichten Studie zufolge könnten es sogar sieben Millionen sein, berichtete Professor Dr. Walter Schunack vom Institut für Pharmazie der Freien Universität Berlin. Etwa 30 Prozent aller postmenopausalen Frauen erkranken. Inzwischen leben hier zu Lande zwei Millionen Frauen und etwa 800.000 Männer mit Wirbelkörperfrakturen. »Es müsste eigentlich einen Aufschrei geben«, sagte Schunack. Denn medikamentös wären diese Brüche zu verhindern.

In der Basistherapie mit Vitamin D und Calcium liegen die Empfehlungen bei 400 bis 1000 IE Colecalciferol und 500 bis 1500 mg Calcium pro Tag. Der Calciumbedarf kann zumeist durch Nahrung und vor allem Mineralwässer gedeckt werden. Dagegen ist der Vitamin-D-Gehalt von Lebensmitteln gering, genügende Mengen sind nur durch Seefisch aufzunehmen. Die häufig genannten Pilze enthalten zwar viel Vitamin D, allerdings das schwach wirksame Vitamin D2 und nicht das vom Menschen benötigte Vitamin D3.

Unter den die Osteoklasten hemmenden Bisphosphonaten seien die Aminobisphosphonate Alendronat (Fosamax®) und Risedronat (Actonel®) den stickstofffreien Derivaten »meilenweit überlegen«. Die wichtigste Studie zu Alendronat ist das Fracture Intervention Trial (FIT), in dem 2027 Frauen mit und 4432 Frauen ohne Wirbelkörperfraktur eingeschlossen waren. Die Studie ergab, dass Alendronat nicht nur das Risiko für Wirbelkörper-, sondern auch für Oberschenkelhalsbrüche halbieren kann. »Deswegen ist diese Stoffklasse zu Recht der Goldstandard in der Behandlung der Osteoporose«, sagte der Referent.

Zur Wirksamkeit der Hormonersatztherapie zitierte Schunack die WHI-Studie (Women‘s Health Initiative), bei der sowohl der erste Studienarm (Estrogen-Gestagen-Kombination), als auch der zweite Studienarm (Estrogen-Monotherapie) nach fünf beziehungsweise sieben Jahren abgebrochen wurden. In beiden Fällen war das Nutzen-Risiko-Verhältnis negativ. Einer neueren Untersuchung zufolge raten zwei Drittel der Gynäkologen ihren Patientinnen jedoch weiterhin zu einer Hormonersatztherapie. Dabei ist sie nur für Frauen mit starken klimakterischen Beschwerden und nicht zur Osteoporosetherapie zu empfehlen, sagte Schunack.

Der selektive Estrogenrezeptor-Modulator (SERM) Raloxifen hingegen senkte in der MORE-Studie die Anzahl der Wirbelkörperbrüche um 34 Prozent und die Inzidenz der Mammakarzinome um 76 Prozent. Als enttäuschend bezeichnete Schunack jedoch, dass das Risiko für periphere Schenkelhalsbrüche und für kardiovaskuläre Ereignisse nicht abnahm. Zudem verstärkte die Substanz die klimakterischen Beschwerden.

Nur für Patientinnen mit nachweisbaren Osteoporose-bedingten Frakturen ist das gentechnisch hergestellte Teriparatid zugelassen. Die Behandlungsdauer mit dem Parathormon-Fragment ist auf 18 Monate begrenzt, da im Tierversuch bei einer Langzeitbehandlung mit hohen Dosen Osteosarkome auftraten. Bei Menschen sei dies nicht zu erwarten, sagte Schunack. Parathormon reguliert im Körper den Calciumspiegel ­ ist dieser zu niedrig, wird die tubuläre Calcium-Rückresorption und die Calcium-Resorption erhöht. »Patientinnen mit Hypercalcämie sollten dieses Präparat daher nie bekommen«, erklärte der Referent. Teriparatid senkt das Risiko für neue Wirbelkörperfrakturen um 65 Prozent. Die Therapie ist zwar sehr effektiv, kann jedoch Gliederschmerzen, Anämie, Hypercholesterinämie, Kopfschmerzen und Schwindel verursachen.

Neu auf dem Markt ist Strontiumranelat (Protelos®), das als Granulat einmal täglich eingenommen wird. »Da Strontium im Periodensystem direkt hinter Calcium steht, sind die Interaktionen zwischen diesen beiden Elementen enorm«, so Schunack. Auf Grund der geringen oralen Bioverfügbarkeit von 25 Prozent sollten zwischen einer Mahlzeit und der Einnahme des Medikamentes mindestens zwei Stunden liegen. Wegen der Komplexbildung mit Tetracyclinen und Gyrasehemmern muss die Strontiumeinnahme während der Therapie mit diesen Antibiotika ausgesetzt werden. In der SOTI-Studie senkte die Substanz das Risiko für Wirbelkörperfrakturen um 41 Prozent, auf die restlichen Knochen hatte es allerdings keinen Effekt. In der TROPOS-Studie, die das Risiko für Osteoporose-bedingte periphere Frakturen untersuchte, zeigte sich kein Unterschied zwischen Verum und Placebo. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit und Erbrechen, außerdem können Kopfschmerzen, Bewusstseinsstörungen und Dermatitis auftreten. Zu beachten sei weiterhin, dass Strontium die Calciumbestimmung und die Knochendichtemessung beeinflusse, sagte Schunack. Die Werte können um die Hälfte erhöht sein.

Vom Gen zum Patienten

»Die Pharmakogenetik beschreibt die Abhängigkeit der Wirkung bestimmter Arzneimittel vom Geno- beziehungsweise Phänotyp eines Patienten«, erklärte Dr. Matthias Unger von der Bayerischen Julius-Maximilians-Universität Würzburg. Häufig lasse sich das unterschiedliche Ansprechen auf Medikamente auf winzige Veränderungen in der chromosomalen DNA-Sequenz, auf so genannte »Single-Nucleotide-Polymorphismen« (SNP), zurückführen. Auf Grund der Falschinformation einzelner Basenpaare ändern sich die Primär- und Tertiärstruktur der codierten Proteine, die dann nicht mehr in der Lage sind, ihre physiologischen Aufgaben zu erfüllen. Auch Genamplifikationen, also die Überexprimierung bestimmter Proteine, sowie partielle oder komplette Gendeletionen, in deren Folge Proteine nur noch unzureichend oder gar nicht mehr gebildet werden, können Ursache pharmakogenetischer Unterschiede sein.

Die interindividuellen Unterschiede treten vor allem beim Arzneistoffabbau zu Tage, an dem zahlreiche Enzyme beteiligt sind. Daher unterscheidet man je nach biotransformatorischer Aktivität des Körpers Langsammetabolisierer (»Poor Metabolizer«, PM), Schnellmetabolisierer (»Extensive Metabolizer«, EM) oder Ultraschnellmetabolisierer (»Ultrarapid Metabolizer«, UM). Während bei den PMs die Plasmaspiegel nach jeder Dosis ansteigen und der Arzneistoff letztendlich kumuliert, erreichen UMs im Normdosenbereich keine therapeutischen Plasmaspiegel. Klinisch bedeutende SNPs seien bislang für die Enzyme CYP2C9, CYP2C19 sowie CYP2D6 nachgewiesen worden, so Unger. So weisen 8 bis 13 Prozent der Kaukasier einen CYP2C9-Polymorphismus auf. Dagegen scheinen Asiaten von diesem Phänomen verschont zu bleiben, weisen aber fast zu 50 Prozent einen SNP im CYP2D6 auf. Infolge der instabilen Enzymaktivität könnten die Betroffenen Codein nicht zum wirksamen Morphin verstoffwechseln und damit nicht von der schmerzstillenden Wirkung des Prodrugs profitieren. Eine andere Allelvariante desselben Gens verlangsame den Abbau von Loratadin und Desloratadin, so dass deren Plasmaspiegel steigen. Auch Genduplikationen und -deletionen würden bei CYP2D6 beobachtet. CYP2C19 spiele eine Rolle beim Omeprazol-Stoffwechsel; bis zu 20 Prozent aller Asiaten trügen heterozygote SNPs am entsprechenden Gen und zählten daher zu den Langsammetabolisierern.

Bei den Phase-II-Enzymen sei unter anderem die UDP-Glucuronyltransferase 1A1 (UGT1A1) von SNPs betroffen. Neben Bilirubin und Estradiol baut das Enzym auch Irinotecan ab. Daher treten bei Langsammetabolisierern infolge der Kumulation des Zytostatikums häufiger schwere Durchfälle, Übelkeit, Erbrechen und Neutropenien auf. Ein Polymorphismus der N-Acetyltransferase 2 (NAT2) führt unter Isoniazid-Normdosen bei PMs zu schweren Nebenwirkungen, da in einem alternativen Abbauweg das hepatotoxische Acetylhydrazin entsteht. Bis zu 50 Prozent der Europäer und Afrikaner und mehr als 90 Prozent aller Asiaten zählten zu den so genannten Langsam-Acetylierern. Auch Hydralazin, Sulfasalazin und Dapson werden durch NAT2 verstoffwechselt. Ein Mangel an Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) birgt demgegenüber die Gefahr eines erhöhten Plasmaspiegels an 5-Fluorouracil.

Mit einer Bestimmung des Geno- oder Phänotyps eines Patienten könnten nach Ungers Meinung nicht nur bei derart hoch potenten Arzneistoffen die Therapie optimiert und Nebenwirkungen minimiert werden. In der Praxis stehe die Pharmakogenetik jedoch noch an den Anfängen: Außer in der Krebstherapie kämen zugeschnittene Arzneiregime kaum zum Zuge. Vor dem Hintergrund der Kostendiskussion im Gesundheitswesen kann Unger die Zurückhaltung beim Einsatz der preiswerten und unproblematischen Charakterisierung nicht verstehen. Dabei hatte die DPhG in einer Stellungnahme auf das Verfahren aufmerksam gemacht und die Bereitschaft der Apotheker zur Mitarbeit signalisiert, erläuterte Professor Dr. Ulrike Holzgrabe. Auch Johannes M. Metzger und Professor Dr. Walter Schunack sprachen sich in der angeregten Diskussion für die Beteiligung des Berufsstandes aus, in dessen Hoheitsgebiet die Arzneimittelsicherheit absolute Priorität genieße. Top

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