Pharmazeutische Zeitung online

Valproat/Valproinsäure-haltige Arzneimittel im Test

24.06.2002  00:00 Uhr

PHARMAZIE

Biopharmazeutischer Vergleich

Valproat/Valproinsäure-haltige Arzneimittel im Test

 

von Helga Möller, Bärbel Bastian, Sven Winter und Henrike Potthast, Eschborn

Das ZL hat im September 2001 verfügbare perorale Fertigarzneimittel, die den Wirkstoff Valproat beziehungsweise Valproinsäure (300 mg) enthalten, hinsichtlich ihrer galenischen Form und der damit verbundenen biopharmazeutischen Qualität bewertet. Das ZL will damit mehr Transparenz schaffen und eine Hilfestellung zur Aut-idem-Regelung leisten.

Der Vergleich der biopharmazeutischen Qualität der Valproat- oder Valproinsäure-haltigen Fertigarzneimittel erfolgte durch Untersuchungen der In-vitro-Freisetzung bei unterschiedlichen Prüfbedingungen (pH-Wert und Agitation).

Die Ergebnisse liefern Rückschlüsse auf das Verhalten der unterschiedlichen Arzneiformen beim Patienten. Bei der vergleichenden Bewertung der biopharmazeutischen Eigenschaften wurden neben der In-vitro-Freisetzung auch Kriterien berücksichtigt, wie beispielsweise der Typ der Arzneiform (magensaftresistente nicht retardierte Filmtabletten, Dragees und Weichgelatinekapseln sowie Retardkapseln mit Minitabletten [Orfiril® long 300 mg] und Retardtabletten [Ergenyl® chrono 300]) und die Wanderungsgeschwindigkeit durch den Gastrointestinaltrakt beziehungsweise die Magenverweilzeit sowie die Bioverfügbarkeit als Funktion der Nahrungsaufnahme. Darüber hinaus wurden Überlegungen angestellt, ob und inwieweit arzneiformbedingte erhöhte Magenverweilzeiten mit der Vermeidung beziehungsweise Minimierung von Nebenwirkungen wie zum Beispiel Magenschleimhautirritationen in Beziehung gebracht werden können. Die sich aus den experimentellen Untersuchungen und den Literaturhinweisen ergebende biopharmazeutische Bewertung soll Hinweise darauf geben, welche Fertigarzneimittel als pharmazeutisch äquivalent beziehungsweise ähnlich (essentially similar) und damit austauschbar (aut idem) angesehen werden können.

Der Wirkstoff Valproat/Valproinsäure

Seit mehr als 30 Jahren haben sich die Valproinsäure (Dipropylessigsäure) und ihre Salze bei der Behandlung von epileptischen Anfällen bewährt (2). Daneben gibt es auch eine Reihe viel versprechender Ergebnisse aus Untersuchungen zum Einsatz von Valproinsäure im Rahmen psychiatrischer Erkrankungen wie der bipolaren Stimmungsschwankung und in der Migräneprophylaxe (3, 4). Demzufolge kommt der Valproinsäure heute eine große Bedeutung bei der Behandlung von neurologischen Erkrankungen zu. Natriumvalproat wird nahezu vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert, wobei im Tierversuch eine vergleichbare Absorption in den einzelnen Darmabschnitten wie Jejunum und Ileum nachgewiesen wird (5). Im Kolon zeigt sich bei der Ratte (6) eine gegenüber den oberen Darmabschnitten geringere Absorption.

Die Absorption von Valproat/Valproinsäure wird von vielen Faktoren beeinflusst. Diese sind sowohl bei Kindern wie auch älteren Patienten zu berücksichtigen, da beide Altersgruppen am häufigsten von der Epilepsie betroffen sind. Gerade im Alter kommen der verzögerten gastrointestinalen Motilität und der erhöhten Magenverweilzeit, die in Abhängigkeit von der Arzneiform für die Absorption eine große Rolle spielen kann, eine besondere Bedeutung zu. Darüber hinaus kann es im Alter zu einem Anstieg des pH-Werts des Mageninhaltes sowie zu einem Rückgang der gastralen Zelldichte kommen (7). Bei Arzneimitteln mit Valproat/Valproinsäure mit einer Nebenwirkungspotenz hinsichtlich Magenschleimhautirritationen können dann unerwünschte Wirkungen auftreten, die sich gegebenenfalls in Form schwer wiegender Schädigungen im Gastrointestinaltrakt zeigen (8).

Einige Untersuchungen deuten darauf hin, dass das Natriumvalproat gegenüber der Valproinsäure hinsichtlich der gastrointestinalen Verträglichkeit günstiger ist und von den Patienten besser toleriert wird (9 - 11). Trotzdem lassen sich die unerwünschten Wirkungen, gekennzeichnet durch Magen-Darm-Beschwerden bis hin zu Durchfällen, Gewichtsverlust und Blut im Stuhl, bei Langzeittherapie nicht völlig ausschließen (8, 12).

Die handelsüblichen Arzneiformen

In den handelsüblichen Fertigarzneimitteln mit 300 mg Wirkstoff des deutschen Marktes werden überwiegend das Natriumsalz (unter anderem Ergenyl® 300 und die Orfiril®-Präparate), aber auch die freie Säure (Convulex® Weichgelatinekapsel), eine Mischung aus Säure und Natriumsalz (Ergenyl® chrono 300 Retardtablette) sowie das Calciumsalz (Convulsofin® Filmtablette) eingesetzt (siehe Tabelle; pdf-Format).

Wie aus der Tabelle hervorgeht, liegt die überwiegende Zahl der Valproat- und Valproinsäure-haltigen Fertigarzneimittel mit einer Dosis von 300 mg der schnell freisetzenden peroralen Arzneiformen als magensaftresistent überzogene Filmtabletten vor. Bei einem Arzneimittel ist der Wirkstoff in einer magensaftresistenten Weichgelatinekapsel (Convulex® 300) verarbeitet.

In zwei Fällen (Orfiril® long 300 mg und Ergenyl® chrono 300) steht der Wirkstoff in vergleichbarer Dosis als Retardform zur Verfügung. In beiden Fällen handelt es sich nicht um magensaftresistente Arzneiformen. Die Retardpräparate weisen eine unterschiedliche Arzneiform auf: eine teilbare formstabile Filmtablette (Ergenyl® chrono 300) sowie eine Hartgelatinekapsel mit Minitabletten (Orfiril® long 300 mg).

Orfiril® long 300 mg Kapseln mit Retard-Minitabletten sind überzogene Minitabletten mit einem Durchmesser von circa 2 mm. Der wirkstoffhaltige Kern der Minitabletten ist mit Ethylcellulose umhüllt. Während der Magen-Darm-Passage quillt diese Ethylcellulosehülle und stellt eine Diffusionsbarriere für den Wirkstoff dar. Nach Eindringen der Flüssigkeit in den Minitablettenkern wird der Wirkstoff Natriumvalproat gelöst und in Folge der Diffusion durch die Hülle nach außen freigegeben. Die Hülle bleibt bis zur vollständigen Freisetzung des Wirkstoffes erhalten (13).

Nach der peroralen Einnahme verteilen sich die Minitabletten in der Flüssigkeit des Gastrointestinaltrakts, um danach den Pylorus unabhängig vom Füllungszustand des Magens zu passieren. Auf Grund der kleinen Minitabletten und der pH-unabhängigen Freisetzung des Wirkstoffs während der gesamten Magen-Darm-Passage können Orfiril® long 300 mg Kapseln mit Minitabletten unabhängig vom Zeitpunkt der Nahrungsaufnahme mit reichlich Flüssigkeit (zum Beispiel ein volles Glas) eingenommen werden (13). Ergenyl® chrono 300 Retardtabletten, Oblongtablette mit einem Durchmesser von 10,9 mm und einer Höhe von 5,4 mm, bestehen aus einer Matrixstruktur, in der die Wirkstoffmischung aus einem Drittel Valproinsäure und zwei Drittel Natriumvalproat eingebettet vorliegt. Die Valproinsäure wird initial rasch und danach verzögert das Natriumvalproat freigesetzt (2).

Die Retardtabletten Ergenyl® chrono 300 sollen möglichst eine Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nüchtern) unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (zum Beispiel ein Glas Wasser) eingenommen werden (2). Mit dieser Einnahmeempfehlung will man erhöhte Magenverweilzeiten vermeiden.

In der Abbildung (nur in der Druckausgabe) sind beide Retardformen dargestellt. Dabei ist zu erkennen, dass die Ergenyl® chrono 300 Retardtablette als eine Oblongtablette vorliegt, wohingegen bei Orfiril® long 300 mg Kapseln der Wirkstoff Natriumvalproat in einer Vielzahl kleiner Minitabletten in einer Hartgelatinekapsel abgefüllt ist.

In-vitro-Freisetzung

Die Prüfung der In-vitro-Freisetzung von magensaftresistenten beziehungsweise magensaftresistent überzogenen peroralen Arzneiformen erfolgt nach Angaben der Arzneibücher USP und Ph.Eur. über zwei Stunden in 0,1-normaler HCl (pH 1,0) und nachfolgend in Puffer pH 6,8 über einen Zeitraum von mindestens 45 Minuten, wobei innerhalb der 45 Minuten (pH 6,8) mindestens 80 Prozent (n = 6) freigesetzt werden sollen (USP). Bei Prüfung in 0,1-normaler HCl soll die In-vitro-Freisetzung 10 Prozent (n = 6) nicht übersteigen.

Als Agitation werden bei der hier eingesetzten Paddle-Apparatur 100 U/min verwendet. In Folge der besonderen Eigenschaften des Wirkstoffes, die mit denen einer pastösen Matrix vergleichbar sind und somit einen verzögerten Zerfall bedingen, wird die Beurteilung nach 45 Minuten (USP) und 60 Minuten vorgenommen.

Für die Prüfung der In-vitro-Freisetzung von peroralen Retardarzneiformen werden Prüfbedingungen entsprechend den physiologischen pH-Bedingungen empfohlen, wie beispielsweise von pH 1,0 bis 6,8 (14 - 17), und Umdrehungsgeschwindigkeiten bis zu 100 U/min (Paddle-Apparatur, USP). Im Besonderen werden in der vorliegenden Arbeit die Valproat-/Valproinsäure-haltigen Retardpräparate hinsichtlich ihrer In-vitro-Freisetzung in Prüfmedien pH 1 (0,1-normale HCl), pH 4,5 und 6,8 (Phosphatpuffer) untersucht, um den Einfluss des pH-Werts auf die In-vitro-Freisetzung nachzuweisen.

Die Prüfung unter verschiedenen Bedingungen soll Informationen über eine kontrollierte Freisetzung liefern, die dann gegeben ist, wenn die Freisetzungsprofile vergleichbar sind. Bei Nachweis einer kontrollierten Freisetzung kann davon ausgegangen werden, dass auch in vivo die Freisetzung kontrolliert verläuft - unbeeinflusst von physiologischen pH-Bedingungen.

Hinsichtlich der Beurteilung der In-vitro-Freisetzung gelten allgemeine Empfehlungen (14, 17), gekennzeichnet durch mindestens drei Messintervalle beziehungsweise Bewertungszeitpunkte. Als erstes Intervall kann der Zeitpunkt gewählt werden, an dem etwa 20 bis 30 Prozent des Wirkstoffs in gelöster Form vorliegen. Als zweites Intervall wäre die Freisetzung von etwa 50 Prozent und als letztes Intervall eine Freisetzung von mindestens 80 Prozent zu wählen. Dieser Vorschlag zur Bewertung der Freisetzungsprofile wird dieser Arbeit zu Grunde gelegt.

Die Ergebnisse der In-vitro-Freisetzung

In der Abbildung 1 (nur in der Druckausgabe) sind die Freisetzungsprofile aller in Pufferlösung von pH 6,8 untersuchten magensaftresistenten Fertigarzneimittel dargestellt. Da die Freisetzung in 0,1-normaler HCl (zwei Stunden: pH 1,0) - der Prüfung in Puffer pH 6,8 vorgeschaltet - so gering ist (weit unterhalb der Arzneibuchforderung von 10 Prozent), wird auf die graphische Darstellung verzichtet.

Von den untersuchten 19 in der Tabelle gelisteten Arzneiformen sind 15 Fertigarzneimittel magensaftresistente Filmtabletten, eine Arzneiform liegt als magensaftresistentes Dragee (Orfiril® 300) und eine als magensaftresistente Weichgelatinekapsel (Convulex® 300) vor. Bei den beschriebenen Prüfbedingungen werden nur bei den magensaftresistenten Weichgelatinekapseln Convulex® 300 und den magensaftresistenten Dragees Orfiril® 300 mehr als 80 Prozent des Wirkstoffs in 45 Minuten freigesetzt. Unter Berücksichtigung der USP-Vorgaben (Mindestfreisetzung von 80 Prozent innerhalb von 45 Minuten) entsprechen diese beiden Präparate den dort festgelegten Anforderungen.

Wie bereits im experimentellen Teil dargestellt, bildet der Wirkstoff mit den eingesetzten Hilfsstoffen eine pastöse Matrix, aus der sich der Wirkstoff nur unter erhöhter Agitation (100 U/min) über einen längeren Zeitraum (60 Minuten) aus der Arzneiform herauslöst. Unter Berücksichtigung dieser Tatsache erfüllen alle Fertigarzneimittel die Anforderung der Mindestfreisetzung von 80 Prozent in 60 Minuten, mit Ausnahme von Ergenyl® 300 magensaftresistente Filmtabletten.

Bei Ergenyl® Filmtabletten wird der Wirkstoff in der hier festgelegten Prüfzeit von 45 und 60 Minuten nur mit maximal 5 Prozent freigesetzt. In den Abbildungen 2 und 3 (nur in der Druckausgabe) sind die Ergebnisse der In-vitro-Freisetzung von Orfiril® long 300 mg Kapseln mit Minitabletten und Ergenyl® chrono 300 Retardtabletten dargestellt.

Der Wirkstoff Valproat wird bei Orfiril® long 300 mg in den Prüfmedien pH 4,5 und 6,8 nach zwei Stunden mit etwa 20 Prozent, nach vier Stunden mit circa 50 Prozent und nach acht Stunden mit mehr als 80 Prozent (Paddle-Apparatur: 75 U/min) freigesetzt. Die In-vitro-Freisetzung bei pH 1 ist etwas geringer als die in den Puffern 4,5 und 6,8, jedoch mindestens 60 Prozent nach acht Stunden.

Der Wirkstoff - eine Mischung aus Valproinsäure (ein Drittel des deklarierten Wirkstoffgehalts) und Valproat (zwei Drittel des deklarierten Wirkstoffgehalts) - wird bei Ergenyl® chrono 300 unter den pH-Bedingungen 4,5 und 6,8 nach einer Stunde mit etwa 25 Prozent, nach drei Stunden mit circa 50 Prozent und nach acht Stunden mit annähernd 80 Prozent freigesetzt, wobei nennenswerte Unterschiede in der freigesetzten Wirkstoffmenge zu dem Prüfmedium pH 1,0 bestehen.

Als Ursache für die im sauren Prüfmedium deutlich geringere Freisetzung (nur circa 30 Prozent nach acht Stunden) wäre die geringere Löslichkeit der freien Säure gegenüber dem Natriumsalz anzuführen. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die extrem sauren pH-Bedingungen nur während der gastralen Passage relevant sind. Ob und inwieweit die Agitation (75 oder 100 U/min) die In-vitro-Freisetzung von Orfiril® long 300 mg Kapseln und Ergenyl® chrono 300 Retardtabletten beeinflusst, ist in Abbildung 4 (nur in der Druckausgabe) dargestellt.

Bei den Versuchsbedingungen mit erhöhter Agitation (100 U/min anstelle 75 U/min; Puffer pH 6,8) werden etwa 25 Prozent des Wirkstoffs nach einer Stunde (Ergenyl® chrono 300) und zwei Stunden (Orfiril® long 300 mg), etwa 50 Prozent nach drei Stunden (Ergenyl® chrono 300) und vier Stunden (Orfiril® Long 300 mg) und mindestens 80 Prozent nach acht Stunden bei beiden Retardpräparaten in vitro freigesetzt.

Von dem Vergleich der In-vitro-Freisetzung bei geringerer (75 U/min) und erhöhter (100 U/min) Agitation kann abgeleitet werden, dass für beide Retardpräparate kein nennenswerter Einfluss der Freisetzung des Wirkstoffs durch die Darmmotilität zu erwarten ist.

Hinsichtlich ihrer Freisetzungskinetik über den Untersuchungszeitraum von acht Stunden bestehen jedoch Unterschiede zwischen den beiden Retardpräparaten insoweit, als die initiale Freisetzung des Wirkstoffs bei Ergenyl® chrono 300 (etwa 25 Prozent nach einer Stunde) deutlich höher ist als bei Orfiril® long 300 mg (etwa 10 Prozent nach einer Stunde). Eine ähnlich hohe Wirkstofffreisetzung ergibt sich für Ergenyl® chrono 300 auch nach drei Stunden, wobei nach etwa acht Stunden die In-vitro-Freisetzung mit mindestens 80 Prozent vergleichbar ist.

Diskussion

Die Prüfung der In-vitro-Freisetzung ist ein wesentliches Kriterium für die pharmazeutische Qualität von Arzneimitteln während der Entwicklung und der chargenbezogenen Qualitätsprüfung. Die Prüfbedingungen orientieren sich an der Art der Arzneiform und ihrer Zielsetzung.

Bei magensaftresistenten Arzneiformen soll mit Hilfe der In-vitro-Freisetzung im Rahmen der Qualitätsprüfung sichergestellt werden, dass im sauren pH-Bereich kein oder nur ein geringer Anteil des Wirkstoffs (maximal 10 Prozent) freigesetzt wird, um Magenschleimhautirritationen zu vermeiden. Es wird jedoch bei pH 6,8 eine weitgehend vollständige Freisetzung (mindestens 80 Prozent) innerhalb von 45 Minuten erwartet, damit der Wirkstoff in den oberen Darmabschnitten für die Absorption in gelöster Form zur Verfügung steht. Diese Anforderung wird von den Weichgelatinekapseln Convulex® und den Dragees Orfiril® 300 erfüllt. Bei Bewertung der In-vitro-Freisetzung nach 60 Minuten setzen alle untersuchten magensaftresistenten Fertigarzneimittel mindestens 80 Prozent des Wirkstoffs frei, mit Ausnahme von Ergenyl® 300.

Im Sinne einer pharmazeutischen Vergleichbarkeit sind alle magensaftresistenten Valproat- und Valproinsäure-haltigen Fertigarzneimittel - mit Ausnahme von Ergenyl® 300 Filmtabletten - äquivalent. Ob und inwieweit die magensaftresistenten Filmtabletten Ergenyl® 300 trotz nicht belegter pharmazeutischer Äquivalenz bioäquivalent mit anderen magensaftresistenten peroralen Arzneimitteln sind, kann nur mit anderen Untersuchungsmethoden geprüft werden.

Bei peroralen Retardformen wird der Einfluss von physiologischen Bedingungen wie beispielsweise der pH-Wert im Bereich von 1 bis 8 und die Motilität anhand der Agitation in vitro geprüft, um nachzuweisen, ob die Freisetzungskinetik kontrolliert (unabhängig von pH-Wert und Agitation) und weitgehend vollständig verläuft. Während die Freisetzung von Orfiril® long 300 mg bei pH 1,0 sowie 4,5 und 6,8 weitgehend vergleichbar ist, zeigen sich bei Ergenyl® chrono retard deutliche Unterschiede, wobei die Freisetzung in den ersten drei Stunden bei Letzterem um etwa 10 Prozent höher ist. Daraus kann die Schlussfolgerung gezogen werden, dass hinsichtlich des pH-Einflusses Orfiril® long 300 mg kontrolliert freisetzt, was bei Ergenyl® chrono 300 nicht der Fall ist. Es ist zu vermuten, dass hierfür der gegenüber dem Natriumsalz schlechter lösliche Anteil an Valproinsäure in Ergenyl® chrono 300 mg verantwortlich ist.

Unabhängig von den In-vitro-Prüfbedingungen ist bei der Interpretation der In-vitro-Freisetzungsprofile die Art der Arzneiform insoweit zu berücksichtigen, als die Magenentleerung beziehungsweise die Magenverweilzeit zusätzlich eine wesentliche Rolle für das Auftreten von Magenschleimhautirritationen und den Plasmakonzentrations-Zeitverlauf (Bioverfügbarkeit) spielt. Physiologische Prozesse wie die Magenentleerungsgeschwindigkeit einer Arzneiform lassen sich in vitro nicht simulieren. Aus diesen Gründen müssen bei der biopharmazeutischen Beurteilung von Arzneimitteln auch alle Aspekte, die eine Wirkstofffreisetzung in vivo bestimmen, umfassend berücksichtigt werden.

Arzneiform und physiologischer pH-Wert

Um Magenschleimhautirritationen zu vermeiden, soll die Arzneiform durch den Magen weitgehend formstabil und rasch transportiert werden. Der Wirkstoff sollte erst nach der Passage durch den Pylorus im Intestinum in gelöster Form freigesetzt werden. Hierzu wird der Wirkstoff bei allen handelsüblichen nicht retardierten Fertigarzneimitteln in eine magensaftresistent überzogene Arzneiform eingebettet, wobei der Wirkstoff erst nach dem Erreichen des intestinalen pH-Bereichs - in der Regel oberhalb von pH 5 - aus seiner Arzneiform freigesetzt wird und in gelöster Form vorliegt. In Folge der hohen Variabilität der pH-Verhältnisse im Gastrointestinaltrakt von etwa 2 bis 8, wobei insbesondere der pH im Magen durch die Nahrungsaufnahme bis auf mindestens 5 steigen kann, kommt der Verweilzeit von magensaftresistent überzogenen Arzneiformen im Magen eine besondere Bedeutung zu (18).

Bei solchen Arzneiformen, die mit Polymeren umhüllt sind, die sich bereits bei pH 5 bis 6 lösen beziehungsweise langsam angelöst werden, kann der Wirkstoff bereits im Magen aus der Arzneiform freigesetzt werden und in Abhängigkeit von der Verweilzeit im Magen Schleimhautirritationen verursachen.

Bei den untersuchten magensaftresistenten Fertigarzneimitteln wird diese Forderung erfüllt, da bei Prüfung in 0,1-normaler HCl (pH 1,0) der Wirkstoff zu weniger als 10 Prozent freigesetzt wird. Erst bei pH 6,8 erfolgt bei allen Präparaten die annähernd vollständige Freisetzung innerhalb einer Stunde, mit Ausnahme von Ergenyl® 300 Filmtabletten.

Bei Retardformen soll der Wirkstoff weitgehend pH-unabhängig und kontrolliert freigesetzt werden, wobei darauf zu achten ist, dass die freigesetzte Initialdosis während der Magenverweilzeit gering ist. Wenn man bei kritischen Arzneistoffen einen Vergleich zum Freisetzungskonzept von magensaftresistenten Arzneiformen zieht, wäre eine maximale Initialdosis von 10 Prozent (siehe hierzu auch die Anforderungen der USP) nach einer Stunde wünschenswert. Bei dieser Empfehlung ist zu berücksichtigen, dass der pH im Magen auch Werte von mindestens 4 erreichen kann. Diese Forderung einer Initialdosis von weniger als 10 Prozent trifft auf Orfiril® long 300 mg Retardkapseln mit Minitabletten zu.

Gastrointestinale Transportkinetik

Die intestinale Absorption wird wesentlich durch die Magenentleerung und die Transportgeschwindigkeit durch die jeweiligen Darmabschnitte beeinflusst, wobei die Magenentleerung selbst wiederum von der Art der Arzneiform und dem Mageninhalt abhängig ist. Für die Bestimmung der Magenentleerungs- und der Transportgeschwindigkeit des Darminhaltes einschließlich der Arzneiform werden seit etwa 25 Jahren eine Vielzahl von Untersuchungen mit unterschiedlichen Techniken durchgeführt. Als eine wesentliche Technik hat sich die Gamma-Szintigraphie durchgesetzt, mit der radioaktiv markierte Arzneiformen hinsichtlich ihrer gastrointestinalen Transportkinetik untersucht werden können.

Der aktuelle Kenntnisstand kann wie folgt zusammengefasst werden: Nicht zerfallende Tabletten, beispielsweise formstabile Retardformen - so genannte Unit-dose- oder auch monolithische Arzneiformen - mit einem Durchmesser von circa 10 mm und mehr verhalten sich bei der Magenentleerung im nüchternen Zustand mit Verweilzeiten von zwei bis zehn Stunden sehr unterschiedlich (19 - 22).

Magensaftresistent überzogene Tabletten der gleichen Größe sind mit den nicht zerfallenden Retardtabletten insofern gleichzusetzen, als sie erst nach der Passage durch den Pylorus pH-Bedingungen erreichen, unter denen sie in kleine Partikel zerfallen (23). In allen Fällen ist eine hohe intra- und interindividuelle Variabilität nachzuweisen, welche durch eine Magenentleerung von 5 bis 204 Minuten gekennzeichnet ist. Aus diesen und vielen anderen Ergebnissen wird deutlich, dass große formstabile Arzneiformen einer hohen Magenverweilzeit unterliegen. Darüber hinaus gestaltet sich die individuelle Magenentleerung nach Nahrungsaufnahme, insbesondere in Abhängigkeit von der Zusammensetzung, noch variabler, wobei fetthaltige Nahrung die Magenverweilzeit deutlich erhöht (22 - 24).

Hohe Verweilzeiten im Magen können bei bestimmten Arzneimitteln, dazu zählen unter anderem Indometacin, Diclofenac und Valproat/Valproinsäure, starke Irritationen der Magenschleimhaut hervorrufen, die zur Beeinträchtigung des Wohlbefindens der Patienten bis zur Bildung von Ulzera führen. Ziel der modernen galenischen Entwicklung ist es deshalb, für solche Wirkstoffe Arzneiformen zu konzipieren, die bereits im Magen als kleine Partikel vorliegen und graduell mit dem Mageninhalt den Pylorus passieren und sich homogen in den gesamten Darmabschnitten verteilen. Die Partikel sollen so klein sein, dass die gastrointestinale Transportkinetik weitgehend der einer Lösung entspricht, die inter- und intraindividuelle Variabiliät so gering als möglich ist und die Magenentleerung von der Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst wird (25).

Von einer klinischen Prüfung mit einer magensaftresistenten Valproat-Arzneiform und einer Valproat-Retardform wird berichtet, dass bei der retardierten Form deutliche Verbesserungen hinsichtlich unerwünschter Wirkungen bei gleicher Wirksamkeit erzielt werden. Dabei wird darauf hingewiesen, dass die Serumkonzentrationsmaxima bei der magensaftresistenten Form zwischen null und fünf Stunden variieren, wobei diese bei der Retardform durchschnittlich bei zwei Stunden liegen (26). Fluktuierende Konzentrationsmaxima deuten in der Regel auf unterschiedliche Magenverweilzeiten hin (28).

Am Beispiel von Indometacin-Retardpellets (Durchmesser: 0,8 bis 1,2 mm, spezifisches Gewicht: 1,15 g/ml; vergleichbar mit Minitabletten) wird die gastrointestinale Transportkinetik im Vergleich zur Lösung als Ergebnis (Mittelwert ± SEM; n = 6) von sechs Versuchspersonen beschrieben, wobei die Radioaktivität als Prozent der initialen Radioaktivität mit Hilfe der Gamma-Szintigraphie der 99mTechnetium markierten Arzneimittel in den jeweiligen Darmkompartimenten gemessen wird (27).

Die Zeit der 50-prozentigen Magenentleerung der peroral eingenommenen Flüssigkeitsmenge einschließlich der Nahrungsbestandteile (100 ml Lösung und etwa 350 ml Flüssigkeit in Form eines leichten standardisierten Frühstücks) beträgt durchschnittlich 85 ± 22 Minuten. Bei den Retardpellets werden entsprechende Halbwertszeiten von 170 ± 25 Minuten nachgewiesen. Die Wanderung durch den Dünndarm lässt keine Unterschiede zwischen Lösung und Retardpellets erkennen. Die Halbwertszeiten betragen 245 ± 85 Minuten für die Lösung und 230 ± 111 Minuten für Retardpellets (27).

Aus den vorliegenden Ergebnissen mit Indometacin-Lösung und -Retardpellets lässt sich die Schlussfolgerung ziehen, dass ausschließlich die Magenentleerung und nicht der intestinale Transport durch die Art der Arzneiform beeinflusst wird.

Die oben diskutierte Untersuchung (29) kann auch auf die Transportkinetik von Orfiril® long 300 übertragen werden, da hier gleichermaßen eine geteilte Arzneiform vorliegt, gekennzeichnet durch eine Kapsel mit einer Vielzahl von kleinen Minitabletten mit einem Durchmesser von jeweils circa 2 mm, die unabhängig vom Mageninhalt kontinuierlich durch den Pylorus vom Magen in die Darmabschnitte transportiert werden. Damit wird sichergestellt, dass keine erhöhten Magenverweilzeiten der Arzneiform beim Patienten zu erwarten sind und dass der Wirkstoff unmittelbar ohne Verzögerung zur Absorption zur Verfügung steht. Die rasche Magenentleerung der Minitabletten wird durch die kontinuierliche Freisetzung des Wirkstoffs unterstützt.

Wie bereits beschrieben, sollten Ergenyl® chrono 300 Retardtabletten (Durchmesser der Oblongtablette circa 11 mm) vor den Mahlzeiten morgens nüchtern mit reichlich Wasser eingenommen werden, um erhöhte Magenverweilzeiten und somit eine verzögerte Absorption des Wirkstoffes zu vermeiden. Bei solchen formstabilen Oblongtabletten sind die Einnahmevorschriften von besonderer Bedeutung, da bei Nichtbeachtung hohe Verweilzeiten über mehrere Stunden (19 - 22, 24 - 26) zu den unerwünschten Schleimhautirritationen führen können. Obwohl die In-vitro-Freisetzung bei pH 1,0 deutlich geringer ist als bei pH 4,5 und 6,8, muss davon ausgegangen werden, dass der pH-Wert im Magen individuell auch höher (mindestens 4) sein kann, wobei dann auch bei Ergenyl® chrono 300 Retardtabletten mit einer rascheren und höheren Wirkstofffreisetzung zu rechnen ist.

Arzneiform und Nahrungsaufnahme

Wie in verschiedenen Untersuchungen nachgewiesen wurde, können Nahrungsmittelbestandteile einen erheblichen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit haben. So wird in vielen Fällen der Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit auf die Darreichungsform und auch die Zusammensetzung der Arzneiform (beispielsweise bei Verwendung von Hilfsstoffen, die pH-abhängig in Lösung gehen oder chemisch verändert werden) zurückgeführt. Aus diesen Gründen werden für modifiziert freisetzende Arzneiformen generell Bioverfügbarkeitsuntersuchungen gefordert, bei denen der Einfluss von Nahrung nachgewiesen werden soll.

Für Orfiril® long 300 mg Kapseln mit Minitabletten liegen solche Untersuchungen an 16 gesunden Versuchspersonen vor, denen jeweils eine Einzeldosis von 300 mg Natriumvalproat nach einer zwölfstündigen Nüchternperiode und nach einem energie- und fettreichen, standardisierten Frühstück im Cross-over-Design peroral verabreicht wurden (30). Für beide Applikationsmodalitäten wurde die Bioäquivalenz nachgewiesen, wobei die pharmakokinetischen Kenngrößen im Bereich von 80 bis 125 Prozent lagen (90-prozentige Konfidenzintervalle).

Aus diesen Untersuchungen lässt sich ableiten, dass Magenentleerung und intestinaler Transport der kleinen Minitabletten (Pellets) nach Applikation von Orfiril® long 300 mg Kapseln von den Nahrungsmittelbestandteilen nicht beeinflusst werden und die gleiche Bioverfügbarkeit resultiert wie bei Nüchterngabe.

Die nachgewiesene vergleichbare Bioverfügbarkeit mit oder ohne Nahrungsaufnahme führt zu der Einnahmeempfehlung, dass die Orfiril® long 300 mg Kapsel unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden kann.

Für Ergenyl® chrono 300 Retardtabletten gilt die Einnahmeempfehlung: möglichst eine Stunde vor den Mahlzeiten morgens nüchtern unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit. Dies lässt auf den Einfluss der Nahrungsaufnahme auf die Bioverfügbarkeit schließen. Diese Empfehlung gilt auch für die 500-mg-Formulierung, obwohl in einer Bioverfügbarkeitsstudie kein Unterschied in Abhängigkeit von der Nahrungsaufnahme nachgewiesen wurde (31).

Bei der vergleichenden Bewertung der untersuchten Retardpräparate Orfiril® long 300 mg Kapseln und Ergenyl® chrono 300 Tabletten bestehen Unterschiede in ihrer In-vitro-Freisetzung, gekennzeichnet durch die weitgehend kontrollierte Freisetzung als Funktion des pH-Werts bei Orfiril® long 300 mg Kapseln, wohingegen bei Ergenyl® chrono Tabletten Unterschiede in der Freisetzung zwischen pH 4,5 beziehungsweise 6,8 und pH 1,0 bestehen. Die bei Ergenyl® geringfügig höhere initiale Freisetzung von 25 Prozent innerhalb einer Stunde mag sich nachteilig hinsichtlich der unerwünschten gastralen Wirkungen auswirken, wenn die Magenverweilzeit erhöht ist. Wie von den Untersuchungen zur In-vitro-Freisetzung abgeleitet werden kann, wird bei beiden Retardpräparaten der Wirkstoff unabhängig von der intestinalen Motilität freigesetzt.

Unter Steady-state-Bedingungen wird bei acht Patienten für die beiden Retardpräparate Bioäquivalenz nachgewiesen (32), womit für die unterschiedlichen Arzneiformen Vergleichbarkeit (essentially similar) belegt ist. Diese bezieht sich jedoch nur auf das pharmakokinetische Verhalten der unterschiedlichen Arzneiformen. Eventuelle Vorteile einer geteilten Arzneiform (Orfiril® long 300 mg: Retardkapsel mit Minitabletten mit Durchmesser von etwa 2 mm) gegenüber einer monolithischen Arzneiform (Ergenyl® chrono 300: Retardtabletten mit Durchmesser von etwa 10 mm) hinsichtlich unterschiedlicher Magenverweilzeiten können hierbei nicht betrachtet werden. Solche Informationen können Untersuchungen mit Hilfe der Gamma-Szintigraphie entnommen werden.

An dieser Stelle sei auf den vorhergehenden Abschnitt zum Thema "Gastrointestinale Transportkinetik" verwiesen, in dem die Vorteile von geteilten Arzneiformen wie beispielsweise Minitabletten oder Pellets umfassend diskutiert werden.

Zusammenfassung

Die Untersuchungsergebnisse der In-vitro-Freisetzung von Fertigarzneimitteln mit 300 mg Valproat beziehungsweise Valproinsäure, insbesondere von 16 magensaftresistenten Arzneiformen und zwei Retardformulierungen (Orfiril® long 300 mg Kapseln mit Minitabletten und Ergenyl® chrono 300 Retardtabletten) werden wie folgt zusammengefasst: Zur gesamten bio-pharmazeutischen Bewertung werden neben der In-vitro-Freisetzung auch Aspekte der Arzneiform, der physiologischen pH-Bedingungen, der gastrointestinalen Transportkinetik und der Nahrungsaufnahme betrachtet. Das Ergebnis der Gesamtbetrachtung soll für die Auswahl von Fertigarzneimitteln bei Aut idem Hilfestellung (1) leisten.

Bei den magensaftresistenten Fertigarzneimitteln zeigen die Ergebnisse der In-vitro-Freisetzung bei Prüfung mit der Paddle-Apparatur (zwei Stunden: pH 1; 45 Minuten: pH 6,8; 100 U/min) und Bewertung der Mindestfreisetzung von 80 Prozent insoweit Unterschiede, als die Weichgelatinekapseln Convulex® 300 und die Dragees Orfiril® 300 die Anforderungen der USP erfüllen.

Bei den magensaftresistenten Fertigarzneimitteln, Emolone® 300 mg, Espa-valept 300 mg, Leptilan® 300, Valpro beta® 300, Valprodura 300 mg, Valproflux® 300 mg Filmtabletten, Valprolept® 300 mg, Valproat AZU® 300 mg, Valproat-neuraxpharm® 300, Valproat RPh® 300 mg, ValproNa-TEVA® 300 mg, Valproinsäure 300 von ct und Valproinsäure-ratiopharm® 300 erfolgt die Freisetzung von mindestens 80 Prozent erst nach 60 Minuten.

Die In-vitro-Freisetzung von Ergenyl® 300 Filmtabletten beträgt in Puffer bei pH 6,8 weniger als 5 Prozent innerhalb von 60 Minuten.

Bei den magensaftresistenten Arzneiformen ist jedoch generell zu berücksichtigen, dass sie den Wirkstoff nicht kontrolliert (unabhängig von physiologischen pH-Bedingungen und der gastrointestinalen Motilität), sondern als Funktion des pH-Werts im Gastrointestinaltrakt in Verbindung mit der Magenentleerung freisetzen. Die In-vitro-Freisetzung der beiden Retardarzneiformen wurde bei den Prüfbedingungen (Paddle Apparatur: 75 U/min; pH 1, pH 4,5 und 6,8 und 100 U/min bei pH 6,8) untersucht und beurteilt. Bei pH 4,5 und 6,8 (75 U/min) zeigten die Retardpräpate Freisetzungsprofile, bei denen Ergenyl® chrono 300 in den ersten drei Stunden um etwa 10 Prozent mehr Wirkstoff freisetzte als Orfiril® long 300 mg.

Nach acht Stunden waren in beiden Fällen mindestens 80 Prozent des Wirkstoffs verfügbar. Die Freisetzung bei pH 1,0 ergab deutliche Unterschiede (Ergenyl® chrono 300: circa 30 Prozent nach acht Stunden; Orfiril® long 300 mg: mindestens 60 Prozent nach acht Stunden) zwischen den beiden Retardpräparaten, was möglicherweise auf die Löslichkeit der Inhaltsstoffe zurückzuführen ist. Bei Ergenyl® chrono 300 Retardtabletten liegen circa 30 Prozent des Wirkstoffs als Valproinsäure vor, die im sauren Prüfmedium schlechter löslich ist als das Natriumsalz.

Die In-vitro-Freisetzung bei erhöhter Agitation (pH 6,8: 100 U/min anstelle 75 U/min) spiegelt Unterschiede in den ersten drei Stunden wider, wobei die Initialfreisetzung bei pH 4,5 und 6,8 nach einer Stunde circa 10 Prozent (Orfiril® long 300 mg) und circa 25 Prozent (Ergenyl® chrono 300) beträgt. Bei pH 1,0 wird bei beiden Retardpräparaten keine nennenswerte Wirkstoffmenge nach einer Stunde freigesetzt. Bei beiden Präparaten sind nach acht Stunden mindestens 80 Prozent Wirkstoff in vitro verfügbar. Der Unterschied zwischen den Umdrehungsgeschwindigkeiten ist marginal, so dass für beide Präparate kein nennenswerter Einfluss der Darmmotilität auf die Freisetzung des Wirkstoffs in vivo zu erwarten ist.

Hinsichtlich der Magenentleerung und des Transportes im oberen Darmabschnitt sind jedoch Unterschiede denkbar, da die Minitabletten mit einem Durchmesser von circa 2 mm (Orfiril® long 300 mg Kapsel) im Gegensatz zu herkömmlichen großen Tabletten unabhängig von der Nahrungsaufnahme kontinuierlich den Pylorus passieren und in die Darmabschnitte wandern. Die Geschwindigkeit der Magen- und Pyloruspassage zum Absorptionsort (Dünndarm) ist bei den Minitabletten unabhängig vom digestiven Zustand beziehungsweise dem Füllzustand des Magens.

Bei der Retardtablette Ergenyl® chrono 300 (Durchmesser: circa 11 mm) muss in Abhängigkeit von der Nahrungsaufnahme und vom Patientenstatus mit einer höheren Magenverweilzeit gerechnet werden, wenn die Einnahmeempfehlung nicht beachtet wird. Bei einer verzögerten Magenentleerung kann der im Magen freigesetzte Wirkstoff unerwünschte Wirkungen hervorrufen. In Kenntnis des Einflusses der unterschiedlichen Retardierungsprinzipien (monolithische Retardtablette und Minitabletten in einer schnell zerfallenden Hartgelatinekapsel) auf die biopharmazeutischen Eigenschaften wird bei Ergenyl® chrono Retardtabletten die Einnahme vor dem Essen mit Flüssigkeitsaufnahme empfohlen, wohingegen bei Orfiril® long 300 mg Kapseln die Nahrungsaufnahme keinen nennenswerten Einfluss auf die Magenentleerung und somit Absorption hat. Unter diesen Gesichtspunkten wären die unabhängig von den Mahlzeiten einzunehmenden Minitabletten von Orfiril® long 300 mg auf Grund ihrer kürzeren Magenverweilzeit hinsichtlich der Minimierung von unerwünschten gastralen Wirkungen der Vorzug für die Dauertherapie von Patienten mit neurologischen Erkrankungen aller Altersklassen zu geben.

Die Untersuchungen zur In-vitro-Freisetzung sowie die erörterte Literatur weisen bereits darauf hin, dass es einen deutlichen Unterschied in den biopharmazeutischen Eigenschaften von schnell freisetzenden und retardierten Valproat-Darreichungsformen gibt. Ein Austausch von retardierten Valproat-Präparaten mit schnell freisetzenden beziehungsweise magensaftresistenten Valproaten ist daher im Sinne von Aut idem nicht gegeben.

 

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